ReFacto AF

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • ReFacto AF
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • ReFacto AF
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antihämorrhagie
  • Therapiebereich:
  • Hämophilie A
  • Anwendungsgebiete:
  • Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Autorisiert
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/000232
  • Berechtigungsdatum:
  • 13-04-1999
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/000232
  • Letzte Änderung:
  • 03-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/460229/2016

EMEA/H/C/000232

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

ReFacto AF

Moroctocog alfa

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

ReFacto AF. Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel

beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das

Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für ReFacto AF zu

gelangen.

Was ist ReFacto AF?

ReFacto AF besteht aus einem Pulver und einem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

ReFacto AF enthält den Wirkstoff Moroctocog alfa. Es ist als Durchstechflaschen oder Fertigspritzen

erhältlich.

Wofür wird ReFacto AF angewendet?

ReFacto AF wird zur Behandlung und Verhütung von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A

(angeborene Blutgerinnungsstörung) angewendet. ReFacto AF kann bei Patienten aller Altersgruppen,

einschließlich Neugeborenen, angewendet werden.

Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Wie wird ReFacto AF angewendet?

Die Behandlung mit ReFacto AF sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in

der Behandlung von Hämophilie A hat.

ReFacto AF wird durch Injektion in eine Vene über mehrere Minuten verabreicht. Die Dosierung und die

Häufigkeit der Behandlung richten sich danach, ob ReFacto AF zur Behandlung oder Verhütung von

Blutungen eingesetzt wird, nach der Schwere der Krankheit, dem Ausmaß und genauen Ort der

Blutung bzw. der Art des chirurgischen Eingriffs sowie dem Körpergewicht des Patienten. Ausführliche

ReFacto AF

EMA/460229/2016

Seite 2/3

Erläuterungen zur Berechnung der Dosierung sind der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (ebenfalls Teil des EPAR) zu entnehmen.

Patienten oder ihre Betreuungspersonen können die Injektionen von ReFacto AF selbst vornehmen,

sofern sie entsprechend geschult worden sind.

Wie wirkt ReFacto AF?

Patienten mit Hämophilie A fehlt ein Protein namens Faktor VIII, das zur normalen Blutgerinnung

erforderlich ist. Infolgedessen bluten sie leicht und können Probleme wie beispielsweise

Gelenkblutungen, Muskelblutungen und Blutungen in den inneren Organen erleiden. Der Wirkstoff in

ReFacto AF, Moroctocog alfa, wirkt im Körper auf die gleiche Weise wie der humane Faktor VIII. Er

ersetzt den fehlenden Faktor VIII und unterstützt damit die Blutgerinnung und ermöglicht eine

vorübergehende Kontrolle von Blutungen.

Der menschliche Gerinnungsfaktor VIII in ReFacto AF wird nicht aus menschlichem Blut extrahiert,

sondern nach einer Methode hergestellt, die als „rekombinante DNA-Technologie“ bezeichnet wird: Er

wird von Zellen produziert, in die ein Gen (DNA) eingebracht wurde, das sie zur Bildung des

menschlichen Gerinnungsfaktors VIII befähigt.

Wie wurde ReFacto AF untersucht?

ReFacto AF wurde ursprünglich im April 1999 als ReFacto zur Anwendung bei bereits zuvor

behandelten sowie bei bislang nicht behandelten Patienten mit Hämophilie A zugelassen; die Zulassung

basierte auf den Ergebnissen aus drei Hauptstudien. Im Februar 2009 wurde eine Reihe von

Änderungen am Herstellungsprozess von ReFacto vorgenommen. So wurde u. a. ein Protein namens

Albumin, das aus menschlichem Blut gewonnen wird, aus dem Herstellungsprozess entfernt. Der Name

des Arzneimittels wurde von ReFacto in ReFacto AF geändert.

Im Anschluss an diese Änderungen führte das Unternehmen eine Studie durch, um zu belegen, dass

ReFacto und ReFacto AF vom Körper auf dieselbe Art und Weise verwertet werden. Es führte zudem

zwei Hauptstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von ReFacto AF durch: Bei der ersten Studie

wurde die Verhütung und Behandlung von Blutungsepisoden bei 94 bereits zuvor behandelten

Patienten untersucht und bei der zweiten Studie die Verhütung von Blutungen bei 22 Patienten, die

sich chirurgischen Eingriffen unterzogen.

Welchen Nutzen hat ReFacto AF in diesen Studien gezeigt?

Die Studien ergaben, dass ReFacto AF bei der Verhütung und Behandlung von Blutungsepisoden bei

Patienten mit Hämophilie A ebenso sicher und wirksam war wie ReFacto.

Welche Risiken sind mit ReFacto AF verbunden?

Sehr häufige Nebenwirkungen von ReFacto AF (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind

Kopfschmerzen, Husten, Schmerzen in den Gelenken und Fieber. Patienten können außerdem

Antikörper gegen Faktor VIII-Arzneimittel wie ReFacto AF entwickeln. Diese Antikörper werden

Inhibitoren genannt, da sie verhindern können, dass das Arzneimittel wie geplant wirkt, womit eine

Kontrolle der Blutungen unter Umständen nicht mehr möglich ist. In seltenen Fällen können die

Patienten auch allergische Reaktionen entwickeln. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang

mit ReFacto AF berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

ReFacto AF

EMA/460229/2016

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ReFacto AF darf nicht bei Patienten angewendet werden, die überempfindlich (allergisch) gegen

menschlichen Gerinnungsfaktor VIII, einen der sonstigen Bestandteile oder Hamsterproteine sind.

Warum wurde ReFacto AF zugelassen?

Der CHMP stellte fest, dass ReFacto AF mit ReFacto, der ursprünglichen Form des Arzneimittels,

vergleichbar ist. Daher gelangte der Ausschuss zu dem Schluss, dass der Nutzen von ReFacto AF

gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu

erteilen.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von ReFacto AF ergriffen?

Empfehlungen und Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Refacto AF, die

von Angehörigen der Heilberufe und Patienten befolgt werden müssen, wurden in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage aufgenommen.

Weitere Informationen über ReFacto AF

Am 13. April 1999 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen

von ReFacto AF in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für ReFacto AF finden Sie auf der Website der Agentur:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Wenn Sie

weitere Informationen zur Behandlung mit ReFacto AF benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage

(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 07-2016 aktualisiert.

Packungsbeilage

B. GEBRAUCHSINFORMATION

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Moroctocog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor VIII)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist ReFacto AF und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von ReFacto AF beachten?

