Remicade

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Remicade Lyophilisat
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: infliximabum 100 mg, synthetische, polysorbatum 80, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dihydricus, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Remicade Lyophilisat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Rheumatoide Arthritis, die Psoriatische Arthritis; Morbus Crohn; Bechterew-Krankheit; aktive Colitis Dienen; Plaque-Psoriasis

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 55184
  • Berechtigungsdatum:
  • 21-12-1999
  • Letzte Änderung:
  • 10-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Remicade®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Infliximab.

Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab; Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion von Anzeichen und

Symptomen, zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie zur Verlangsamung der

Progression struktureller Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf

Methotrexat ungenügend angesprochen haben und bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver

und progressiver Erkrankung, die nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD's vorbehandelt sind.

Remicade soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit

aktiver rheumatoider Arthritis.

Psoriatische Arthritis

Remicade ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome der Arthritis bei Patienten mit

aktiver psoriatischer Arthritis, deren Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel

unzureichend war.

Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis

Remicade ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der

körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Erkrankung, die

auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben (Physiotherapie, NSAIDs).

Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern

Erwachsene (≥18 Jahre):

Remicade ist indiziert zur Behandlung von Morbus Crohn mit mässiger bis schwerer

Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle

Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva nicht angesprochen haben. Ziel der

Therapie ist eine Reduktion der Symptome und eine Aufrechterhaltung einer klinischen Remission.

Behandlung von Morbus Crohn mit schwerwiegender Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die

auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie (einschliesslich Antibiotika, Drainage und

Immunsuppressiva) nicht angesprochen haben.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6-17 Jahre):

Remicade ist bei Kindern und Jugendlichen indiziert zur Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit

schwergradigem, aktivem Verlauf, die auf eine volle und adäquate konventionelle Behandlung nicht

angesprochen haben, diese nicht vertragen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer

solchen Therapie haben. Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen

immunsuppressiven Therapie untersucht.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern

Erwachsene (≥18 Jahre):

Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie, einschliesslich 5-

ASA, Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder diese nicht

toleriert haben.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (6-17 Jahre):

Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie,

einschliesslich Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder die

eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Psoriasis

Remicade ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer Plaque-Psoriasis, für die

eine Phototherapie oder etablierte systemische Behandlungen sich als unangemessen oder

unzureichend erwiesen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlungsdauer von mehr als

einem Jahr wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Remicade soll durch qualifizierte Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die

in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Bechterew, entzündlichen Darmerkrankungen oder Psoriasis Erfahrung haben. Remicade Infusionen

sollten durch qualifiziertes medizinisches Personal verabreicht werden, das darauf trainiert wurde,

infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, zu erkennen. Entsprechende

Notfallmassnahmen müssen zur Verfügung stehen.

Remicade wird intravenös verabreicht.

Die Patienten müssen während mindestens 1-2 Stunden nach der Infusion hinsichtlich

Nebenwirkungen überwacht werden. Medikamente, ein Tubus und anderes geeignetes Material

müssen für die Behandlung von akuten infusionsbedingten Reaktionen zur Verfügung stehen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Notfallausrüstung, wie z.B. Adrenalin,

Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung,

muss zur Verfügung stehen. Patienten können z.B. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison

und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt

werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor

allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Rheumatoide Arthritis

Initial wird eine Dosis von 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht. Es folgen

weitere Infusionen mit einer Dosis von 3 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach

alle 8 Wochen.

Remicade sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Es liegt keine Erfahrung bei

der Kombination von Remicade mit anderen Immunsuppressiva oder DMARDs als Methotrexat vor.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass das klinische Ansprechen üblicherweise innerhalb

einer Behandlungszeit von 12 Wochen erreicht wird. Falls ein Patient nur ungenügend anspricht oder

nach dieser Periode nicht mehr anspricht, kann in Erwägung gezogen werden, die Dosis schrittweise

um ungefähr 1,5 mg/kg bis auf maximal 7,5 mg/kg alle 8 Wochen zu erhöhen. Alternativ kann eine

Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden. Wenn ein genügendes

Ansprechen erzielt wurde, sollten die Patienten mit der gewählten Dosis oder Dosierungshäufigkeit

weiterbehandelt werden. Bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen oder nach der

Dosisanpassung kein Anzeichen eines therapeutischen Erfolgs zeigen, sollte eine fortgesetzte

Therapie nochmals sorgfältig überdacht werden.

Psoriatische Arthritis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden

verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und

6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht

worden. Bei Kombination von Remicade mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu

achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der

Gallengänge»).

Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden

verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und

6 Wochen, danach alle 6-8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6

Wochen (d.h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen.

Morbus Crohn

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden

verabreicht. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen

nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten

nicht unterstützt. Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende

Alternativen in der Fortführung der Behandlung:

·Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt

von Infusionen alle 8 Wochen oder

·Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik

(siehe «Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis» sowie

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Morbus Crohn-Patienten mit Fistelbildung, die auf eine konventionelle Therapie nicht

ausreichend angesprochen haben, sollte initial eine Infusion von 5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt

von zwei weiteren Infusionen zu 5 mg/kg, im Abstand von 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion.

Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch Infusionen von

jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden.

Colitis ulcerosa

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden

verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion,

danach alle 8 Wochen.

Bei nicht-ansprechenden Patienten sollte die Behandlung mit Remicade nach 14 Wochen

abgebrochen werden.

Bei Langzeitbehandlung über ein Jahr hinaus sollte regelmässig eine Risiko/Nutzen Bewertung für

den einzelnen Patienten durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Erfahrungen zur Behandlung über ein Jahr

hinaus nur auf einer kleinen Zahl von Patienten beruhen.

Psoriasis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden

verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der

Erstinfusion. Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch

Infusionen von jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 14

Wochen sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer

Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn mit schwerer Krankheitsaktivität

Die empfohlene Dosis beträgt initial 5 mg/kg, als intravenöse Infusion verabreicht über einen

Zeitraum von 2 Stunden, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach

der Erstinfusion. Anschliessend erfolgt die Erhaltungstherapie mit Infusionen von jeweils 5 mg/kg

im Abstand von 8 Wochen.

Die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Daten sprechen nicht für eine Fortsetzung der Infliximab-

Behandlung von pädiatrischen Patienten, die innerhalb von 10 Wochen nach der initialen Infusion

nicht auf die Behandlung angesprochen haben.

Bei Colitis ulcerosa sind im Vergleich zu den Erwachsenen in der pädiatrischen Population,

insbesondere bei Kindern <11 Jahren, begrenzte Daten vorhanden und es liegt begrenzte Erfahrung

vor hinsichtlich der Behandlung der Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr hinaus.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht

worden.

Rheumatoide Arthritis, Psoriatische Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis

Es liegen keine Daten für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen vor. Zurzeit vorliegende

pharmakokinetische Daten werden in der Rubrik «Pharmakokinetik» beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es wurden keine spezifischen Studien in dieser Patientenpopulation durchgeführt. Es wird keine

Anpassung der Dosis empfohlen. Für zusätzliche Informationen zu dieser Patientengruppe, siehe

auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor.

Leberfunktionsbeeinträchtigung

Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor.

Verkürzte Infusionsdauer bei allen Indikationen für Erwachsene

Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Remicade-

Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie erhalten, kann eine

Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen verkürzten Zeitraum von nicht weniger als 1

Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion in Zusammenhang mit einer verkürzten

Infusionsdauer auftritt, könnte für zukünftige Infusionen eine langsamere Infusionsrate in Erwägung

gezogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosen über 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis

Wenn die Anzeichen und Symptome der Krankheit wieder auftreten, kann Remicade innerhalb von

16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. Die erneute Verabreichung von

Infliximab nach einem medikamentenfreien Intervall von 2 bis 4 Jahren wurde mit einer verzögerten

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen») bei 10 Patienten mit Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.

Das Risiko einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion nach einer erneuten Verabreichung nach

einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen bis 2 Jahren ist nicht bekannt. Eine erneute

Verabreichung nach einem Intervall von 16 Wochen ohne Medikation kann deshalb nicht empfohlen

werden.

Erneute Verabreichung bei psoriatischer Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind

nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Morbus Bechterew

Zur Zeit gibt es nur Daten mit einem Verabreichungsschema alle 6 Wochen (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind

nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Psoriasis

Die Erfahrung mit intermittierender Remicade Therapie in einer offenen Langzeit-Extensionsstudie

bei Psoriasis nach einer behandlungsfreien Zeit weist im Vergleich zu einer Fortführung der

Erhaltungsbehandlung auf eine erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen hin (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Remicade ist kontraindiziert bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie

Sepsis, Abszessen oder opportunistischen Infektionen.

Remicade ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV)

kontraindiziert.

Remicade darf Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen

murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen und Hypersensitivität

Remicade wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen und verzögerten

Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die sich im Zeitpunkt ihres Auftretens

unterscheiden. Daher sollten alle Patienten, die Remicade erhalten, für mindestens eine Stunde nach

der Infusion hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.

Akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Pruritus, Urtikaria, Hypotonie, Dyspnoe und/oder

selten Bronchospasmus, Ödeme von Larynx und Pharynx können während der Infusion oder

innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten und treten am ehesten während der ersten

und der zweiten Infusion auf. Falls akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion

unverzüglich abzubrechen. Einige dieser Reaktionen wurden als anaphylaktische Reaktionen

beschrieben. Medikamente (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und/oder Paracetamol),

eine Beatmungsmaske, ein Tubus und anderes geeignetes Material zur Behandlung dieser

Reaktionen müssen zur sofortigen Verwendung zur Verfügung stehen. Die Patienten können zum

Beispiel mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, um leichte

und vorübergehende Reaktionen zu vermeiden.

Im Zusammenhang mit solchen akuten Infusionsreaktionen wurden auch zerebrovaskuläre Ereignisse

innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infusion beobachtet.

Antikörper-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen:

Es können Antikörper gegen Infliximab gebildet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»,

Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen») und schwerwiegende allergische Reaktionen

verursachen. Patienten, die während der Behandlung mit Remicade keine Immunsuppressiva

erhalten, weisen ein potentiell grösseres Risiko auf, diese Antikörper zu bilden. Diese Antikörper

können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden. Falls schwerwiegende Reaktionen

auftreten, ist symptomatisch zu behandeln, und es dürfen keine weiteren Remicade Infusionen

verabreicht werden.

Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Remicade-freiem Intervall:

Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Remicade nach

einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden.

Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einer signifikanten Anzahl von Morbus

Crohn-Patienten (25% in einer klinischen Studie) beobachtet, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4

Jahren ohne Remicade-Behandlung wieder mit Remicade behandelt wurden. Anzeichen und

Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag innerhalb

von 12 Tagen nach der Wiederholungsbehandlung. Bei einigen Patienten wurden auch Pruritus,

Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen

beobachtet. Diese Reaktionen wurden manchmal als der Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen

beschrieben. Weisen Sie Ihre Patienten darauf hin, sofort einen Arzt zu konsultieren, wenn sie

irgendwelche verzögerten Nebenwirkungen feststellen.

