Relistor

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Relistor Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • methylnaltrexonii bromidum 12 mg, natrii chloridum, natrii calcium edetas, glycini hydrochloridum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung statt 0,6 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Relistor Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Opiat-induzierte Obstipation

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58652
  • Berechtigungsdatum:
  • 15-04-2009
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Transferiert von Medius AG

Relistor®

Bausch & Lomb Swiss AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methylnaltrexonbromid.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Methylnaltrexonbromid in 0,6 ml Wasser für

Injektionszwecke, mit einer Konzentration von 20 mg/ml Methylnaltrexonbromid.

Relistor ist eine sterile, klare und farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Opiat-induzierten Obstipation bei Patienten in der Palliativ-Pflege, bei denen übliche

laxative Behandlungen ungenügend wirken.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38–61

kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥62 kg.

Patienten mit einem Körpergewicht von <38 kg sollten 0,15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende

Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:

Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) × 0,0075.

Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn

die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1× pro 48 h.

Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann

ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24 h gegeben werden.

Relistor wurde in klinischen Studien nicht länger als 4 Monate geprüft und sollte deswegen nur

zeitlich beschränkt angewendet werden.

Es wird empfohlen, zwischen den Einstichstellen abzuwechseln. In Bereiche, wo die Haut

empfindlich, verletzt, rot oder hart ist, sollte nicht injiziert werden. Das gilt ebenfalls für Narben oder

Schwangerschaftsstreifen.

Bei den drei für eine Injektion von Relistor empfohlenen Körperregionen handelt es sich um die

Oberschenkel, den Bauch und die Oberarme.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Creatinin-Clearance unter 30

ml/Minute) wird empfohlen, die Dosis von Relistor auf die Hälfte der üblichen Dosierung zu

reduzieren (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Pädiatrische Patienten

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung von Relistor bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen

gastrointestinalen Verschluss ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In den klinischen Studien gab es keine sicheren Hinweise auf ein relevantes Opiatentzugssyndrom

oder auf eine relevante Abschwächung der Opiat-Analgesie. Trotzdem muss beim Auftreten von

Symptomen, die mit einem Opiatentzug vereinbar wären, oder bei einer unerwarteten Zunahme der

Schmerzen ein zentraler Opiatantagonismus in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten

zu raten, die Therapie mit Relistor nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.

In der Zeit nach Zulassungserteilung wurden bei Patienten mit medizinischen Konditionen, die mit

lokalisierter oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in

Verbindung stehen können (z.B. Malignome, peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen), Fälle

von gastrointestinaler Perforation unter einer Therapie mit Relistor berichtet. Es kann nicht

ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Relistor zu diesen Ereignissen beigetragen hat.

Wenden Sie Relistor nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des

Gastrointestinaltrakts an.

Weisen Sie die Patienten an, schwere, anhaltende und/oder sich verschlechternde abdominale

Symptome unverzüglich mitzuteilen.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Substanzen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden

Methylnaltrexon hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln,

die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexon wird nur in

einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum

Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende

Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen

Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane

Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexon keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von

Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.

Renal ausgeschiedene Substanzen

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Methylnaltrexon und Arzneimitteln, die aktiv

durch die Niere ausgeschieden werden, wurde beim Menschen nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei

Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine

Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere

vermindert (vgl. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Relistor darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig

erforderlich.

Ergebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit ³H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf

hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wird. Humandaten liegen

nicht vor. Während einer Therapie mit Methylnaltrexon ist vom Stillen abzusehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor

behandelt.

Bei 49,5% der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1%

der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Bei den im Rahmen von doppelblinden randomisierten Studien am häufigsten aufgetretenen

Nebenwirkungen handelte es sich um Bauchschmerzen, Übelkeit und Flatulenz. Im Allgemeinen

nahmen diese Reaktionen einen leichten bis mässigen Verlauf.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl der

Patienten bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:

Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 bis <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100, selten: ≥1/10’000 bis

<1/1000, sehr selten: <1/10’000.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Flatulenz.

Häufig: Durchfall.

Häufigkeit nicht genau abschätzbar (Postmarketing-Meldung): Gastrointestinale Perforation (siehe

Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Haut und Applikationsstelle

Häufig: Hyperhidrose.

Überdosierung

In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Rahmen einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt

(bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A06AH01

Wirkungsmechanismus

Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung an den mu-Rezeptor. Als

quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine eingeschränkte Fähigkeit, die

Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioid-induzierten

Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei

randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien

betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21–100); 51% waren Frauen. In beiden Studien

litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose

ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im

Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz,

HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine

palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent =

172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der

vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit >2 Tagen). Die Patienten befanden sich ≥3 Tage vor

der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder

Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der

Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor

Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche

abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine

Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.

In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg

Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete

vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte,

allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden

hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47

erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden

Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil

an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach

Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten

Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant

höhere Stuhlentleerungsrate auf (62% bei 0,15 mg/kg und 58% bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo

behandelten Patienten (14%); p <0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1).

Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27% unter Placebo, 68% unter 0,15 mg/kg, 64%

unter 0,3 mg/kg.

Abbildung 1: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis

Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang

jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation

erhielten, bekamen sie ≥2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den

Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der

zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu

erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne

Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis

aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo)

Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer

Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der

Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention

innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den

mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine

höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48%) als bei den mit Placebo behandelten Patienten

(16%); p <0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant

höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen

(52%) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9%); p <0,0001.

In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche

Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine

aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend

aus Kaukasiern bestand (88%).

Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die

Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen

doppelblinden Studienzeitraums kontinuierlich anhielt (Abbildung 2).