Wie ist ReFacto AF anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist ReFacto AF aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist ReFacto AF und wofür wird es angewendet?

ReFacto AF enthält den Wirkstoff Moroctocog alfa, humaner Gerinnungsfaktor VIII. Faktor VIII ist

notwendig, damit das Blut gerinnen kann und so Blutungen zum Stillstand kommen. Bei Patienten mit

Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII) fehlt er oder funktioniert nicht richtig.

ReFacto AF dient zur Behandlung und Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen bei Erwachsenen

und Kindern aller Altersgruppen (einschließlich Neugeborener) mit Hämophilie A.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von ReFacto AF beachten?

ReFacto AF darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Moroctocog alfa oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Hamsterproteine sind.

Wenn Sie sich darüber nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ReFacto AF anwenden:

wenn Sie allergische Reaktionen haben. Einige der Anzeichen einer allergischen Reaktion sind

Schwierigkeiten beim Atmen, Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, Engegefühl

im Brustbereich, pfeifendes Atmen und niedriger Blutdruck. Anaphylaxie ist eine schwere

allergische Reaktion, die Schwierigkeiten beim Schlucken und/ oder Atmen, rotes oder

geschwollenes Gesicht und/oder rote oder geschwollene Hände verursachen kann. Wenn eines

dieser Anzeichen auftritt, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie einen Arzt

oder suchen Sie unverzüglich eine Krankenhausnotaufnahme auf. Im Falle schwerwiegender

allergischer Reaktionen muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der

Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren,

insbesondere in hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des

Arzneimittels. Sie oder Ihr Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren

überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die Ihres Kindes mit ReFacto AF nicht kontrolliert

werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

wenn Ihre Blutung nicht wie erwartet zum Stillstand kommt. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder

suchen Sie unverzüglich eine Krankenhausnotaufnahme auf.

Anwendung von ReFacto AF zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw.

kürzlich eingenommen/ angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/ Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ReFacto AF hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen.

ReFacto AF enthält Natrium

ReFacto AF enthält nach dem Auflösen des Pulvers 1,23 mmol (29 mg) Natrium pro

Durchstechflasche. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

3.

Wie ist ReFacto AF anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit ReFacto AF sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit Hämophilie A begonnen werden. Die Dosierung von ReFacto AF wird von Ihrem Arzt

festgelegt. Dosierung und Behandlungsdauer hängen davon ab, in welchem Maße Sie eine Faktor-

VIII-Substitutionstherapie benötigen. ReFacto AF wird über mehrere Minuten in eine Vene injiziert.

Patienten oder ihre Betreuungspersonen können Injektionen von ReFacto AF verabreichen, sofern sie

angemessen angeleitet worden sind.

Während Ihrer Behandlung könnte Ihr Arzt entscheiden, die ReFacto-AF-Dosis, die Sie erhalten, zu

ändern.

Beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie verreisen. Sie sollten bei Reisen

ausreichende Mengen Ihres Faktor-VIII-Produkts für zu erwartende Behandlungen mitführen.

Es wird empfohlen, dass Sie bei jeder Anwendung von ReFacto AF den Produktnamen, der sich auf

dem Karton befindet, und die Chargennummer des Produkts dokumentieren. Sie können eines der

abziehbaren Etiketten, die sich auf der Durchstechflasche befinden, verwenden, um die

Chargennummer in Ihrem Patiententagebuch zu dokumentieren oder wenn sie irgendwelche

Nebenwirkungen berichten.

Auflösung und Verabreichung

Die im Folgenden beschriebene Vorgehensweise stellt eine Richtlinie für das Auflösen und die

Verabreichung von ReFacto AF dar. Die Patienten sollten sich bei dem Auflösen und der

Verabreichung an die genaue Vorgehensweise, wie sie ihnen von ihrem Arzt empfohlen wurde,

halten.

Benutzen Sie zum Auflösen nur die in der Packung mitgelieferte Fertigspritze. Andere sterile

Einwegspritzen können für die Verabreichung verwendet werden.

ReFacto AF wird durch intravenöse Infusion (i.v.) verabreicht, nachdem das gefriergetrocknete Pulver

zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung

in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) aus der Spritze aufgelöst wurde. ReFacto AF sollte

nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden.

Waschen Sie sich stets die Hände, bevor Sie die nachfolgenden Auflösungs- und

Verabreichungsschritte durchführen, und achten Sie während des Auflösens auf eine aseptische

Arbeitsweise (d. h. sauber und keimfrei).

Auflösung:

Bringen Sie die Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem ReFacto-AF-Pulver und die

Lösungsmittel-Fertigspritze auf Raumtemperatur.

Nehmen Sie die Schutzkappe von der ReFacto-AF-Durchstechflasche ab, so dass der mittlere

Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem der beiliegenden

Alkoholtupfer oder mit einer anderen Lösung zur Desinfektion ab, und lassen Sie den

Gummistopfen trocknen. Berühren Sie den Gummistopfen nach der Reinigung nicht mehr, und

lassen Sie ihn nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommen.

Ziehen Sie die Schutzfolie von der klaren Plastikverpackung des Adapters ab. Entnehmen Sie

den Adapter nicht aus der Packung.

Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Halten Sie die Verpackung des

Adapters fest und platzieren Sie den Adapter senkrecht über der Durchstechflasche. Drücken

Sie die Verpackung kräftig nach unten, bis die Spitze des Adapters den Verschlussstopfen der

Durchstechflasche vollständig durchdringt und der Adapter oben auf der Durchstechflasche

richtig einrastet.

Heben Sie die Verpackung vom Adapter ab und verwerfen Sie die Verpackung.

Befestigen Sie den Spritzenkolben an der Spritze mit dem Lösungsmittel, indem Sie den

Kolben in die Öffnung des Spritzenstopfens einsetzen und kräftig andrücken und einschrauben,

bis er sicher im Stopfen sitzt.

Brechen Sie die beschädigungsresistente Plastikkappe an der Perforation von der

Lösungsmittelspritze ab. Dies erreichen Sie durch ein Hin- und Herbiegen der Kappe, bis die

Perforation bricht. Berühren Sie weder die Innenseite der Kappe noch die Spitze der Spritze.

Legen Sie die Kappe mit der Bruchstelle nach oben ab, denn es kann sein, dass die Kappe

nochmals aufgesteckt werden muss (wenn Sie das aufgelöste ReFacto AF nicht sofort

anwenden).

Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Verbinden Sie die Spritze mit

dem Lösungsmittel mit dem Adapter der Durchstechflasche, indem Sie die Spitze der Spritze

auf den Adapter aufstecken und die Spritze dann mit Druck im Uhrzeigersinn einschrauben, bis

die Verbindung fest sitzt.

Drücken Sie langsam den Spritzenkolben hinunter, um alles Lösungsmittel in die

Durchstechflasche mit ReFacto AF zu injizieren.

Schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis das Pulver gelöst ist, ohne die Spritze vom

Adapter zu entfernen.

Die fertige Lösung muss vor Verabreichung optisch auf Schwebeteilchen geprüft werden. Die

Lösung wird klar bis leicht schillernd und farblos erscheinen.

Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche ReFacto AF je Infusion verwenden,

sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben rekonstituiert werden. Die leere

Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt, und

eine einzelne, größere Luer-Lock-Spritze kann benutzt werden, um den rekonstituierten Inhalt

der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.

Stellen Sie sicher, dass der Spritzenstempel noch vollständig nach unten gedrückt ist, und

drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie die Lösung langsam vollständig

durch den Adapter in die Spritze auf.

Nehmen Sie die Spritze von dem Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn

drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.

Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, muss die Spritzenkappe vorsichtig

wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.

ReFacto AF muss innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen verwendet werden. Die

gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Verabreichung (intravenöse Infusion):

ReFacto AF sollte unter Benutzung des Infusionssets, das mit dieser Packung mitgeliefert wird, und

der mitgelieferten Lösungsmittel-Fertigspritze oder einer sterilen Luer-Lock-Einmalspritze aus

Kunststoff angewendet werden.

Bringen Sie die Spritze am Luer-Ende des Schlauches des Infusionssets an.

Legen Sie einen Stauschlauch an und bereiten Sie die Injektionsstelle vor, indem Sie mit einem

Alkoholtupfer, der in der Packung mitgeliefert wird, gründlich über die Haut wischen.

Stechen Sie die Nadel des Infusionssets so in die Vene, wie es Ihnen von Ihrem Arzt

beigebracht wurde, und nehmen Sie den Stauschlauch ab. Entfernen Sie jegliche Luft aus dem

Infusionsset, indem Sie sie in die Spritze aufziehen. Das aufgelöste Produkt muss langsam über

mehrere Minuten intravenös injiziert werden. Ihr Arzt kann die Ihnen empfohlene

Infusionsgeschwindigkeit ändern, um die Infusion angenehmer zu machen.

Entsorgen Sie bitte nicht verwendete Lösung, die leere(n) Durchstechflasche(n) sowie verwendete

Kanülen und Spritzen in einem dafür geeigneten Behälter, da diese Materialen andere verletzen

können, wenn sie nicht richtig beseitigt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von ReFacto AF angewendet haben, als Sie sollten

Besprechen Sie das mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Anwendung von ReFacto AF abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von ReFacto AF nicht ab, ohne dies mit Ihrem Arzt besprochen zu

haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Allergische Reaktionen

Wenn schwere, plötzliche allergische (anaphylaktische) Reaktionen auftreten, muss die Injektion

sofort abgebrochen werden. Sie müssen Ihren Arzt sofort kontaktieren, wenn Sie eines der

folgenden frühen Symptome einer allergischen Reaktion haben:

Ausschlag, Nesselsucht, Quaddeln, generalisierter Juckreiz

Anschwellen der Lippen und der Zunge

Schwierigkeiten beim Atmen, keuchende Atmung, Engegefühl im Brustkorb

allgemeines Gefühl des Unwohlseins

Benommenheit und Verlust des Bewusstseins

Bei schweren Symptomen, einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen und (Beinahe-) Ohnmacht, ist

eine sofortige Notfallbehandlung notwendig.Schwere, plötzliche allergische (anaphylaktische)

Reaktionen treten gelegentlich auf (1 bis 10 von 1000 Anwendern).

Hemmkörperbildung

Bei Kindern, die zuvor noch nicht mit Faktor VIII behandelt wurden, kommt es sehr häufig (bei mehr

als 1 von 10 Patienten) zur Bildung von Inhibitor-Antikörpern (siehe Abschnitt 2). Bei Patienten, die

bereits mit Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage), tritt dies nur bei ungefähr

1 von 100 Patienten auf. Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel bzw. die Ihres Kindes

möglicherweise nicht mehr richtig wirken und es kommt zu unstillbaren Blutungen. Wenn dies

eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betreffen mehr als 1 von 10 Anwendern):

Hemmkörperbildung bei Patienten, die zuvor noch nie mit Faktor-VIII-Produkten behandelt

wurden

Kopfschmerzen

Husten

Gelenkschmerzen

Fieber

Häufige Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 von 100 Anwendern):

Blutung

Hemmkörperbildung bei Patienten, die zuvor mit Faktor-VIII-Produkten behandelt wurden

(ungefähr 1 von 100 Patienten)

Schwindel

verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen, Magenschmerzen, Übelkeit

Nesselsucht, Ausschlag, Juckreiz

Muskelschmerzen

Schüttelfrost, Reaktion an der Katheterstelle

Bestimmte Blutuntersuchungen können einen Anstieg der Antikörper gegen Faktor VIII zeigen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 von 1.000 Anwendern):

schwere allergische Reaktion

Taubheitsgefühl, Schläfrigkeit, verändertes Geschmacksempfinden

Schmerzen im Brustkorb, Herzjagen, Herzklopfen

niedriger Blutdruck, Schmerzen und Rötung von Venen in Verbindung mit einem

Blutgerinnsel, Hautrötung

Kurzatmigkeit

übermäßiges Schwitzen

Schwächegefühl, Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen

leichter Anstieg der Herzenzyme

erhöhte Leberenzyme, erhöhte Bilirubinwerte

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist ReFacto AF aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche

nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren, um eine Beschädigung der

Lösungsmittel-Fertigspritze zu vermeiden.

Das Arzneimittel darf zu Ihrer Annehmlichkeit einmalig aus der Kühlung entnommen und maximal

3 Monate lang bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden. Am Ende dieser

Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank

zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder entsorgt werden. Vermerken Sie das Datum, an

dem ReFacto AF aus dem Kühlschrank genommen und auf Raumtemperatur (nicht über 25 °C)

gebracht wurde, auf dem Umkarton. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt

vor Licht zu schützen.

Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen.