Falls Patienten nach langer Zeit wieder behandelt werden, sollten sie engmaschig auf Symptome und

Anzeichen einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. In solchen Fällen

sind die Angaben im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» («Erneute Verabreichung...») zu

berücksichtigen.

In einer Psoriasis Studie hatte eine Re-Induktionstherapie (3 Infusionen) mit Remicade nach einer

behandlungsfreien Zeit eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen

während der Re-Induktionstherapie zur Folge (siehe «Unerwünschte Wirkungen») als das in anderen

Studien bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn der Fall war, in denen nach einer

behandlungsfreien Zeit eine Erhaltungstherapie ohne Re-Induktionsphase verabreicht wurde. Im

Falle eines Unterbruchs der Erhaltungstherapie mit Remicade bei Psoriasis sollte die

Wiederaufnahme der Therapie mit Remicade als Einzeldosis mit anschliessender Erhaltungstherapie

erfolgen. Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit

Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden, insbesondere im Falle

einer Re-Induktionstherapie in Woche 0, 2 und 6.

Infektionen

Der Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNFα) vermittelt die Entzündung und moduliert zelluläre

Immunantworten. Experimentellen Daten zufolge ist der TNFα für die Bekämpfung intrazellulärer

Infektionen wichtig. Gemäss klinischen Erfahrungen ist die Infektabwehr bei manchen mit

Infliximab behandelten Patienten geschwächt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von

Remicade bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der

Anamnese in Betracht gezogen wird.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z.B. Fieber

maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer

Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist

entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu vermeiden.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose

und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen,

virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten

beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen

Infektionen mit einer Mortalitätsrate >5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und

Aspergillose ein.

Opportunistische Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Virusinfektionen (einschliesslich Herpes

simplex, Herpes zoster und Influenza), invasive Pilzinfektionen und andere Infektionen wie zum

Beispiel Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten unter Infliximab beobachtet.

Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Remicade sollten vor Therapiebeginn sorgfältig

abgewogen werden, falls der Patient in einer Region, in der invasive Pilzinfektionen wie

Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind, wohnhaft war oder diese

bereist hat.

Falls sich bei mit Remicade behandelten Patienten eine schwere systemische Erkrankung entwickelt,

sollte eine invasive Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose,

Kokzidioidomykose oder Blastomykose vermutet werden. Invasive Pilzinfektionen können eher als

disseminierte denn als lokalisierte Erkrankung auftreten und Antigen- und Antikörpertests können

bei einigen Patienten mit einer aktiven Infektion negativ sein. Eine geeignete empirische

antimykotische Therapie sollte in Betracht gezogen werden, währenddessen eine diagnostische

Abklärung durchgeführt wird. Die Entscheidung, eine empirische antimykotische Therapie zu

verabreichen, sollte möglichst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von invasiven Pilzinfektionen und unter Berücksichtigung der Risiken einer schweren

Pilzinfektion und einer antimykotischen Therapie gefällt werden.

Unter der Behandlung mit Remicade wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich

disseminater Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation

darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung mit Remicade sind die Patienten im Hinblick auf aktive oder inaktive

(latente) Tuberkulose zu untersuchen. Dazu gehört die detaillierte Anamnese einschliesslich

Tuberkulose in der Eigenanamnese oder ein möglicher früherer Kontakt mit Tuberkulose und eine

frühere und/oder derzeitige immunsuppressive Behandlung. Screening-Tests wie z.B. ein

Tuberkulin-Hauttest und eine Röntgenaufnahme des Thorax (je nach lokal geltenden Empfehlungen)

sind bei allen Patienten durchzuführen. Es sei darauf hingewiesen, dass insbesondere bei

schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen kann.

Patienten mit klinisch manifesten Infektionen und/oder Abszessen müssen vor Beginn der Remicade-

Therapie behandelt werden.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf eine Therapie mit Remicade nicht eingeleitet

werden. Im Falle einer inaktiven (latenten) Tuberkulose ist vor Beginn der Behandlung mit

Remicade eine prophylaktische tuberkulostatische Therapie entsprechend den lokal geltenden

Empfehlungen einzuleiten. Ebenso sollte eine Tuberkulosetherapie vor Beginn der Behandlung mit

Remicade bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese in Erwägung

gezogen werden, falls eine vorgängige angemessene Tuberkulosebehandlung nicht bestätigt werden

kann. In diesen Situationen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Remicade sehr sorgfältig

abzuwägen. Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Remicade sorgfältig im

Hinblick auf mögliche Infektionen einschliesslich miliärer Tuberkulose zu überwachen.

Eine Tuberkulosebehandlung sollte vor Beginn der Behandlung mit Remicade bei Patienten in

Erwägung gezogen werden, die mehrere oder hoch signifikante Risikofaktoren für eine

Tuberkuloseinfektion und einen negativen Test für eine latente Tuberkulose aufweisen. Die

Entscheidung, bei diesen Patienten eine Tuberkulosetherapie zu initiieren, sollte erst nach

Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung und unter Berücksichtigung

der Risiken einer latenten Tuberkulose und einer Tuberkulosetherapie gefällt werden.

Während und nach Behandlung einer latenten Tuberkulose sind einige Fälle von aktiver Tuberkulose

bei mit Remicade behandelten Patienten berichtet worden.

Die Suppression des TNFα kann Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost oder

Verschlechterung des Allgemeinzustandes maskieren. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu

machen. Die Behandlung mit Remicade ist abzubrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion

oder Sepsis entwickelt. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, ist eine

engmaschige Überwachung der Patienten während dieser gesamten Zeit wichtig.

Alle Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, bei Tuberkulose-verdächtigen Symptomen wie

anhaltendem Husten, Kräfteschwund, Gewichtsverlust oder leichtem Fieber während oder nach der

Behandlung mit Remicade den Arzt aufzusuchen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur sicheren Durchführung von Operationen an Patienten, die

Remicade erhalten, vor. Die lange Halbwertszeit von Remicade sollte berücksichtigt werden, wenn

ein operativer Eingriff geplant wird. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Remicade ein

operativer Eingriff erforderlich ist, müssen engmaschig hinsichtlich Infektionen überwacht werden.

Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind

und die mit einem TNF-Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle

endeten tödlich. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Immunsuppressiva, einschliesslich

Remicade, auf eine HBV Infektion getestet werden. Bei Patienten, die auf Hepatitis B Oberflächen-

Antigen positiv getestet werden, wird die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Hepatitis B

Behandlung empfohlen. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Remicade bedürfen, sollten

während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die

Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung

mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei

Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Remicade

abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung

eingeleitet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

Anakinra: Schwerwiegende Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei

gleichzeitiger Gabe von Anakinra und eines anderen TNF-Inhibitors, Etanercept, beobachtet. Ein

zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht

beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-

Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die

Kombination von Anakinra und anderen TNF-Inhibitoren entstehen können. Deshalb wird die

Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.

Abatacept: In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Inhibitoren und

Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschliesslich schwerwiegenden Infektionen

verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Inhibitors verbunden, ohne einen erhöhten klinischen

Nutzen. Wegen der Art der Nebenwirkungen, die für die Kombination von TNF-Inhibitoren und

Abatacept berichtet wurden, wird die Kombination von Infliximab und Abatacept nicht empfohlen.

Andere Biologika: Die Informationen bezüglich gleichzeitiger Anwendung von Remicade mit

anderen Biologika als Anakinra und Abatacept sind limitiert, schliessen aber die Möglichkeit einer

erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen nicht aus.

Eine Kombination von Infliximab mit anderen Biologika wird daher nicht empfohlen.

Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARDs

Der Wechsel von einem Biologikum zum andern soll mit Vorsicht erfolgen, da die überlappende

biologische Aktivität das Infektionsrisiko zusätzlich erhöhen kann.

Hämatologische Reaktion

Es gab Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten, die

TNF-Inhibitoren, einschliesslich Infliximab, erhielten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit

bestehender oder anamnestisch bekannter signifikanter Zytopenie.

Autoimmunprozesse

Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, können selten Autoimmun-Erkrankungen

(u.a. Lupus-ähnliche Syndrome) auslösen.

Entwickelt ein Patient nach Behandlung mit Remicade Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches

Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, sollte

die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien

Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären

Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen

kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Remicade wird nicht empfohlen. In einer Teilgruppe von

Patienten aus der ASPIRE-Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder

Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen

polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Remicade die T-Zell-unabhängigen

humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte.

Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen

Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Infektion nach einer

BCG-Impfung berichtet. Es wird eine Mindestwartezeit von sechs Monaten nach Geburt vor der

Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert

waren, empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Anwendung anderer infektiöser therapeutischer Agenzien wie lebende attenuierte Bakterien

(z.B. Instillation von BCG in die Blase zur Krebsbehandlung) kann zu klinischen Infektionen,

einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische

Agenzien nicht bei mit Remicade behandelten Patienten zu verabreichen.

Neurologische Störungen

Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, wurden assoziiert mit seltenen Fällen von

Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Exazerbation der klinischen Symptome

und/oder der radiographischen Evidenz von demyelinisierenden Erkrankungen des

Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose und Optikusneuritis, und peripheren

demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Remicade sollte Patienten mit diesen neurologischen Störungen mit Vorsicht

verschrieben werden und das Absetzen der Therapie sollte erwogen werden, falls diese Störungen

auftreten.

Störungen der Leber und der Gallengänge

Nach der Markteinführung von Remicade wurden Fälle von Ikterus und nicht-infektiöser Hepatitis

beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle

von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere

hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der

Behandlung mit Remicade auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen

unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter

Behandlung mit Remicade in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in

Kombination mit Methotrexat.

Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Remicade aufmerksam zu

machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen,

Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort Ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang

zwischen Remicade und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder

Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht

werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5× über den Normalwert, soll Remicade

nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen

werden.

Für die Möglichkeit einer Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung s.o. «Infektionen».

Lymphome und Malignome

In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF-Blockern wurden bei Patienten, die einen

TNF-Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom-Fälle beobachtet, als

bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Remicade an Patienten

mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und

Colitis ulcerosa war die Lymphom-Inzidenz bei den mit Remicade behandelten Patienten höher als in

der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht

auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine

hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit

Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert.

In kontrollierten klinischen Studien zu TNF-Blockern einschliesslich Remicade wurden bei

Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Nicht-Lymphom-Malignome beobachtet als in der

Kontrollgruppe. Es liegen keine Ergebnisse von Studien vor, die Patienten mit einem Malignom in

der Vorgeschichte einschlossen, oder in denen die Therapie bei Patienten, die unter einer Remicade-

Therapie an einem Malignom erkrankten, fortgesetzt wurde. Aus diesem Grund ist bei der

Entscheidung für eine Behandlung derartiger Patienten mit Remicade besondere Vorsicht

erforderlich.