Abbildung 2: Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden nach jeder Dosis in Studie 302

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten

Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht

hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor

bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die

Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den

Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der

doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung

wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.

In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der

Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der

verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung

3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten

Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im

Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die

Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf

eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der

Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3

fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw.

3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit

Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt

hatte.

In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs-Opioid-Dosis und der

Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin

wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit

Placebo behandelten Patienten wesentlich vom Ausgangs-Wert ab. Klinisch relevante

Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs-Werten traten weder bei den mit

Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo behandelten Patienten auf.

Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei

Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-

kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde,

Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten

an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als

Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im

Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz,

HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative

Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten

an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder <3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder

kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten

Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest

und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnen,

subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen

parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Placebo und einer Positiv-Kontrolle (oral

gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweis

auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform

entdeckt.

Pharmakokinetik

Absorption

Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr

0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die

Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die

mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148

ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng

× h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml sowie 593 ± 111 ng × h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg.

Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer

intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82%.

Distribution

Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-

State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde,

bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0% bis 16,4%). Es

wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen

Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.

Metabolismus

Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die Umwandlung in Methyl-6-

naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-

Demethylierung von Methylnaltrexon, die zur Entstehung von Naltrexon führt, ist nicht signifikant.

Elimination

Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der

verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale

Halbwertszeit (t½) beträgt etwa 8–13 Stunden.

Spezielle Populationen

Leberinsuffizienz

Der Effekt einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von

Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit

gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer

eingeschränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. Cmax-Werte von Methylnaltrexon. Die Wirkung

einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz

Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten

Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die

eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von

Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von

Methylnaltrexon um das 8- bis 9-Fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg

bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur

unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass

Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei

Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten,

wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Pädiatrische Patienten

Wurden nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts beobachtet.

Ethnische Gruppen

Wurden nicht untersucht.

Körpergewicht

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan

Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies

darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit

zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit

einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein

Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von

62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition

erreichen lässt.

Präklinische Daten

Mutagenese

Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromosomenaberrationsanalysen bei

Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lymphozyten erwies sich Methylnaltrexon als

nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intraperitonealen bzw. subkutanen Applikation kein

mutagenes Potential im In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Lymphomazellen der Maus oder im

Mikronukleus-Test an der Maus.

Karzinogenese

Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung.

In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männliche und weibliche Ratten mit Dosen

von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer

subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) behandelt. Männlichen bzw. weiblichen Mäusen wurden orale

Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-Fache respektive das 20-

Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg)

verabreicht.

Reproduktionstoxikologie

Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-Fache

der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die

Fertilität bei Ratten.

Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen

durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25 mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16

mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.

Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag (das 336-Fache der

Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer

prä- und postnatalen Studie) führten zu einem verringerten Gewicht der Nachkommen.

Toxizitätstudien an jungen Ratten/Hunden

Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von

Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber

Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen

Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen

von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥3 mg/kg/Tag)

und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer

subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei

erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei

jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-

Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15

mg/kg).

Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete

Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei

erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20

mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und

eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen

bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-Fache der Exposition

[AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Handhabung der Zubereitung/Anwendung

Diese Injektion sollte nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Stellen Sie sicher, dass die Lösung in der Durchstechflasche klar und farblos bis hellgelb ist sowie

keine Ausflockung oder Partikel enthält. Wenn dies nicht der Fall sein sollte, darf die Lösung nicht

verwendet werden.

Relistor wird als Injektion unter die Haut entweder in den Oberschenkel, in das Abdomen oder den

Oberarm gegeben.

Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel

Stechen Sie in der Mitte des Stopfens der Durchstechflasche die Nadel gerade nach unten ein. Damit

keine Luft in der Spritze ist, drücken Sie den Spritzenkolben sanft nach unten, um allfällige Luft in

die Durchstechflasche zu injizieren.

Drücken Sie den Kolben nicht vollständig nach unten.

Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren.

Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein «Klick»-Geräusch. Das heisst,

dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte

dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und

Spritze von neuem.

Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf.

Halten Sie die Nadel auf Augenhöhe und stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze die ganze Zeit

über in der Flüssigkeit befindet. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zu der Dosismarkierung auf der

Spritze zurück, die der verordneten Dosis entspricht. Eventuell sehen Sie etwas Flüssigkeit oder

Luftblasen in der Durchstechflasche, wenn die Spritze richtig gefüllt ist. Dies ist normal.

Halten Sie die gefüllte Spritze mit der Nadel nach oben zeigend und prüfen Sie nochmals, ob

Luftblasen enthalten sind. Sollten Blasen vorhanden sein, tippen Sie leicht mit Ihrem Finger an die

Spritze, bis die Luftblasen zur Spritzenspitze aufsteigen. Drücken Sie den Kolben langsam nach

oben, um die Luftblasen aus der Spritze zu drücken.

Stechen Sie die Nadel im gewählten Hautbereich mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut.

Nachdem die Nadel sitzt, lassen Sie die Haut los und drücken Sie den Kolben langsam vollständig

nach unten, um Relistor zu injizieren.

Wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich

automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze. Entsorgen Sie die Spritze in

einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen

zu entsorgen.

Haltbarkeit

Die Injektionslösung darf in der Injektionsspritze bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz

maximal 24 Stunden aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

58652 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche: 1 Durchstechflasche mit Injektionslösung [B]

Packung mit 7 Durchstechflaschen: 7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung, 7 sterile 1-ml-

Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel, 14 Alkoholtupfer [B]

Zulassungsinhaberin

Bausch & Lomb Swiss AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Januar 2015.

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