Die Lösung wird klar bis leicht schillernd und farblos erscheinen. Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht

verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb ist oder sichtbare Schwebeteilchen enthält.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ReFacto AF enthält

Der Wirkstoff ist Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII). Jede ReFacto-AF-

Durchstechflasche enthält nominell 250, 500, 1 000 oder 2 000 I.E. Moroctocog alfa.

Die sonstigen Bestandteile sind Sucrose, Calciumchlorid-Dihydrat, L-Histidin, Polysorbat 80

und Natriumchlorid. Ein Lösungsmittel (Natriumchloridlösung zur Injektion in einer

Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) zum Auflösen wird ebenfalls mitgeliefert.

Nach dem Auflösen des Pulvers in dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung in

einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) enthält jede Durchstechflasche 62,5, 125, 250

bzw. 500 I.E. Moroctocog alfa je ml der hergestellten Injektionslösung (ausgehend von der

Stärke von Moroctocog alfa, das heißt 250, 500, 1 000 oder 2 000 I.E.).

Wie ReFacto AF aussieht und Inhalt der Packung

ReFacto AF wird in einer Glasdurchstechflasche als Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

und mit einem Lösungsmittel in einer Fertigspritze geliefert.

Der Inhalt einer Packung ist:

eine Durchstechflasche mit 250, 500, 1 000 oder 2 000 I.E. Moroctocog-alfa-Pulver

eine Lösungsmittel-Fertigspritze, 4 ml sterile Natriumchloridlösung zur Injektion in einer

Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %, zum Auflösen, mit einem Spritzenkolben

ein steriler Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zum Auflösen

ein steriles Infusionsset

zwei Alkoholtupfer

ein Pflaster

ein Tupfer aus Verbandmull

Pharmazeutischer Unternehmer

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

Hersteller

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Spanien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittelwünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:

België/ Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialasalas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ,

Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/ Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti

filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle

Latvijā

Tel: +371 670 35 775

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

in einer Fertigspritze

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

in einer Fertigspritze

ReFacto AF 1 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

in einer Fertigspritze

ReFacto AF 2 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

in einer Fertigspritze

ReFacto AF 3 000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

in einer Fertigspritze

Moroctocog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor VIII)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist ReFacto AF und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von ReFacto AF beachten?

Wie ist ReFacto AF anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist ReFacto AF aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist ReFacto AF und wofür wird es angewendet?

ReFacto AF enthält den Wirkstoff Moroctocog alfa, humaner Gerinnungsfaktor VIII. Faktor VIII ist

notwendig, damit das Blut gerinnen kann und so Blutungen zum Stillstand kommen. Bei Patienten mit

Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII) fehlt er oder funktioniert nicht richtig.

ReFacto AF dient zur Behandlung und Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen bei Erwachsenen

und Kindern aller Altersgruppen (einschließlich Neugeborener) mit Hämophilie A.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von ReFacto AF beachten?

ReFacto AF darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Moroctocog alfa oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Hamsterproteine sind.

Wenn Sie sich darüber nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie ReFacto AF anwenden:

wenn Sie allergische Reaktionen haben. Einige der Anzeichen einer allergischen Reaktion sind

Schwierigkeiten beim Atmen, Kurzatmigkeit, Schwellung, Nesselsucht, Juckreiz, Engegefühl

im Brustbereich, keuchende Atmung und niedriger Blutdruck. Anaphylaxie ist eine schwere

allergische Reaktion, die Schwierigkeiten beim Schlucken und/ oder Atmen, rotes oder

geschwollenes Gesicht und/ oder rote oder geschwollene Hände verursachen kann. Wenn eines

dieser Anzeichen auftritt, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie einen Arzt

oder suchen Sie unverzüglich eine Krankenhausnotaufnahme auf. Im Falle schwerwiegender

allergischer Reaktionen muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der

Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren,

insbesondere in hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des

Arzneimittels. Sie oder Ihr Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren

überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die Ihres Kindes mit ReFacto AF nicht kontrolliert

werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

wenn Ihre Blutung nicht wie erwartet zum Stillstand kommt. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder

suchen Sie unverzüglich eine Krankenhausnotaufnahme auf.

Anwendung von ReFacto AF zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/ anwenden bzw.

kürzlich eingenommen/ angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/

anzuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ReFacto AF hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

ReFacto AF enthält Natrium

ReFacto AF enthält nach dem Auflösen des Pulvers 1,23 mmol (29 mg) Natrium pro

Fertigspritze. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

3.

Wie ist ReFacto AF anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit ReFacto AF sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit Hämophilie A begonnen werden. Die Dosierung von ReFacto AF wird von Ihrem Arzt

festgelegt. Dosierung und Behandlungsdauer hängen davon ab, in welchem Maße Sie eine Faktor-

VIII-Substitutionstherapie benötigen. ReFacto AF wird über mehrere Minuten in eine Vene injiziert.

Patienten oder ihre Betreuungspersonen können Injektionen von ReFacto AF verabreichen, sofern sie

angemessen angeleitet worden sind.

Während Ihrer Behandlung könnte Ihr Arzt entscheiden, die ReFacto-AF-Dosis, die Sie erhalten, zu

ändern.

Beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie verreisen. Sie sollten bei Reisen

ausreichende Mengen Ihres Faktor-VIII-Produkts für zu erwartende Behandlungen mitführen.

Es wird empfohlen, dass Sie bei jeder Anwendung von ReFacto AF den Produktnamen, der sich auf

dem Karton befindet, und die Chargennummer des Produkts dokumentieren. Sie können eines der

abziehbaren Etiketten, die sich auf der Fertigspritze befinden, verwenden, um die Chargennummer in

Ihrem Patiententagebuch zu dokumentieren oder wenn sie irgendwelche Nebenwirkungen berichten.

Auflösung und Verabreichung

Die im Folgenden beschriebene Vorgehensweise stellt eine Richtlinie für das Auflösen und die

Verabreichung von ReFacto AF in einer Fertigspritze dar. Die Patienten sollten sich bei dem Auflösen

und der Verabreichung an die genaue Vorgehensweise, wie sie ihnen von ihrem Arzt empfohlen

wurde, halten.

ReFacto AF wird durch intravenöse (i.v.) Infusion nach der Auflösung verabreicht. Die Fertigspritze

besteht aus zwei Kammern. Eine Kammer enthält das lyophilisierte ReFacto-AF-Pulver, und die

andere Kammer enthält das Lösungsmittel (Natriumchloridlösung in einer Konzentration von 9 mg/ml

bzw. 0,9 %). In dieser Anleitung wird diese Vorrichtung als „Fertigspritze“ bezeichnet.