In einer klinischen Forschungsstudie zur Beurteilung der Anwendung von Remicade bei Patienten

mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den

mit Remicade behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten

in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Die Behandlung

von Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen aufgrund starken Rauchens ist

vorsichtig abzuwägen.

Beim gegenwärtigen Wissensstand kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen

und anderen Malignomen bei Patienten, die mit einem TNF-Blocker behandelt werden, nicht

ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit einem TNF-

Blocker von Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese oder die Fortsetzung der

Behandlung bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, ist vorsichtig abzuwägen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten

berichtet, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form

eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich.

Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) zusammen

mit oder unmittelbar vor einem TNF-Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit

Remicade trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten Fälle

wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T-

Zell-Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die

Azathioprin oder 6-MP erhielten und nicht mit Remicade behandelt wurden. Bei Patienten mit

immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6-MP sollte vor Beginn und während der

Behandlung mit Remicade die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie

sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden.

Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit

Remicade behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Blockern einschliesslich

Remicade behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige

Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren

für Hautkrebs.

In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000

Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und 330‘000 Individuen der Allgemeinpopulation, die in

Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern1 erfasst sind, wurde eine 2-3-fach erhöhte Inzidenz

von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich

zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich

Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann

nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Remicade behandelt werden, einschliesslich diejenigen

über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen.

1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish

Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death

Register, The Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein

Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär

sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom

aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen

auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss

lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine

Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen

Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes

Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Remicade

behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten

sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Lymphome und Malignome bei Kindern

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern,

Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker

(Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Remicade, zur Behandlung von juveniler idiopathischer

Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten, Bei ungefähr der Hälfte der Berichte

handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene

Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht

beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat,

Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von

Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.

Leukämie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang

mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen

berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (ca. 2-fach) für Leukämie

bestehen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung

bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen

oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen

kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor

allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Remicade bei

Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen

Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn

Patienten mit Herzinsuffizienz mit Remicade behandelt werden, sollten sie während der Behandlung

engmaschig überwacht werden. Während der Postmarketingphase wurden auch Einzelfälle von

Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekanntes vorbestehendes Herzleiden berichtet. Die Behandlung

muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz

auftreten.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Begrenzte klinische Erfahrungen mit Remicade bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber

haben keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten im

Alter zwischen 18 und 64 Jahren ergeben. Die Inzidenz von schweren Infektionen bei mit Remicade

behandelten Patienten über 65 Jahren ist höher als bei den unter 65-Jährigen. Da zudem die Inzidenz

von Infektionen in der älteren Population allgemein erhöht ist und auch die Leber-, Nieren- bzw.

Herzfunktion häufig eingeschränkt ist, ist bei der Behandlung von älteren Patienten mit Vorsicht

vorzugehen.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer

Arthritis wurde die Behandlung mit Remicade nicht untersucht. Die Behandlung mit Remicade bei

Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht untersucht.

Vor Beginn einer Behandlung mit Remicade bei Kindern ist der aktuelle Impfstatus zu überprüfen (s.

auch Abschnitt «Impfungen»).

Andere

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das

Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung

erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder

verursacht.

Interaktionen

Es wurde nachgewiesen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab bei gleichzeitiger

Verabreichung von Remicade mit Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin reduziert wird,

aber nicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Remicade mit Kortikosteroiden. Es liegen keine

weiteren Informationen zu den möglichen Wirkungen anderer Immunsuppressiva oder ihrer

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Infliximab vor. Patienten, die gleichzeitig Methotrexat

erhielten, hatten leicht höhere Infliximab-Serumkonzentrationen.

Die Kombination von Infliximab mit anderen Biologika, die zur Behandlung derselben

Erkrankungen wie Remicade angewendet werden, einschliesslich Anakinra und Abatacept wird nicht

empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Remicade zu verabreichen. Es wird

ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, mindestens in

den ersten 6 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Remicade zu

verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Remicade bei niederen Spezies keine Kreuzreaktionen mit TNFα aufweist, wurden keine

reproduktionstoxikologischen Studien mit Remicade selbst am Tier durchgeführt. In einer

entwicklungstoxikologischen Studie an Mäusen, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde,

der die funktionale Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, wurden keine Hinweise auf

Toxizität beim Muttertier, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob

Remicade bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen, oder ob es die

Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann. Daher sollte Remicade bei Schwangeren nur dann

verabreicht werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Da es ca. 6 Monate dauert, um sicherzustellen, dass Remicade nicht mehr im Blutkreislauf

vorhanden ist, werden geeignete empfängnisverhütende Massnahmen für mindestens 6 Monate nach

der letzten Remicade-Behandlung empfohlen.

Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt

im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können

Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die

tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Es ist nicht bekannt, ob Remicade beim Menschen in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme

durch den Säugling systemisch resorbiert wird. Da viele Substanzen und Immunglobuline in die

Muttermilch ausgeschieden werden und Nebenwirkungen durch Remicade beim gestillten Säugling

potentiell möglich sind, wird im Hinblick auf die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter

empfohlen, das Stillen für mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade-Behandlung zu

unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Auswirkungen auf das Lenken von Fahrzeugen oder

das Bedienen von Maschinen untersuchten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Remicade wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung

zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit

Remicade behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach

Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten

>1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von

Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten

Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren

die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das

Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und

Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Virale Infektionen (z.B. Influenza, Herpes Infektionen), Fieber.

Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion,

Tuberkulose, Pilzinfektionen.

Selten: Granulomatöse Läsion, opportunistische Infektionen (wie z.B. Aspergillose, atypische

Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose,

Pneumocystose).

Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B.

Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber

Infliximab)†.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen

mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und

Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom,

Merkelzellkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lymphopenie, Neutropenie,

Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie.

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero

gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische

thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Serumkrankheit.

Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus-ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems,

anaphylaktische Reaktionen.

Selten: Sarkoidose-ähnliche Reaktion, anaphylaktischer Schock, Vaskulitis.

Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Agitiertheit, Amnesie, Apathie, Nervosität, Somnolenz,

Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit.

Gelegentlich: Exazerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple

Sklerose.

Selten: Meningitis, demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.B. Multiple

Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.B. Guillain-Barré

Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische

Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte, die

innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.

Sehr selten: Querschnittsmyelitis.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Endophthalmie, Keratokonjunktivitis.

Gefässe

Häufig: Flush.

Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien,

Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie.

Selten: Kreislaufversagen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer

Herzinsuffizienz*, Arrhythmie (einschliesslich Fällen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der

Infusion auftreten).

Selten: Tachykardie, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt,

die/der innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftritt.

Sehr selten: Perikarderguss.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Infektion des unteren Respirationstrakts (z.B.

Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Sinusitis.

Gelegentlich: Epistaxis, Bronchospasmus, Pleuritis, allergische Reaktion des Respirationstrakts,

Lungenödem.

Selten: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Lungenfibrose/interstitielle

Pneumonitis). Sehr selten wurden einige Fälle als rasch progredient berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Dyspepsie.

Gelegentlich: Obstipation, gastroösophagealer Reflux, Ösophagusreflux, Cheilitis, Divertikulitis,

Darmstenose.

Selten: Darmperforation, Magen-Darm-Blutung, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörungen.

Gelegentlich: Cholezystitis.

Selten: Hepatitis, Leberzellschädigung, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut.

Gelegentlich: durch Pilze verursachte Dermatitis/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum,

Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca,

Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie.

Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan).

Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär

palmar/plantar), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Pyelonephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen.

Gelegentlich: Ödeme, Hitzewallungen, Infusionssyndrom, anaphylaktische Reaktionen, Schmerzen,

Schüttelfrost/Rigor, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Lebertransaminasen.

* Darüber wurde in Studien einer frühen Phase berichtet, die Remicade bei Patienten mit

dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) untersuchten.

† Einschliesslich Rindertuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Unter den spontanen Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen, einige mit

tödlichem Ausgang, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung. Fast 50% der

mitgeteilten Todesfälle standen mit einer Infektion im Zusammenhang. Fälle von Tuberkulose mit

manchmal letalem Ausgang, darunter miliare und extrapulmonale Tuberkulose,

Protozoeninfektionen und andere opportunistische Infektionen wie atypische Mykobakterien,

Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP), Histoplasmose, Kokzidioidmykose, Kryptokokkose,

Aspergillose, Listeriose und Candida-Mykose wurden selten beobachtet (<1/1000). Vorübergehender

Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Remicade-Infusion und myokardiale

Ischämie/Myokardinfarkt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion sind berichtet worden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Im Rahmen von klinischen Studien wurde eine infusionsbedingte Reaktion definiert als jedes

unerwünschte Ereignis, das während oder innerhalb von einer Stunde nach einer Infusion auftrat. In

klinischen Studien der Phase 3 kam es bei 18% der mit Infliximab behandelten Patienten im

Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion.

Insgesamt hatte ein höherer Anteil von Patienten mit einer Infliximab-Monotherapie eine

Infusionsreaktion als Patienten, die Infliximab zusammen mit Immunmodulatoren erhielten. Ein

Abbruch der Behandlung wegen Infusionsreaktionen erfolgte bei ca. 3% der Patienten, wobei sich

alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. Von den mit Infliximab

behandelten Patienten, die eine Infusionsreaktion während der Induktionsphase (bis Woche 6) hatten,

zeigten 27% eine Infusionsreaktion in der Erhaltungsphase (Woche 7 bis 54). Von den Patienten, die

keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase hatten, zeigten 9% eine Infusionsreaktion in

der Erhaltungsphase.

Unter allen Remicade Infusionen waren ungefähr 3% der Infusionen von nicht-spezifischen

Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost, <1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von

kardiopulmonalen Reaktionen (primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter

Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von kombinierten Symptomen wie Pruritus/Urtikaria und

kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Infusionsbedingte Reaktionen traten eher während der ersten

(8%) und weniger bei den weiteren Infusionen (zweite, 7%; dritte, 6%; und vierte, 4% usw.) auf.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) wurden die ersten 3

Infusionen über 2 Stunden verabreicht. Die Dauer der folgenden Infusionen konnte bei Patienten

ohne schwere Infusionsreaktion auf nicht weniger als 40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie

erhielten 66% der Patienten (686 von 1040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten

oder weniger und 44% der Patienten (454 von 1040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion

über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die mindestens eine

verkürzte Infusion erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 15% der Patienten und

ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4% der Patienten auf.

In einer klinischen Studie bei Morbus Crohn (SONIC) traten Infusionsreaktionen bei 16,6% (27/163)

der Patienten mit Infliximab-Monotherapie, 5% (9/179) der Patienten mit Infliximab in Kombination

mit AZA und 5,6% (9/161) der Patienten mit AZA-Monotherapie auf. Eine schwerwiegende

Infusionsreaktion (<1%) trat bei einem Patienten mit Infliximab-Monotherapie auf.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen

einschliesslich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle,

die mit der Gabe von Remicade assoziiert waren (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Fälle von vorübergehendem Sehverlust während oder innerhalb von 2

Stunden nach der Remicade-Infusion wurden berichtet. Myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt

(einige tödlich) und Arrhythmie, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten,

wurden auch berichtet. Über zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach der

Remicade-Infusion auftreten, wurde auch berichtet.

Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Infliximab getestet wurden, entwickelten mit einer

höheren Wahrscheinlichkeit (um den Faktor 2-3) eine infusionsbedingte Reaktion als negativ

getestete Patienten. Die gleichzeitige Verabreichung von immunsupprimierenden Agenzien schien

die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren.

Infusionsbedingte Reaktionen nach erneuter Verabreichung von Remicade

In klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis hatte die erneute

Verabreichung von Remicade nach einer behandlungsfreien Zeit eine gegenüber der regelmässigen

Erhaltungstherapie leicht erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen zur Folge.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis zur Untersuchung der

Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie versus einer erneuten Remicade

Therapie mit einer Induktionsphase, erlitten 4% (8/219) der Patienten im intermittierenden

Behandlungsarm eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion versus <1% (1/222) der Patienten

im Erhaltungstherapiearm. Die Studienpatienten erhielten keine immunsuppressive Begleittherapie.

Die intermittierende Therapie war in dieser Studie definiert als erneute Verabreichung einer

Induktionstherapie (maximal 4 Infusionen in Woche 0, 2, 6 und 14) mit Remicade bei

Wiederaufflammen der Erkrankung nach einer Phase ohne Behandlung. In dieser Studie trat die

Mehrzahl der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der zweiten Infusion in

Woche 2 auf. Die Symptome waren unter anderen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie.

In allen Fällen wurde die Therapie mit Remicade abgebrochen und/oder eine andere Therapie

eingeleitet, worauf die Zeichen und Symptome vollständig verschwanden.

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen

In einer klinischen Studie an 41 Patienten, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne

Remicade-Behandlung eine Wiederholungsbehandlung erhielten, hatten 10 Patienten

Nebenwirkungen, die sich 3 bis 12 Tage nach der Infusion manifestierten. Bei 6 von diesen Patienten

wurden die Wirkungen als schwerwiegend angesehen. Anzeichen und Symptome beinhalteten

Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag. Einige Patienten entwickelten auch

Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen.

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um feststellen zu können, ob das Auftreten dieser

Reaktionen auf verschiedene Formulierungen zurückzuführen ist, die den Patienten in dieser Studie

verabreicht wurden. In allen Fällen besserten sich die Anzeichen und Symptome der Patienten

erheblich oder verschwanden unter der Behandlung. Daten zur Inzidenz dieser Ereignisse nach

behandlungsfreien Intervallen von 1 bis 2 Jahren liegen bislang nur in ungenügendem Umfang vor.

Diese Ereignisse wurden im Rahmen von klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

einer erneuten Behandlung nach Intervallen von bis zu einem Jahr nur in seltenen Fällen beobachtet.

In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten bei 1% (4/366) der Patienten im Anschluss an Infusionen von

Infliximab in einem frühen Behandlungsstadium Symptome von Arthralgie, Myalgie, Fieber und

Ausschlag auf.

Immunogenität

In klinischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab zwischen 1 und 20 mg/kg

wurden bei 14% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie Antikörper gegen Infliximab

gefunden, während es bei Patienten ohne immunsuppressive Therapie 24% waren. Bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis, die das empfohlene Dosierungsschema in Kombination mit Methotrexat

erhielten, entwickelten 6 von 77 (8%) der Patienten Antikörper gegen Infliximab. Bei Morbus

Crohn-Patienten mit Erhaltungstherapie entwickelten 3,3% der Patienten mit immunsuppressiver

Therapie und 13,3% der Patienten ohne immunsuppressive Therapie Antikörper gegen Infliximab.

Bei episodisch behandelten Patienten war das Auftreten von Antikörpern 2-3 mal höher.

In einer Phase-3 Psoriasis Studie, in der Patienten mit einer Infliximab Einleitungstherapie behandelt

wurden, gefolgt von Erhaltungsinfusionen im Abstand von 8 Wochen ohne begleitende

immunsuppressive Therapie, wurden bei annähernd 20% der Patienten Antikörper entdeckt.

Aufgrund von methodischen Mängeln schliesst ein negativer Nachweis die Anwesenheit von

Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Patienten, die hohe Antikörper-Titer entwickelten, zeigten

Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit.

Infektionen

In klinischen Studien traten bei 36% der mit Remicade behandelten Patienten im Vergleich zu 28%

der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf.

In Morbus Crohn Studien wurde im Vergleich von mit Remicade zu Placebo behandelten Patienten

kein erhöhtes Risiko von schweren Infektionen festgestellt. In Studien bei rheumatoider Arthritis war

die Inzidenz von schweren Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei mit Infliximab plus

Methotrexat behandelten Patienten höher, als bei den Patienten, die nur mit Infliximab behandelt

wurden, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (die zugelassene Dosis bei

rheumatoider Arthritis liegt bei 3 mg/kg). In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten nach 24 Wochen

Follow-up bei 1% (3/298) der Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, schwere

Infektionen auf, gegenüber 0% (0/76) der mit Placebo behandelten Patienten.

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen

In klinischen Studien mit Infliximab wurden bei 5706 Patienten (4990 Patientenjahre) 5

Lymphomfälle und 24 Nicht-Lymphom-Malignome nachgewiesen; im Vergleich dazu traten bei

placebobehandelten Patienten (892 Patientenjahre) keine Lymphome und 1 Nicht-Lymphom-

Malignom auf.

Während der bis zu 5-jährigen Langzeitnachbeobachtung zur Beurteilung der Sicherheit im Rahmen

von klinischen Studien mit Infliximab bei 3210 Patienten (6234 Patientenjahre) wurden 5

Lymphomfälle und 38 Fälle von Nicht-Lymphom-Malignomen berichtet.

In der Zeit zwischen August 1998 bis August 2005 wurden 1909 Fälle vermuteter Malignome aus

Post-Marketing, klinischen Studien und Patientenregistern berichtet (321 Fälle bei Patienten mit

Morbus Crohn, 1302 Fälle bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und 286 Fälle bei Patienten mit

anderen oder unbekannten Erkrankungen). Darunter waren 347 Lymphomfälle. Die geschätzte

Exposition für diesen Zeitraum beträgt 1'909'941 Patientenjahre seit dem Zeitpunkt der ersten

Exposition (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD

einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 Patienten mit

Remicade in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt.

Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Unter den

77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Die Mehrzahl der

malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie wurde eine erhöhte Inzidenz von

Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu

Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung, einschliesslich Frauen über 60

Jahre, gefunden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei mit Remicade

behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene

Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS)

Ungefähr 52% der 1261 mit Infliximab behandelten Patienten in klinischen Studien, die bei

Studienbeginn ANA-negativ waren, entwickelten im Studienverlauf einen positiven ANA-Befund

gegenüber 19% der 129 mit Placebo behandelten Patienten. In klinischen Studien waren anti-dsDNA

Antikörper bei 261 (17%) der 1507 mit Infliximab behandelten Patienten neu nachweisbar gegenüber

0% der 162 mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Untersuchung waren 150 (57%) von

diesen 261 Patienten noch immer anti-dsDNA positiv. Berichte über Lupus und Lupus-ähnliche

Syndrome waren selten.

Herzinsuffizienz

In einer Phase II Studie zur Beurteilung von Remicade bei manifester Herzinsuffizienz beobachtete

man eine höhere Mortalität infolge Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei den mit Remicade

behandelten Patienten, insbesondere bei höherer Dosis (10 mg/kg, d.h. doppelte genehmigte

Höchstdosis). In dieser Studie wurden 150 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV

(linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35%) mit 3 Infusionen Remicade 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder

Placebo während 6 Wochen behandelt. Nach 38 Wochen waren 9 der 101 mit Remicade behandelten

Patienten gestorben (davon 2 mit 5 mg/kg und 7 mit 10 mg/kg) gegenüber 1 Todesfall unter den 49

Patienten mit Placebo.

Nach der Markteinführung wurden während der Einnahme von Remicade, mit oder ohne erkennbare

beschleunigende Faktoren, über eine Verschlechterung bei bereits bestehender Herzinsuffizienz

berichtet. Ebenfalls wurde nach Markteinführung über das Auftreten von Herzinsuffizienzen

berichtet, auch bei Patienten, bei denen eine vorher bestehende kardiovaskuläre Erkrankung nicht

bekannt war. Einige der Patienten waren unter 50 Jahre alt.

Störungen der Leber und der Gallengänge

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, über Fälle von

Ikterus und Hepatitis berichtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Ein

kausaler Zusammenhang zwischen Remicade und diesen Nebenwirkungen wurde nicht hergestellt.

In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne

dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des

Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 2). Eine Erhöhung der Aminotransferasen

(ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, häufiger

beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Remicade als

Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten

Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung

jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST

asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob

die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation

stattfand.

Tabelle 2

Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

Indikation

Anzahl der

Patienten, bei

denen die ALT

bestimmt wurde

Mediane

Nachbeobachtung

(Wochen)3

≥3× ULN

≥5× ULN

Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab

Rheumatoide

Arthritis1

1087

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

Morbus Crohn2

1034

53,7

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

Morbus Crohn bei

Kindern

53,0

4,4%

1,5%

Colitis ulcerosa

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

Colitis ulcerosa bei

Kindern

49,4

6,7%

1,7%

Ankylosierende

Spondylitis

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

Psoriatische

Arthritis

18,1

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

Plaque Psoriasis

1175

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch

Methotrexat erhielten.

2 Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II,

erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der

Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden

und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten.

In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als

aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.

3 Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Pädiatrische Patienten mit Morbus Crohn

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde häufiger bei pädiatrischen Morbus Crohn-Patienten in

der REACH-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») als bei erwachsenen Morbus Crohn

Patienten berichtet: Anämie (10,7%), Blut im Stuhl (9,7%), Leukopenie (8,7%), Hautrötung (8,7%),

Virusinfektionen (7,8%), Neutropenie (6,8%), Knochenfrakturen (6,8%), bakterielle Infektionen

(5,8%) und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege (5,8%).

Infusionsbedingte Reaktionen:

Insgesamt kam es in der REACH-Studie bei 17,5% der randomisierten Patienten zu einer oder

mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf. Zwei

Patienten in der REACH-Studie hatten nicht-schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.

Immunogenität:

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9%) der pädiatrischen Patienten.