Benutzen Sie zum Auflösen nur die in der Packung mitgelieferte Fertigspritze. Andere sterile

Einwegspritzen können für die Verabreichung verwendet werden.

ReFacto AF sollte nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden.

Hinweis: Wenn Sie pro Infusion mehr als eine Fertigspritze ReFacto AF anwenden müssen, sollte

jede Fertigspritze nach der spezifischen Anleitung rekonstituiert werden. Eine zweite Luer-Lock-

Spritze (nicht in der Packung enthalten), die 10 ml oder größer ist, kann verwendet werden, um den

rekonstituierten Inhalt jeder Spritze aufzuziehen (siehe Weitere Hinweise).

Vorbereitungen

Waschen Sie sich stets die Hände, bevor Sie die nachfolgenden Schritte durchführen.

Achten Sie während des Auflösens auf eine aseptische Arbeitsweise (d. h. sauber und keimfrei).

Alle Teile, die beim Auflösen und der Verabreichung dieses Produkts gebraucht werden, sollten

nach Öffnen der sterilen Verpackungen so schnell wie möglich verwendet werden, um sie nicht

unnötig lange der Luft auszusetzen.

Rekonstitution

Warten Sie, bis sich die Fertigspritze auf Zimmertemperatur erwärmt hat.

Nehmen Sie den Inhalt der ReFacto-AF-Fertigspritzen-Packung heraus und legen Sie alles auf

eine saubere Oberfläche. Überzeugen Sie sich, dass Sie alle notwendigen Teile haben.

Fassen Sie den Spritzenkolben wie in der folgenden Abbildung gezeigt. Schrauben Sie dann

den Spritzenkolben fest in die Öffnung der Fingerstütze der ReFacto-AF-Fertigspritze, indem

Sie ihn hineindrücken und fest im Uhrzeigersinn drehen, bis Sie einen Widerstand spüren (ca.

zwei Umdrehungen).

Während der gesamten Auflösungsprozedur ist es wichtig, dass die ReFacto-AF-Fertigspritze aufrecht

gehalten wird (mit dem weißen Pulver über dem Lösungsmittel), um ein mögliches Auslaufen zu

vermeiden.

Halten Sie die ReFacto-AF-Fertigspritze aufrecht und entfernen Sie die weiße

Sicherheitsabdichtung, indem Sie sie von rechts nach links drehen (oder vorsichtig abknicken),

um die Perforation der Kappe aufzubrechen und die graue Gummi-Spritzenkappe der ReFacto-

AF-Fertigspritze freizulegen.

Nehmen Sie die blaue sterile Entlüftungs-Schutzkappe aus ihrer Verpackung.

Entfernen Sie die graue Gummi-Spritzenkappe und ersetzen Sie diese durch die blaue Entlüftungs-

Schutzkappe, wobei Sie die ReFacto-AF-Fertigspritze weiterhin aufrecht halten. Die

Entlüftungskappe hat winzige Löcher, die das Entweichen von Luft ermöglichen, um die Bildung

eines Überdrucks zu verhindern. Vermeiden Sie eine Berührung des offenen Spritzenendes oder der

blauen Entlüftungs-Schutzkappe.

Drücken Sie jetzt den Spritzenkolben vorsichtig und langsam hinein, bis sich die beiden

Kolben in der Fertigspritze berühren und das gesamte Lösungsmittel in die obere Kammer mit

dem ReFacto-AF-Pulver gelaufen ist.

Hinweis: Drücken Sie den Spritzenkolben nicht mit Gewalt hinein, um das Auslaufen von Flüssigkeit

aus der Spritzenöffnung zu vermeiden.

Schwenken Sie die ReFacto-AF-Fertigspritze mehrmals vorsichtig hin und her, bis sich das

Pulver aufgelöst hat, und halten Sie sie dabei weiterhin aufrecht.

Überprüfen Sie jetzt die fertige Lösung auf Schwebeteilchen oder Verfärbungen. Die Lösung sollte

klar oder etwas schillernd und farblos sein. Verwerfen Sie die Fertigspritze, wenn Sie

Schwebeteilchen oder Verfärbungen bemerken.

Halten Sie die ReFacto-AF-Fertigspritze weiterhin aufrecht und schieben Sie den

Spritzenkolben weiter hinein, bis ein Großteil, jedoch nicht die gesamte Luft, aus der (oberen)

Kammer entwichen ist.

ReFacto AF sollte innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution oder Entfernen der grauen

Spritzenkappe von der Fertigspritze infundiert werden.

Wenn Sie die ReFacto-AF-Lösung nicht sofort anwenden, sollten Sie die Spritze in einer aufrechten

Position aufbewahren und die blaue Entlüftungs-Schutzkappe bis zur Infusion auf der Fertigspritze

belassen. Die rekonstituierte Lösung kann bei Raumtemperatur bis zu 3 Stunden aufbewahrt werden.

Verwerfen Sie sie, wenn Sie sie nicht innerhalb von 3 Stunden angewendet haben.

Verabreichung (intravenöse Infusion)

Ihr Arzt oder ein anderer Angehöriger eines Gesundheitsberufes sollte Ihnen zeigen, wie ReFacto AF

infundiert wird. Nachdem Sie einmal die Eigeninfusion gelernt haben, können Sie sich an der

Anleitung in dieser Gebrauchsinformation orientieren.

ReFacto AF wird als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, nachdem das Pulver mit dem

Lösungsmittel (0,9%ige Natriumchloridlösung) rekonstituiert wurde. Nach Rekonstitution und vor der

Verabreichung sollte ReFacto AF auf Schwebeteilchen oder Verfärbungen kontrolliert werden.

ReFacto AF sollte mit dem in der Packung beiliegenden Infusionsset verabreicht werden, außer Ihr

Arzt oder ein anderer Angehöriger eines Gesundheitsberufes hat etwas anderes bestimmt.

Entfernen Sie die blaue Entlüftungs-Schutzkappe und befestigen Sie das beigelegte i.v.-

Infusionsset sicher auf der ReFacto-AF-Fertigspritze.

Legen Sie die Staubinde an und bereiten Sie die Injektionsstelle vor, indem Sie die Haut mit

dem der Schachtel beiliegenden Alkoholtupfer reinigen.