Infektionen:

In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3% der randomisierten Patienten, die mit

Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die

alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionen

erhielten (73,6% bzw. 38,0%). Dagegen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4

Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen

berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde, waren Infektionen der oberen

Atemwege und Pharyngitis und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde,

waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes

Zoster (beide nicht-schwerwiegend) wurde berichtet.

Pädiatrische Patienten mit Colitis ulcerosa

Insgesamt war der Anteil von Patienten mit unerwünschten Wirkungen und schwerwiegenden

unerwünschten Wirkungen in den Colitis ulcerosa Studien bei Kindern (C0168T72) und

Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) vergleichbar hoch. Die häufigste unerwünschte Wirkung in der

pädiatrischen Colitis ulcerosa Studie war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa, deren Inzidenz

bei Patienten mit dem 12-wöchentlichen Dosierungsschema höher war als mit dem 8-wöchentlichen

Dosierungsschema. In den ACT 1 und ACT 2 Studien waren Kopfschmerzen die häufigste

unerwünschte Wirkung. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung in allen drei Studien

war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.

Infektionen:

In der Studie C0168T72 wurden Infektionen bei 31 (51,7%) von 60 Patienten berichtet und 22

(36,7%) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil von Patienten

mit Infektionen war in der Studie C0168T72 ähnlich wie in der pädiatrischen Morbus Crohn Studie

(REACH) aber höher als in den Colitis ulcerosa Studien bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2).

Anders als bei der REACH Studie, in der Infektionen bei Patienten mit dem 8-wöchentlichen

Infusionsschema häufiger auftraten als mit dem 12-wöchentlichen Infusionsschema, waren

Infektionen in der Studie C0168T72 in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig (8-wöchentlich:

13/22 [59,1%], 12-wöchentlich: 14/23 [60,9%]). In der Studie C0168T72 wurden bei 3 von 22

(13,6%) Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 3 von 23 (13,0%) Patienten, die alle 12 Wochen eine

Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Am Häufigsten unter allen

Patienten waren Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [11,7%]) und Pharyngitis (5/60 [8,3%]).

Die Infektionen, die in mehr als einem Patienten in einer Behandlungsgruppe auftraten und eine

antimikrobielle Therapie erforderlich machten, waren Pharyngitis (4/60 [6,7%]), Harnwegsinfektion

(4/60 [6,7%]) und Bronchitis (2/60 [3,3%]).

Infusionsbedingte Reaktionen:

Insgesamt kam es bei 8 von 60 (13,3%) Patienten zu einer oder mehreren infusionsbedingten

Reaktionen, davon 4 von 22 (18,2%) bei Patienten, die alle 8, und 3 von 23 (13,0%) bei Patienten,

die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden

Infusionsreaktionen berichtet. Alle Infusionsreaktionen waren von milder bis mässiger Intensität.

Immunogenität:

Antikörper gegen Infliximab wurden bis Woche 54 bei 4 (7,7%) Patienten nachgewiesen.

In dieser Studie (C0168T72) gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als

der 6- bis 11-Jährigen (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder

Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters auf unerwünschte

Wirkungen machen zu können, war der Anteil von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten

Wirkungen und Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen in der jüngeren

Altersgruppe höher als in der älteren. Obwohl auch der Anteil von Patienten mit Infektionen in der

jüngeren Altersgruppe höher war, waren schwerwiegende Infektionen in beiden Altersgruppen

ungefähr gleich häufig. Insgesamt traten unerwünschte Wirkungen und Infusionsreaktionen in beiden

Altersgruppen ungefähr gleich häufig auf.

Post-Marketing-Spontanmeldungen schwerwiegender Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten

Es wurden Malignome, einschliesslich des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms (ein Non-Hodgkin-

Lymphom), vorübergehende Anormalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und

positive Autoantikörper beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

Überdosierung

Einmaldosen von bis zu 20 mg/kg zeigten keine toxischen Wirkungen. Für den Fall einer

Überdosierung wird empfohlen, die Patienten zu überwachen und allenfalls eine geeignete

symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB02

Wirkungsmechanismus

Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer, human-muriner Antikörper, der an den menschlichen

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) bindet.

Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliches als auch an transmembran gebundenes

TNFα, aber nicht an Lymphotoxin α (TNFβ). Zellen, die transmembranes TNFα exprimieren, können

nach der Bindung von Infliximab entweder durch Komplement oder zellvermittelte

Effektormechanismen lysiert werden. Infliximab hemmt die funktionale Aktivität von TNFα bei

einer Vielzahl von in vitro Bioassays. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit humanem

TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.

Pharmakodynamik

Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in Serum und Stuhl von Patienten mit Morbus Crohn

nachgewiesen; sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die histologische Evaluierung von

Colonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Remicade gewonnen wurden,

ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus Crohn-

Patienten mit Remicade ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise

erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP), einher. Die periphere

Gesamtzahl der weissen Blutzellen war bei den mit Remicade behandelten Patienten nur

unwesentlich verändert, obwohl Änderungen der Lymphozyten-, Monozyten- und

Neutrophilenanzahl auf Verschiebungen innerhalb der Normalbereiche hinwiesen. Mononukleäre

Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Remicade behandelt

wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen unbehandelter Patienten mit einer uneingeschränkten

Proliferation auf Stimuli an. Bei Psoriasis Patienten bewirkte die Behandlung mit Infliximab eine

Verminderung der epidermalen Entzündung, sowie eine Normalisierung der Differenzierung der

Keratinozyten in den psoriatischen Plaques.

Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Remicade keine wesentlichen

Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von

mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa

gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Remicade die Anzahl von TNFα und Interferon γ

exprimierenden Zellen reduzierte. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass

eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen

Darmbereich und die Anzahl von Entzündungsmarkern an diesen Stellen verringerte.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von

TNFα gefunden, die mit einer erhöhten Krankheitsaktivität korrelieren. Erhöhte Konzentrationen von

TNFα wurden auch in Gelenksflüssigkeit/Gewebe und in psoriatischen Hautläsionen bei Patienten

mit psoriatischer Arthritis gefunden. Bei der rheumatoiden Arthritis wurde durch die Behandlung mit

Remicade die Infiltration von Entzündungszellen in entzündete Gelenkbereiche sowie die Expression

von Molekülen reduziert, die als Mediatoren der Zelladhäsion, der Chemotaxis und des

Gewebeabbaus dienen. Nach der Remicade-Behandlung wiesen die Patienten im Vergleich zum

Ausgangswert geringere Konzentrationen an Interleukin-6 (IL-6) und CRP auf. Die Lymphozyten

aus dem peripheren Blutkreislauf wiesen im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten

keine signifikante Abnahme hinsichtlich der Anzahl oder des proliferativen Ansprechens auf eine

mitogene in vitro Stimulation auf.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen randomisierten

doppelblinden pivotalen Studien untersucht: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis

with Concomitant Therapy) und ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab

for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Die zusätzliche Verabreichung gleich

bleibender Dosen Folsäure, oraler Kortikosteroide (≤10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidaler

Antiphlogistika war zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien

des American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 in der ATTRACT-Studie, ACR 20/50/70

[ACR-N] in Woche 54 in der ASPIRE-Studie), die Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden

und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der Anzeichen und

Symptome war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) der Anzahl druckschmerzhafter und

geschwollener Gelenke sowie von 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: Gesamtbeurteilung des

untersuchenden Arztes, Gesamtbeurteilung des Patienten, Messung der Funktion/Behinderung,

visuelle analoge Schmerzskala und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives

Protein. ACR-N verwendet dieselben Kriterien wie ACR 20; zur Berechnung wird die geringste

prozentuale Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter

Gelenke und des Medianwerts der übrigen fünf Komponenten des ACR-Ansprechens herangezogen.

Die strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurden an

beiden Händen und Füssen als Veränderung des von van der Heijde modifizierten Sharp-

Gesamtscores (0-440) gegenüber dem Ausgangswert gemessen. Der Verlauf der durchschnittlichen

Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten bis Woche 102 im Vergleich zum

Ausgangswert wurde mit dem Fragebogen «Health Assessment Questionnaire» (HAQ; Skala 0-3)

bestimmt.

Die ATTRACT-Studie untersuchte das Ansprechen nach 30 (Reduktion der Anzeichen und

Symptome), 54 (Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden) und 102 Wochen (Verbesserung

der körperlichen Funktionsfähigkeit) in einer Placebo-kontrollierten Studie bei 428 Patienten mit

aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat. Ungefähr 50% der Patienten

wurden in die Funktionsklasse III eingestuft. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg

Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie anschliessend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten

erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Methotrexat-Dosis (Median:

15 mg/Woche) und sie durfte auch während der gesamten Studiendauer nicht verändert werden.

In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab

behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur

alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 3). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2

Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten

(p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der

Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den

untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP

wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches

Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im

Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.

Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des

Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt

(Tabelle 3). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102

Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab

Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung,

definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in

Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores

erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab

Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 3), diese konnte bereits in

Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).

Tabelle 3

Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit

Placebo

Infliximaba

(n= 88)

3 mg/kg

alle

8 Wochen

3 mg/kg

alle

4 Wochen

10 mg/kg

alle

8 Wochen

10 mg/kg

alle

4 Wochen

Gesamt

Infliximab

(n= 86)

(n= 86)

(n= 87)

(n= 81)

(n= 340)

ACR 20 in Woche 30

Ausgewertete Patienten

Patienten mit Ansprechen

(%)b

(20%)

43 (50%)

43 (50%)

45 (52%)

47 (58%)

178 (52%)

Sharp-Gesamtscore (modifiziert nach van der Heijde). Änderung vom Ausgangswert bis Woche 54b

Ausgewertete Patienten

Mittelwert ± SD

7,0±10,3 1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

Median

- 0,5

Interquartiler Bereich

(0,5,

9,9)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

Patient ohne

Verschlechterung (%)b

(20%)

34 (48%)

35 (49%)

37 (48%)

44 (67%)

150 (53%)

HAQ-Änderung gegenüber Ausgangswert bis Woche 102b,c

Ausgewertete Patienten

Mittelwert ± SD

0,3 ± 0,4 0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,5 ± 0,4

Median

Interquartiler Bereich

(0,0,

0,4)

(0,1, 0,6)

(0,1, 0,7)

(0,2, 0,9)

(0,1, 0,5)

(0,1, 0,7)

a Alle Patienten (Placebo und Infliximab) erhielten gleichzeitig Methotrexat und Folsäure, einige

auch Kortikosteroide und/oder nicht-steroidale Antiphlogistika.

b p <0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; höhere Werte zeigen geringere

Funktionseinschränkung an.

Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat

vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer

≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane

Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und

druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat

(Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg

Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54

Behandlungswochen sind in der Tabelle 4 angegeben.

Nach 54 Behandlungswochen führten beide Dosierungen von Infliximab + Methotrexat zu einer

statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur

alleinigen Gabe von Methotrexat, beurteilt anhand des Anteils von Patienten mit ACR20, ACR50

und ACR70 Ansprechen. In den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen erreichten 15%

der Patienten ein höhergradiges klinisches Ansprechen im Vergleich zu 8% der mit Methotrexat

allein behandelten Patienten (p= 0,003).