Entfernen Sie den Nadelschutz und führen Sie die Butterfly-Nadel des Infusionssets in Ihre

Vene ein, wie es Ihnen Ihr Arzt oder ein anderer Angehöriger eines Gesundheitsberufes gezeigt

hat. Entfernen Sie den Stauschlauch. Das rekonstituierte ReFacto AF sollte intravenös und über

mehrere Minuten injiziert werden. Ihr Arzt kann die empfohlene Infusionsrate ändern, um die

Infusion angenehmer zu gestalten. Besprechen Sie daher die Einzelheiten zu Ihrer intravenösen

Infusion mit Ihrem Arzt oder einem anderen Angehörigen eines Gesundheitsberufes. Versuchen

Sie keine Selbstinfusion, wenn Sie darin noch nicht ausreichend unterwiesen sind.

Rekonstituiertes ReFacto AF darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Schlauch oder

demselben Behältnis gegeben werden.

Nach der Infusion von ReFacto AF entfernen Sie das Infusionsset und verwerfen es. Die im

Infusionsset verbleibende Wirkstoffmenge hat keinen Einfluss auf Ihre Behandlung.

Hinweis: Bitte entsorgen Sie jegliche unbenutzte Lösung, die leere Fertigspritze und die benutzten

medizinischen Verbrauchsmaterialien in einem für medizinischen Abfall geeigneten Behälter, da

derartige Materialien andere Personen verletzen können, wenn sie nicht ordnungsgemäß entsorgt

werden.

Es wird empfohlen, sich bei jeder Anwendung von ReFacto AF die Chargenbezeichnung auf dem

Etikett der ReFacto-AF-Fertigspritze zu merken. Sie können zur Dokumentation der

Chargenbezeichnung das ablösbare Etikett auf der ReFacto-AF-Fertigspritze verwenden.

Weitere Hinweise:

Mehrfache Rekonstitution von ReFacto-AF-Fertigspritzen in eine 10-ml- oder größere Luer-

Lock-Spritze (10-ml- oder größere Luer-Lock-Spritze liegt nicht bei)

Die folgenden Hinweise gelten für die Anwendung von mehreren Packungen ReFacto-AF-

Fertigspritze in einer 10-ml- oder einer größeren Luer-Lock-Spritze.

Rekonstituieren Sie alle ReFacto-AF-Fertigspritzen entsprechend der Anleitung zur

Rekonstitution (siehe „Rekonstitution“ und „Verabreichung“).

Halten Sie die ReFacto-AF-Fertigspritze aufrecht und drücken Sie den Spritzenkolben weiter hinein,

bis ein Großteil, jedoch nicht die gesamte Luft, aus der Wirkstoff-Kammer entwichen ist.

Nehmen Sie das Luer-zu-Luer-Spritzen-Verbindungsstück aus der Verpackung (Luer-zu-Luer-

Spritzen-Verbindungsstücke liegen nicht bei).

Verbinden Sie jetzt eine sterile 10-ml- oder größere Luer-Lock-Spritze mit einer Öffnung (Port)

des Spritzen-Verbindungsstücks und die ReFacto-AF-Fertigspritze mit dem verbleibenden

offenen Port am gegenüberliegenden Ende.

Schieben Sie den Spritzenkolben der oberhalb befindlichen ReFacto-AF-Fertigspritze langsam

hinein, bis der Inhalt in die 10-ml- oder größere Luer-Lock-Spritze umgefüllt ist.

Entfernen Sie die leere ReFacto-AF-Fertigspritze und wiederholen Sie die Schritte 3 und 4 mit

jeder weiteren rekonstituierten Spritze.

Entfernen Sie das Luer-zu-Luer-Spritzen-Verbindungsstück von der 10-ml- oder größeren Luer-

Lock-Spritze und befestigen Sie das Infusionsset, wie oben bei den Hinweisen zur

Verabreichung der Fertigspritze beschrieben (siehe „Verabreichung (intravenöse Infusion)“).

Hinweis: Bitte entsorgen sie jegliche unbenutzte Lösung, die leere Fertigspritze und die benutzten

medizinischen Verbrauchsmaterialien in einem für medizinischen Abfall geeigneten Behälter, da

derartige Materialien andere Personen verletzen können, wenn sie nicht ordnungsgemäß entsorgt

werden.

Wenn Sie eine größere Menge von ReFacto AF angewendet haben, als Sie sollten

Besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Anwendung von ReFacto AF abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von ReFacto AF nicht ab, ohne dies mit Ihrem Arzt besprochen zu

haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Allergische Reaktionen

Wenn schwere, plötzliche allergische (anaphylaktische) Reaktionen auftreten, muss die Injektion

sofort abgebrochen werden. Sie müssen Ihren Arzt sofort kontaktieren, wenn Sie eines der

folgenden frühen Symptome einer allergischen Reaktion haben:

Ausschlag, Nesselsucht, Quaddeln, generalisierter Juckreiz

Anschwellen der Lippen und der Zunge

Schwierigkeiten beim Atmen, keuchende Atmung, Engegefühl im Brustkorb

allgemeines Gefühl des Unwohlseins

Benommenheit und Verlust des Bewusstseins

Bei schweren Symptomen einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen und (Beinahe-) Ohnmacht, ist

eine sofortige Notfallbehandlung notwendig. Schwere, plötzliche allergische (anaphylaktische)

Reaktionen treten gelegentlich auf (1 bis 10 von 1000 Anwendern).

Hemmkörperbildung

Bei Kindern, die zuvor noch nicht mit Faktor VIII behandelt wurden, kommt es sehr häufig (bei mehr

als 1 von 10 Patienten) zur Bildung von Inhibitor-Antikörpern (siehe Abschnitt 2). Bei Patienten, die

bereits mit Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage), tritt dies nur bei ungefähr

1 von 100 Patienten auf. Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel bzw. die Ihres Kindes

möglicherweise nicht mehr richtig wirken und es kommt zu unstillbaren Blutungen. Wenn dies

eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betreffen mehr als 1 von 10 Anwendern):

Hemmkörperbildung bei Patienten, die zuvor noch nie mit Faktor-VIII-Produkten behandelt

wurden

Kopfschmerzen

Husten

Gelenkschmerzen

Fieber

Häufige Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 von 100 Anwendern):

Blutung

Hemmkörperbildung bei Patienten, die zuvor mit Faktor-VIII-Produkten behandelt wurden

(ungefähr 1 von 100 Patienten)

Schwindel

verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen, Magenschmerzen, Übelkeit

Nesselsucht, Ausschlag, Juckreiz

Muskelschmerzen

Schüttelfrost, Reaktion an der Katheterstelle

Bestimmte Blutuntersuchungen können einen Anstieg der Antikörper gegen Faktor VIII zeigen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (betreffen 1 bis 10 von 1.000 Anwendern):

schwere allergische Reaktion

Taubheitsgefühl, Schläfrigkeit, verändertes Geschmacksempfinden

Schmerzen im Brustkorb, Herzjagen, Herzklopfen

niedriger Blutdruck, Schmerzen und Rötung von Venen in Verbindung mit einem

Blutgerinnsel, Hautrötung

Kurzatmigkeit

übermäßiges Schwitzen

Schwächegefühl, Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen

leichter Anstieg der Herzenzyme

erhöhte Leberenzyme, erhöhte Bilirubinwerte

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist ReFacto AF aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Fertigspritze nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Fertigspritze

zu vermeiden.

Das Arzneimittel darf zu Ihrer Annehmlichkeit einmalig aus der Kühlung entnommen und maximal

3 Monate lang bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden. Am Ende dieser

Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank

zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder vernichtet werden. Vermerken Sie das Datum,

an dem die ReFacto-AF-Fertigspritze aus dem Kühlschrank genommen und auf Raumtemperatur

(nicht über 25 °C) gebracht wurde, auf dem Umkarton.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen oder dem

Entfernen der grauen Schutzkappe.

Die Lösung wird klar bis leicht schillernd und farblos erscheinen. Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht

verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb ist oder sichtbare Schwebeteilchen enthält.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ReFacto AF enthält

Der Wirkstoff ist Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII). Jede ReFacto-AF-

Fertigspritze enthält nominell 250, 500, 1 000, 2 000 oder 3 000 I.E. Moroctocog alfa.

Zur Rekonstitution des Moroctocog alfa befindet sich ein Lösungsmittel (Natriumchloridlösung

in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) in der ReFacto-AF-Fertigspritze.

Die sonstigen Bestandteile sind Sucrose, Calciumchlorid-Dihydrat, L-Histidin, Polysorbat 80

und Natriumchlorid.

Nach dem Auflösen des Pulvers in dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung in

einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) enthält die zubereitete Injektionslösung 62,5,

125, 250, 500 oder 750 I.E. Moroctocog alfa je ml (ausgehend von der Stärke von Moroctocog

alfa entspricht das 250, 500, 1 000, 2 000 oder 3 000 I.E.).

Wie ReFacto AF aussieht und Inhalt der Packung

ReFacto AF wird als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze geliefert, die in der oberen Kammer das ReFacto-AF-Pulver und in der unteren Kammer

das Lösungsmittel (Natriumchloridlösung in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) enthält.

Der Inhalt einer Packung ist:

eine Fertigspritze mit 250, 500, 1 000, 2 000 oder 3 000 I.E. Moroctocog-alfa-Pulver und

Lösungsmittel (4 ml sterile Natriumchlorid-Injektionslösung in einer Konzentration von 9 mg/ml

bzw. 0,9 %) zur Rekonstitution

ein Spritzenkolben

eine blaue, sterile Entlüftungs-Schutzkappe

ein steriles Infusionsset

zwei Alkoholtupfer

ein Pflaster

ein Tupfer aus Verbandmull

Pharmazeutischer Unternehmer

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

Hersteller

Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km 23

Desvio Algete Km 1

28700 San Sebastian de los Reyes

Madrid

Spanien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:

België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialasalas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ,

Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o.

Tel: +420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer

Luxembourg

SARL

Eesti

filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ: +30 210 678 5800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS

BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle

Latvijā

Tel: +371 670 35 775

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG IV

WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Die Behandlung der angeborenen Hämophilie stützt sich derzeit auf eine prophylaktische oder

bedarfsbezogene Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Bei der FVIII-

Substitutionstherapie kommen generell zwei allgemeine Klassen von Präparaten zum Einsatz: aus

Plasma gewonnener FVIII (pdFVIII) und rekombinanter FVIII (rFVIII). Ein breites Spektrum

verschiedener pdFVIII- und rFVIII-Präparate ist zur Anwendung in der Europäischen Union

zugelassen.

Eine wesentliche Komplikation der FVIII-Therapie stellt das Auftreten von IgG-Alloantikörpern

(Inhibitoren, Hemmkörpern) dar, welche die Wirkung von FVIII neutralisieren und damit zu einem

Verlust der Blutungskontrolle führen. Die Behandlung von Patienten, die Hemmkörper entwickelt

haben, erfordert ein sorgfältiges individuelles Management, und es kann zu einer Therapieresistenz

kommen.

Bei der Behandlung sowohl mit pdFVIII als auch mit rFVIII kann es zur Entwicklung von hemmenden

Antikörpern (Hemmkörpern, Inhibitoren) kommen (gemessen mithilfe der Nijmegen-Modifikation des

Bethesda-Tests und definiert als ≥ 0,6 BU (Bethesda-Einheiten) für „niedrigtitrige“ Inhibitoren und

> 5 BU für „hochtitrige“ Inhibitoren).

Zur Entwicklung von Hemmkörpern bei Patienten mit Hämophilie A, die FVIII-Präparate erhalten,

kommt es meist bei nicht vorbehandelten Patienten (previously untreated patients, PUP) oder minimal

behandelten Patienten (minimally treated patients, MTP) innerhalb der ersten 50 Tage der Exposition

(days of exposure, ED) gegenüber der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung von

Hemmkörpern ist bei vorbehandelten Patienten (previously-treated patients, PTP) weit geringer.

Die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung von Hemmkörpern lassen sich in patienten- und

behandlungsbezogene Faktoren einteilen:

Patientenbezogene Risikofaktoren sind u. a. der Typ der F8-Genmutation, der Schweregrad

der Hämophilie, die ethnische Herkunft, die familiäre Vorgeschichte in Bezug auf eine

Entwicklung von Hemmkörpern und möglicherweise die HLA-DR-Konstitution (Konstitution

in Bezug auf humanes Leukozytenantigen - Antigen D).

Zu den behandlungsbezogenen Faktoren zählen die Intensität der Exposition und die Anzahl

der Expositionstage (ED). Das Risiko bei einer Bedarfsbehandlung ist höher als bei einer

Prophylaxe, insbesondere im Zusammenhang mit Gefahrensignalen wie einem Trauma oder

chirurgischen Eingriff; zudem steigt das Risiko mit einer Erstbehandlung im frühen

Lebensalter.