In der ASPIRE-Studie lagen von mehr als 90% der Patienten mindestens zwei auswertbare

Röntgenaufnahmen vor. Eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde nach 30

und 54 Wochen in den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen im Vergleich zu der mit

Methotrexat allein behandelten Gruppe festgestellt. Die Behandlung mit Infliximab + Methotrexat

stoppte die Progression der Gelenkserkrankung bei mehr Patienten als die Behandlung mit

Methotrexat allein: 97% versus 86%. Unter der Behandlung mit Infliximab + Methotrexat konnte bei

einem statistisch signifikant grösserem Anteil der Patienten ein erosionsfreier Zustand erhalten

werden als durch Methotrexat allein: 79% versus 57%. In den Gruppen unter Infliximab +

Methotrexat entwickelten weniger Patienten (48%) Erosionen an bislang unbeteiligten Gelenken als

in der Gruppe unter Methotrexat allein (59%).

Beide Infliximab-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante stärkere Verbesserung des

durchschnittlichen HAQ-(Health Assessment Questionnaire)-Scores im Verlauf von 54 Wochen

bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe; 0,7

für Infliximab + Methotrexat im Vergleich zu 0,6 für Methotrexat allein (p<0,001). Es kam zu keiner

Verschlechterung des SF-36-Summenscores für die mentale Komponente.

Tabelle 4

Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen

(ASPIRE)

Placebo + MTX Infliximab + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

zusammen-

gefasst

Anzahl randomisierte

Patienten

Verbesserung von ACR in %

Mittelwert ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der

Heijde)b

Mittelwert ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Median

0,43

0,00

0,00

0,00

Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche

30 bis Woche 54c

Mittelwert ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p <0,001, für alle mit Infliximab behandelten Gruppen vs. Kontrolle.

b Höhere Werte bedeuten stärkeren Gelenkschaden.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte bedeuten geringere Beeinträchtigung.

d p= 0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.

Daten, welche die Dosistitrierung bei rheumatoider Arthritis unterstützen, stammen aus den Studien

ATTRACT, ASPIRE und START. Bei START handelte es sich um eine randomisierte,

multizentrische, doppelblinde, 3-armige Sicherheitsstudie mit parallelen Gruppen. In einem der

Studienarme (Gruppe 2, n= 329) konnte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen die Dosis in

Schritten von 1,5 mg/kg von 3 bis auf 9 mg/kg gesteigert werden. Die Mehrheit (67%) dieser

Patienten benötigte keine Dosistitrierung. Von denjenigen Patienten, bei denen eine Dosistitrierung

erforderlich war, erreichten 80% eine klinische Response, wobei die Mehrheit (64%) nur eine

Anpassung von 1,5 mg/kg benötigte.

Psoriatische Arthritis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten

Multizenterstudie mit Infliximab bei 104 Patienten mit aktiver, polyaartikulärer psoriatischer

Arthritis untersucht. Während der 16-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder

Infliximab 5 mg/kg oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6 und 14 (52 Patienten pro Gruppe). Ab

Woche 16 wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten

daraufhin Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zur Woche 46.

Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss

den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab-behandelten

Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit

10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von

einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits

ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine

Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis

charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer

Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-

behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt

anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16

im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).

Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew

Die pivotale Studie war eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Multizenterstudie, die Infliximab

bei 70 Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis untersuchte. Während der

3monatigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in

den Wochen 0, 2 und 6 (35 Patienten pro Gruppe). Beginnend mit der 12. Woche wurden die

Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin 5 mg/kg

Infliximab alle 6 Wochen bis zur 54. Woche. Die Ergebnisse dieser Studie waren ähnlich wie die

Ergebnisse, die in 8 weiteren von Prüfärzten initiierten Studien an 169 Patienten mit aktiver

ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden.

Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss

dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex (BASDAI), wobei 57% der mit Infliximab

behandelten Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion des BASDAI-Scores gegenüber dem

Ausgangswert erreichten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,01). Eine

Verbesserung war bereits in der 2. Woche festzustellen und diese blieb bis zur 54. Woche erhalten.

Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis-

Funktionsindex (BASFI) und des SF-36 im Vergleich zur Placebogruppe beurteilt. Die mit

Infliximab behandelten Patienten zeigten in Woche 12 eine signifikant grössere Verbesserung im

BASFI und im Summenscore des SF-36 für die physische Komponente. Diese Verbesserungen

blieben bis Woche 54 erhalten.

Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Remicade wurde in zwei

randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit

mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220 ≤440) und

ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die

gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und

92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.

In der Einzeldosis-Studie an 108 Patienten erreichten 22/27 (81%) der mit Remicade behandelten

Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit Placebo

behandelten Patienten, ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥70 Punkte) (p<0,001).

Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48%) der mit Remicade behandelten Patienten im Vergleich

zu 1/25 (4%) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht (CDAI <150).

In der klinischen Mehrfachdosierungsstudie erhielten 573 Patienten 5 mg/kg in der Woche 0 und

wurden dann randomisiert einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Gruppe mit der

Placebo-Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Behandlungswoche und anschliessend alle 8 Wochen

Placebo. Die Gruppe mit der 5 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Woche und

anschliessend alle 8 Wochen 5 mg/kg, und die Gruppe mit der 10 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in

der 2. und 6. Woche 5 mg/kg und anschliessend 10 mg/kg alle 8 Wochen. Patienten, die in der 2.

Woche ein Ansprechen zeigten, wurden getrennt randomisiert und ausgewertet von denjenigen, die

kein Ansprechen zeigten.

In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg-Erhaltungsdosis

erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission

(39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (21%). Bei den

Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das

Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum

Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie

46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein

klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu

einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war

als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das

klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab

verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der

Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel

Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Remicade behandelten

Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Corticosteroide

erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Corticosteroide in der 30.

Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10

mg/kg-Erhaltungdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p=

0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane

Corticosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-

Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0

mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit

Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant

grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%)

eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p= 0,010). Die

Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.

Infliximab mit oder ohne AZA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten

Studie (SONIC) bei 508 erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CDAI

≥220 ≤450) ohne Vorbehandlung mit Biologika und Immunsuppressiva und einer medianen

Krankheitsdauer von 2,3 Jahren untersucht. Zu Beginn der Studie wurden 27,4% der Patienten mit

systemischen Kortikosteroiden, 14,2% der Patienten mit Budesonid und 54,3% der Patienten mit 5-

ASA behandelt. Die Patienten wurden randomisiert einer AZA-Monotherapie, Infliximab-

Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und AZA zugewiesen. Infliximab wurde in

einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einer

Dosis von 2,5 mg/kg täglich gegeben.

Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als

Patienten in klinischer Remission (CDAI <150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen,

systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen

hatten. Die Resultate sind in Tabelle 5 dargestellt.

Der Anteil der Patienten mit Mukosaheilung in Woche 26 war signifikant höher in den

Behandlungsgruppen mit Infliximab und AZA (43,9%, p<0,001) und mit Infliximab-Monotherapie

(30,1%, p= 0,023) als in der Behandlungsgruppe mit AZA-Monotherapie (16,5%).

Tabelle 5

SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26

AZA-Monotherapie

Infliximab-

Monotherapie

Infliximab + AZA

Kombinationstherapie

Woche 26

Alle randomisierten

Patienten

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

(p= 0,006)*

56,8% (96/169)

(p<0,001)*

* Die p-Werte repräsentieren jede Behandlungsgruppe mit Infliximab versus die AZA-Monotherapie

Ähnliche Trends bezüglich steroidfreier klinischer Remission wurden in Woche 50 festgestellt.

Zudem verbesserte sich mit Infliximab die mittels IBDQ gemessene Lebensqualität.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten

Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung überprüft, deren Fisteln

mindestens seit 3 Monaten bestanden. 31 von diesen Patienten wurden mit 5 mg/kg Remicade

behandelt. Ungefähr 93% der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive

Behandlung erhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung gleich bleibender Dosen konventioneller Therapien war zulässig

und 83% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten

erhielten dreimal, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Die Patienten wurden für

weitere 26 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein

klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Eingriffe

durchgeführt wurden.

Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck hin

sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei

aufeinanderfolgenden Untersuchungen (im Abstand von 4 Wochen).

Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg

erhielten, wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches

Ansprechen erreicht (p= 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit

Infliximab behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12

Wochen. Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13%

der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p= 0,001).

Morbus Crohn bei Kindern (6 bis 17 Jahre)

In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit

mässiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer PCDAI von 40) und einem

nicht ausreichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0,

2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder MTX eingestellt sein (35%

ausserdem Kortikosteroide als Basistherapie). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein

klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder

alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das

Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem

kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare pädiatrische Patienten

wechselten das Dosierungsintervall (9 Patienten in die Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen und 23

Patienten, in die Erhaltungsgruppe die alle 12 Wochen therapiert wurde). 24 dieser Patienten (75,0%)

erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten betrug 88,4% (99/112).

Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen betrug 58,9%

(66/112).

In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die

alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen

therapiert wurde (35,3%, 18/51, p= 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu

23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde

(p<0,001).

Daten über Fisteln wurden mittels der PCDAI-Scores erhoben. Von den 22 Patienten mit Fisteln zu

Beginn der Therapie zeigten 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) und 68,2% (15/22) in Woche 10, 30 bzw.

54 eine Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe (Patienten, die alle 8 und alle 12

Wochen therapiert wurden).

Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und

Körpergrösse, sowie eine Reduktion des Kortikosteroidgebrauchs, gegenüber den Ausgangswerten

festgestellt.

Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Remicade wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-

Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder

Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren

stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer

Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5

mg/kg Remicade randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1

zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt.

Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 6 aufgelistet.

Tabelle 6

Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8

und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2.

Placebo

Inflixi-

5 mg/kg

Randomisierte Patienten

Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und dauerhaftem klinischem

Ansprechen

Klinisches Ansprechen in Woche 8a

33,2% 66,9%

Klinisches Ansprechen in Woche 30a

27,9% 49,6%

Dauerhaftes Ansprechen

(Klinisches Ansprechen sowohl in Woche 8 als auch in Woche

30)a

19,3% 45,0%

Anteil der Patienten in klinischer Remission und dauerhafter Remission

Klinische Remission in Woche 8a

10,2% 36,4%

Klinische Remission in Woche 30a

13,1% 29,8%

Dauerhafte Remission

(Remission sowohl in Woche 8 als auch in Woche 30)a

5,3%

19,0%

Anteil der Patienten mit Mukosaheilung

Mukosaheilung in Woche 8a

32,4% 61,2%

Mukosaheilung in Woche 30a

27,5% 48,3%

a p <0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo

Die Wirksamkeit von Remicade wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht.

In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe ein

klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo-Behandlungsgruppe (p<0,001).

Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten

in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe

(34,7% im Vergleich zu 16,5%, p= 0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil

der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5

mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus

14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p= 0,002).

Infliximab erhöhte die Lebensqualität, und zeigte eine statistisch und klinisch signifikante

Verbesserung sowohl im IBDQ (ein krankheitsspezifisches Mass), als auch im 36-Punkte-Kurzform-

Fragebogen (generische SF-36).

Die kombinierten Daten aus der ACT 1 und ACT 2 Studie für die Zeitspanne von Studienbeginn bis

einschliesslich Woche 30 ergaben, dass die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen in der 5

mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe geringer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe (8 im

Vergleich zu 18 Hospitalisierungen pro 100 Patienten, p= 0,008).

In der ACT 1 Studie war im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe ein höherer Anteil der

Patienten der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter

gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (24,3% versus

10,1%, p= 0,030) als auch in Woche 54 (25,7% versus 8,9%, p= 0,006) abzusetzen.

Patienten, welche die Behandlung bis Woche 46 (ACT 1) bzw. Woche 22 (ACT 2) sowie die

Untersuchungen bis Woche 54 (ACT 1) bzw. Woche 30 (ACT 2) fortsetzten, konnten in die

entsprechenden Studienverlängerungen aufgenommen werden. Die Studienverlängerungen zeigten,

dass während der Verlängerungsphase:

·der klinische Nutzen gemäss PGA-Score aufrechterhalten blieb und Kortikosteroidbehandlung

vermieden werden konnte;

·die Verbesserung der Gesundheits-bezogenen Lebensqualität gemäss IBDQ und SF-36

aufrechterhalten blieb;

·Remicade im Allgemeinen gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil gut verträglich war.

Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Remicade

Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und

zusammengefasst (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7

Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Remicade Infusion

Placebo

Infliximab

5 mg/kg

10 mg/kg

kombiniert

Randomisierte Patienten

Patienten mit Kolektomie innerhalb von 54

Wochen

(16,5%)*

(12,2%)*

(7,9%)*

46c (10,1%)*

* Prozentsätze basierend auf Kaplan-Meier Schätzwerten

a p= 0,166 für Infliximab Behandlung vs. Placebo

b p= 0,007 für Infliximab Behandlung vs. Placebo

c p= 0,015 für die kombinierte Infliximab Behandlungsgruppe vs. Placebo

Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren

Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine

statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p= 0,003)

und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie,

Ileostomie) (p= 0,026) in der kombinierten Remicade-Behandlungsgruppe verglichen mit der

Placebo-Behandlungsgruppe.

Colitis ulcerosa bei Kindern (6 bis 17 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,

offenen, klinischen Parallelgruppen-Studie (C0168T72) bei 60 Patienten im Alter von 6 bis 17

Jahren (Median 14,5 Jahre) mit mässiger bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12,

endoskopischer Subscore ≥2) und ungenügendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie

untersucht. Zu Studienbeginn waren 53% der Patienten mit Immunmodulatoren (6-MP, AZA

und/oder MTX) und 62% der Patienten mit Kortikosteroiden behandelt. Das Absetzen der

Immunmodulatoren und die Reduktion der Kortikosteroide waren nach Woche 0 zulässig.

Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit 5 mg/kg Infliximab in Woche 0, 2 und 6.

Patienten, die in Woche 8 nicht auf Infliximab ansprachen (n= 15), erhielten keine weitere

Studienbehandlung, wurden aber weiterhin nachverfolgt. In Woche 8 wurden 45 Patienten

randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie mit

5 mg/kg Infliximab.

Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 war 73,3% (44/60). Für Patienten

mit oder ohne begleitende Therapie mit Immunmodulatoren zu Studienbeginn war das klinische

Ansprechen in Woche 8 ähnlich. Der Anteil von Patienten mit klinischer Remission in Woche 8 lag

bei 40% (24/60) gemessen am Mayo Score und 33,3% (17/51) gemessen am Paediatric Ulcerative

Colitis Activity Index (PUCAI) Score. Der Anteil von Patienten mit Mukosaheilung war 68,3%

(41/60) in Woche 8.

In Woche 54 waren gemäss PUCAI Score 38% (8/21) der Patienten in der Gruppe mit

Erhaltungstherapie alle 8 Wochen in klinischer Remission verglichen mit 18% (4/22) der Patienten

mit Erhaltungstherapie alle 12 Wochen. Von den Patienten mit Kortikosteroidbehandlung zu

Studienbeginn waren in Woche 54 in der Gruppe mit Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 38,5% (5/13)

in steroidfreier klinischer Remission verglichen mit 0% (0/13) der Patienten mit Erhaltungstherapie

alle 12 Wochen.

In dieser Studie gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-

Jährigen (45/60 versus 15/60). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um

definitive Aussagen über den Einfluss des Alters machen zu können, liess die in den beiden

Altersgruppen beobachtete klinische Wirksamkeit keine Abhängigkeit vom Alter erkennen.

Es gibt keine Daten hinsichtlich der Behandlung von Kindern und Jugendlichen über ein Jahr hinaus.

Psoriasis

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden

Studien untersucht, SPIRIT, EXPRESS und EXPRESS II. Die Patienten hatten Plaque Psoriasis

(Body Surface Area [BSA] ≥10% und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). Der

primäre Endpunkt in allen drei Studien war der Prozentsatz derjenigen Patienten, die in der Woche

10 eine Verbesserung des PASI um ≥75% gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Als starke

Responder wurden Patienten eingestuft, die eine Verbesserung des PASI um ≥90% gegenüber dem

Ausgangswert erreichten.

In der SPIRIT Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungstherapie bei 249 Patienten

mit Plaque Psoriasis untersucht, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten.

Die Patienten erhielten entweder 3 oder 5 mg/kg Infliximab bzw. Placebo als Infusion in den

Wochen 0, 2 und 6. Patienten mit einem PGA-Score ≥3 erhielten die Möglichkeit zu einer

zusätzlichen Infusion derselben Behandlung in Woche 26.

Zu Beginn der SPIRIT Studie betrug die mit Psoriasis befallene Körperfläche (BSA) im Mittel 27%,

und der mittlere PASI Score 18,9. Der PGA-Score war bei 62,2% der Patienten «mässig» und bei

24,9% «deutlich» oder «schwer». 81,5% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat,

Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75%

(PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 79,8% in der kombinierten Infliximab

Gruppe, 71,7% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe, 87,9% in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe, und

5,9% in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). In

Woche 10 erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten, die mit Infliximab behandelt

wurden, eine deutliche Response (≥90% Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert)

verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten (2%), und zwar sowohl in der kombinierten

Gruppe (51,5%), als auch in den Einzelgruppen (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). In der 3 mg/kg

Gruppe hielt die Response bei 60,6% der Patienten bis einschliesslich Woche 14, und in der 5 mg/kg

Gruppe bei 75,3% der Patienten bis einschliesslich Woche 18 an. In der Woche 26, also 20 Wochen

nach der letzten Induktions-Dosis, waren 30% der Patienten aus der 5 mg/kg Gruppe und 13,8% aus

der 3 mg/kg Gruppe PASI 75 Responder, was den Bedarf nach einer Erhaltungstherapie belegt.

Die Gesundheits-bezogene Lebensqualität wurde mittels des DLQI (Dermatology Life Quality

Index) untersucht. Der gemittelte DLQI Wert zu Beginn der Studie betrug 12. Die mittlere

Veränderung des DLQI in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war -8,0 für die 3 mg/kg

Infliximab Gruppe, beziehungsweise -10,0 für die 5 mg/kg Infliximab Gruppe, im Vergleich zu 0,0

in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). Dies zeigt

eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Infliximab Therapie.

In der EXPRESS Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungs- und Erhaltungstherapie

bei 378 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische

Therapie waren. Die Patienten erhielten 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen

0, 2 und 6, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen bis

einschliesslich Woche 22 in der Placebo Gruppe, und bis einschliesslich Woche 46 in der Infliximab

Gruppe. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 24 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg),

gefolgt von einer Erhaltungstherapie (5 mg/kg).

Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1;

der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer».

71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt.

Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem

Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe

( p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die

Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische

Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation

definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten

der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an,

also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50

werden in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8

Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

Placebo → Infliximab

5 mg/kg

(in Woche 24)

Infliximab

5 mg/kg

p-Wert

Woche 2

≥90% Verbesserung 0 (0,0%)

3 (1,0%)

≥75% Verbesserung 0 (0,0%)

16 (5,4%)

≥50% Verbesserung 3 (3,9%)

106 (35,6%)

Woche 6

≥90% Verbesserung 1 (1,3%)

94 (31,9%)

≥75% Verbesserung 4 (5,2%)

184 (62,4%)

≥50% Verbesserung 6 (7,8%)

264 (89,5%)

Woche 10

≥90% Verbesserung 1 (1,3%)

172 (57,1%)

<0,001

≥75% Verbesserung 2 (2,6%)

242 (80,4%)

<0,001

≥50% Verbesserung 6 (7,8%)

274 (91,0%)

Woche 24

≥90% Verbesserung 1 (1,3%)

161 (58,3%)

<0,001

≥75% Verbesserung 3 (3,9%)

227 (82,2%)

<0,001

≥50% Verbesserung 5 (6,5%)

248 (89,9%)

Woche 50

≥90% Verbesserung 34 (50,0%)

127 (45,2%)

≥75% Verbesserung 52 (76,5%)

170 (60,5%)

≥50% Verbesserung 61 (89,7%)

193 (68,7%)

In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA

Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der

Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9

Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

Placebo → Infliximab

5 mg/kg

(in Woche 24)

Infliximab

5 mg/kg

p-Wert

Woche 2

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

3 (3,9%)

59 (19,8%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder

mild (2)

9 (11,7%)

208 (69,8%)

Woche 6

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

2 (2,6%)

205 (69,5%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder

mild (2)

16 (20,8%)

272 (92,2%)

Woche 10

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

3 (3,9%)

242 (82,9%)

<0,001

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder

mild (2)

14 (18,2%)

275 (94,2%)

<0,001

Woche 24

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

2 (2,6%)

203 (73,6%)

<0,001

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder

mild (2)

15 (19,5%)

246 (89,1%)

<0,001

Woche 50

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

46 (67,6%)

149 (53,0%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder

mild (2)

59 (86,8%)

189 (67,3%)

Zu Beginn der Studie betrugen die Mittelwerte für den DLQI 12,5 und 45,6 für die körperliche, bzw.

45,7 für die mentale Komponente des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI, als auch

des SF 36, zeigte die Lebensqualität in den Wochen 10 und 24 eine signifikante Verbesserung im

Vergleich zu Placebo.

Der NAPSI Score (Nail Psoriasis Severity Index) betrug zu Beginn der Studie im Mittel 4, und die

mittlere Anzahl der von Psoriasis betroffenen Nägel 10. Die mit Infliximab behandelten Patienten

zeigten im NAPSI Score eine eindeutige Verbesserung der Nagelpsoriasis gegenüber dem

Ausgangswert, wenn man sie mit den Placebo-behandelten Patienten vergleicht, sowie auch eine

Verringerung der Anzahl der betroffenen Nägel.

In der EXPRESS II Studie wurden zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Induktionstherapie (3

mg/kg und 5 mg/kg) versus Placebo gefolgt von zwei Dosierungsschemata zur Infliximab

Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bei 835 Patienten mit Plaque Psoriasis

untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten

entweder 3 mg/kg oder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. In

Woche 14 wurden die Patienten in den beiden Infliximab Gruppen mittels Randomisierung einer

Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bis Woche 46 zugeordnet. Die Placebo Gruppe

wechselte in Woche 16 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Infliximab

Erhaltungstherapie alle 8 Wochen (5 mg/kg).

Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber

dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo

Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo

Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg

Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw.

48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 10

aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration,

Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung

im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent,

die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der

Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI

Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei

Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI

90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe

verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich

Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14

randomisierten Patienten sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 10

Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Kombiniert

Woche 6

≥90% Verbesserung 0 (0,0%)

65 (20,8%)

85 (27,2%)

150 (24,0%)

≥75% Verbesserung 5 (2,5%)

151 (48,4%) 176 (56,4%) 327 (52,4%)

≥50% Verbesserung 11 (5,4%) 244 (78,2%) 274 (87,8%) 518 (83,0%)

Woche 10

≥90% Verbesserung 1 (0,5%)

116 (37,1%) 142 (45,2%) 258 (41,1%)

≥75% Verbesserung 4 (1,9%)

220 (70,3%) 237 (75,5%) 457 (72,9%)

≥50% Verbesserung 17 (8,2%) 270 (86,3%) 291 (92,7%) 561 (89,5%)

Tabelle 11

Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg alle 8

Wochen

3 mg/kg nach

Bedarf

5 mg/kg alle 8

Wochen

5 mg/kg nach

Bedarf

Woche 26

≥90%

Verbesserung

47 (33,3%)

28 (20,3%)

79 (56,0%)

34 (23,6%)

≥75%

Verbesserung

91 (64,5%)

58 (42,0%)

110 (78,0%)

83 (57,6%)

≥50%

Verbesserung

120 (85,1%)

93 (67,4%)

126 (89,4%)

126 (87,5%)

Woche 50

≥90%

Verbesserung

32 (25,0%)

12 (9,5%)

46 (34,3%)

14 (10,4%)

≥75%

Verbesserung

56 (43,8%)

32 (25,4%)

73 (54,5%)

51 (38,1%)

≥50%

Verbesserung

71 (55,5%)

75 (59,5%)

97 (72,4%)

99 (73,9%)

In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab

Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe

(jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den

Tabellen 12 und 13 dargestellt.

Tabelle 12

Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Kombiniert

Woche 6

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

3 (1,5%)

148 (47,4%) 184 (59,0%) 332 (53,2%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder

mild (3)

14 (6,9%) 251 (80,4%) 269 (86,2%) 520 (83,3%)

Woche 10

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

2 (1,0%)

217 (69,8%) 234 (76,0%) 451 (72,9%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder

mild (3)

15 (7,5%) 265 (85,2%) 287 (93,2%) 552 (89,2%)

Tabelle 13

Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg alle 8

Wochen

3 mg/kg nach

Bedarf

5 mg/kg alle 8

Wochen

5 mg/kg nach

Bedarf

Woche 26

PGA läsionsfrei (1) oder

minimal (2)

90 (63,8%)

54 (39,1%)

112 (79,4%)

82 (56,9%)

PGA läsionsfrei (1),

minimal (2), oder mild (3)

118 (83,7%)

89 (64,5%)

125 (88,7%)

120 (83,3%)

Woche 50

PGA läsionsfrei (1) oder

minimal (2)

60 (46,9%)

40 (31,7%)

78 (58,2%)

56 (42,1%)

PGA läsionsfrei (1),

minimal (2), oder mild (3)

77 (60,2%)

70 (55,6%)

98 (73,1%)

92 (69,2%)

In den kombinierten Infliximab Gruppen (3 mg/kg und 5 mg/kg) betrug zu Beginn der Studie der

Medianwert für den DLQI 12,0 sowie 49,4 für die körperliche und 49,7 für die mentale Komponente

des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI als auch des SF-36, zeigte die Lebensqualität

in der Woche 10 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Einmalige intravenöse Infusionen von 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg oder 20 mg/kg Infliximab führten zu

einem linearen, dosisabhängigen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach Einmaldosen von 3, 5 und 10 mg/kg

ergaben sich für Cmax folgende Werte: 77, 118 und 277 µg/ml.

Nach dem 3 Dosen umfassenden Behandlungsschema wurde nach der zweiten Dosis eine leichte

Akkumulation von Infliximab im Serum beobachtet, danach aber keine weitere klinisch relevante

Akkumulation mehr. Unter Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen betrugen

die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen in Woche 46 im Anschluss an die Infusion 98,7

µg/ml bei einer Dosierung von 5 mg/kg bzw. 188,6 µg/ml bei einer Dosierung von 10 mg/kg. Bis zur

Woche 54 betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen jeweils vor der Infusion

reproduzierbar 1,5 bis 1,8 µg/ml nach einer Dosierung von 5 mg/kg und 4,4 bis 5,1 µg/ml nach einer

Dosierung von 10 mg/kg. Der Anteil an Patienten mit nicht mehr nachweisbaren Infliximab-

Serumkonzentrationen 8 Wochen nach einer Infusion im Rahmen der Erhaltungstherapie betrug nach

einer Dosierung von 5 mg/kg 16-26% und nach einer Dosierung von 10 mg/kg 0-13%.

Distribution

Verteilungsvolumen im steady state (mittleres Vd 3,0-4,1 Liter) und Clearance waren von der

verabreichten Dosis unabhängig und deuteten darauf hin, dass Infliximab hauptsächlich im

vaskulären Raum verteilt wird.

Elimination

Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht untersucht. Nach Einmaldosen von 3, 5 oder 10

mg/kg ergab sich für Infliximab eine mittlere terminale Halbwertszeit von 8 bis 9,5 Tagen. Bei den

meisten Patienten konnte Infliximab nach der Infusion einer Einzeldosis für mindestens 8 Wochen

im Serum nachgewiesen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zwischen Patienten unterschiedlicher demographischer Gruppen (u.a. Geschlecht, Alter, Gewicht)

oder mit verschiedenen Leber- und Nierenfunktionswerten wurden keine grösseren Unterschiede der

pharmakokinetischen Werte beobachtet.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa

(n= 60), Morbus Crohn (n= 112), juveniler rheumatoider Arthritis (n= 117) und Kawasaki-

Erkrankung (n= 16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die

Infliximab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht-lineare Weise abhängig war. Nach Anwendung

von 5 mg/kg Remicade alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady

State (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUCss) bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren etwa 20% niedriger als die erwartete mediane

Arzneimittelexposition im Steady State bei Erwachsenen.

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Infliximab bei

älteren Patienten (65-80 Jahre) mit rheumatoider Arthritis festgestellt. Die Pharmakokinetik von

Infliximab bei älteren Morbus Crohn-Patienten sowie bei Patienten mit Leber- oder

Nierenerkrankungen ist nicht untersucht worden.

Die Begleitmedikationen hatten mit Ausnahme der Kortikosteroide und Methotrexat keinerlei

Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Infliximab. Die Kortikosteroidgabe

führte zu einer signifikanten Erhöhung des Verteilungsvolumens Vd (von 2,8 auf 3,3 Liter bzw. um

17%), ein Effekt, der unter Umständen auf die kortikosteroidvermittelten Veränderungen des

Elektrolytgleichgewichts und der Flüssigkeitsretention zurückzuführen ist. Patienten, die gleichzeitig

Methotrexat erhielten, hatten leicht höhere Infliximab-Serumkonzentrationen.

Präklinische Daten

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher

sind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab begrenzt. Studien zur

Reproduktionstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurden, der die

funktionelle Aktivität von Maus-TNFα selektiv hemmt, lieferten keinen Hinweis auf eine

Beeinträchtigung der reproduktiven Funktion, auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder

Teratogenität. Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potential

von Infliximab zu beurteilen. Studien zur Tumorigenizität an TNFα-defizienten Mäusen zeigten

keinen Anstieg an Tumoren bei Verwendung von bekannten Tumorindikatoren und/oder

Tumorpromotoren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien hinsichtlich der gleichzeitigen Verabreichung von Remicade mit

anderen Wirkstoffen vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

werden, und mit anderen Substanzen über dieselbe intravenöse Zuleitung verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Vor der Rekonstituierung kann Remicade bei Raumtemperatur (15-25 °C) während einer einmaligen

Periode von bis zu 6 Monaten aufbewahrt werden, aber ohne das ursprüngliche Verfallsdatum zu

überschreiten. Das neue Verfallsdatum muss auf der Schachtel notiert werden. Einmal aus der

gekühlten Lagerung entfernt, darf Remicade nicht wieder in die gekühlte Lagerung zurückgegeben

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Für Lagerungsbedingungen bis zu 25 °C vor der Rekonstitution des Arzneimittels siehe

«Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung ist bei Raumtemperatur für

den Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das aufgelöste Produkt

jedoch sofort (innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung) zu verwenden.

Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel.

Der Anteil der Lösung, der nicht verwendet wurde, ist zu verwerfen.

Rekonstitution und Vorbereitung der Infusionslösung

1.Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl benötigter Remicade-Durchstechflaschen. Jede Remicade-

Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte Gesamtvolumen an

rekonstituierter Remicade-Lösung.

2.Lösen Sie den Inhalt jeder Remicade-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke

auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach

Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der

Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die

Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser

für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlang laufen. Verwenden Sie die

Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig

durch Drehen der Durchstechflasche, um das Lyophilisat aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder

heftiges Schwenken. Nicht schütteln!

Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten

lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige

wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt.

Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht

verwendet werden.

3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Remicade-Lösung auf 250 ml mit

0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Verdünnen Sie die rekonstituierte Remicade-

Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Für die Verdünnung entnehmen Sie aus der

250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v)

Natriumchlorid-Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Remicade-Lösung

entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Remicade-Lösung langsam in die

250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.

4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht

werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen,

pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2 µm). Da das Präparat

keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionslösung so schnell wie

möglich begonnen werden (innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung).

5.Parenteralia sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden.

Lösungen, die sichtbare opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, dürfen

nicht verwendet werden.

6.Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.

Zulassungsnummer

55184 (Swissmedic).

Packungen

Remicade Lyophilisat für Infusionslösung: 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Oktober 2017.

S-HQSPC-MK2155-PWi-022016/MK-2155-CHE-2017-015448

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