Weiterhin ungeklärt ist, ob sich das Risiko für eine Entwicklung hemmender Antikörper zwischen

unterschiedlichen Arten von FVIII-Substitutionstherapien signifikant unterscheidet. Unterschiede

zwischen Präparaten in jeder FVIII-Klasse und somit Unterschiede bezüglich der Risiken zwischen

einzelnen Präparaten sind biologisch plausibel. Zur pdFVIII-Klasse gehören Präparate mit oder ohne

Von-Willebrand-Faktor (VWF), wobei jene mit VWF diesen in unterschiedlicher Menge enthalten.

Einige experimentelle Untersuchungen legen eine Rolle des VWF beim Schutz der FVIII-Epitope vor

einer Erkennung durch Antigen-präsentierende Zellen und damit einer Verminderung der

Immunogenität nahe; dies bleibt jedoch im Bereich der Theorie. rFVIII enthält keinen VWF. Die

Klasse der rFVIII weist jedoch eine erhebliche Heterogenität auf, etwa aufgrund unterschiedlicher

Herstellungsverfahren, und das Spektrum der von den verschiedenen Herstellern im Verlauf der

letzten beiden Jahrzehnte produzierten Präparate ist äußerst vielfältig. Die unterschiedlichen

Herstellungsverfahren (u. a. die verschiedenen Zelllinien, die zur Produktion der rFVIII-Präparate

verwendet werden) können theoretisch zu Unterschieden bezüglich der Immunogenität führen.

Im Mai 2016 wurde eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Inzidenz

von Hemmkörpern in beiden Klassen (pdFVIII- bzw. rFVIII-Präparate) im New England Journal of

Medicine veröffentlicht

. Ziel dieser als SIPPET-Studie („Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers“) bezeichneten Untersuchung war die Beurteilung des relativen Risikos durch

Hemmkörper bei mit pdFVIII bzw. mit rFVIII behandelten Patienten. Es wurde festgestellt, dass die

Inzidenz aller Hemmkörper bei mit rFVIII behandelten Patienten um 87 % höher lag als bei Patienten,

die mit (VWF-haltigen) pdFVIII behandelt wurden (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96).

Am 6. Juli 2016 leitete das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland aufgrund von Pharmakovigilanzdaten

ein Befassungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Es ersuchte den PRAC, die

möglichen Auswirkungen der Ergebnisse der SIPPET-Studie auf die Genehmigungen für das

Inverkehrbringen der relevanten FVIII-Präparate zu beurteilen und eine Empfehlung zu der Frage

auszusprechen, ob diese aufrecht erhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen und ob

etwaige Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden sollen. Im Mittelpunkt des Verfahrens

steht das Risiko einer Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP).

Auf die jüngste Publikation über die SIPPET-Studie hin wurden die Inhaber der Genehmigung für das

Inverkehrbringen ersucht, mögliche Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie und anderer

einschlägiger Sicherheitsdaten über die Entwicklung von Hemmkörpern bei PUP auf die

Genehmigung für das Inverkehrbringen für ihr FVIII-Präparat zu beurteilen und dabei etwaige

Maßnahmen zur Risikominimierung zu prüfen.

Außerdem wurden die führenden Autoren der SIPPET-Studie gebeten, eine Liste von Fragen in Bezug

auf die Methoden und Erkenntnisse der Studie zu beantworten und ihre Schlussfolgerungen bei der

Plenarsitzung des PRAC im Februar 2017 vorzustellen. Um zu seiner Schlussfolgerung zu gelangen,

berücksichtigte der PRAC ebenfalls Angaben, die von den führenden Autoren der SIPPET-Studie

während des Verfahrens vorgelegt wurden.

Klinische Diskussion

Veröffentlichte Beobachtungsstudien

Die Zulassungsinhaber bezogen sich in ihren Antworten auf mehrere veröffentlichte

Beobachtungsstudien (u. A. die Studien CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), deren Ziel darin

bestand, Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Entwicklung von Hemmkörpern zwischen den

Klassen der pdFVIII- und rFVIII-Präparate sowie etwaige Unterschiede bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung unter Präparaten der rFVIII-Klasse zu beurteilen.

Die Studien kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen und unterliegen den Beschränkungen von

Beobachtungsstudien, insbesondere aufgrund einer möglichen Selektionsverzerrung. Das Risiko für

eine Hemmkörperentwicklung ist – abgesehen von einem mutmaßlichen produktspezifischen Risiko –

multifaktoriell, und in derartigen Studien gelingt es nicht immer, Daten über relevante Kovariaten zu

erheben und die Auswertungen entsprechend anzupassen. Ein verbleibendes Confounding stellt

unvermeidbar einen erheblichen Unsicherheitsfaktor dar. Darüber hinaus waren die

Herstellungsverfahren einzelner Präparate und die Behandlungsregimes in den einzelnen Zentren

Änderungen unterworfen, sodass ein Eins-zu-eins-Vergleich zwischen Präparaten nicht immer

möglich ist. Diese Faktoren erschweren die Kontrolle solcher Studien und die Auswertung der

Ergebnisse.

In der CANAL-Studie

fand sich kein Nachweis eines Klassenunterschieds, einschließlich pdFVIII-

Präparaten mit Von-Willebrand-Faktor mit erheblichen Titern. Für „klinisch relevante“ Inhibitoren

betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,7 (95 %-KI 0,4–1,1), für hochtitrige Inhibitoren (≥ 5 BU) 0,8

(95 %-KI 0,4–1,3).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Auch in der RODIN/Pednet-Studie

fand sich bei den pdFVIII-Präparaten insgesamt gegenüber den

rFVIII-Präparaten insgesamt kein Nachweis eines Klassenunterschieds. Für „klinisch relevante“

Inhibitoren betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,96 (95 %-KI 0,62–1,49), für hochtitrige Inhibitoren

(≥ 5 BU/ml) 0,95 (95 %-KI 0,56–1,61). Allerdings ergab die Studie für rFVIII octocog alfa der

2. Generation (Kogenate FS/Helixate NexGen) im Vergleich zu rFVIII octocog alfa der 3. Generation

(für alle und hochtitrige Präparate) ein erhöhtes Hemmkörperrisiko (das einzig durch Daten für

Advate bedingt war).

Ebenso wie in der RODIN/Pednet-Studie wurde auch in der Studie UKHCDO ein signifikant erhöhtes

Hemmkörperrisiko (alle und hochtitrige Präparate) für Kogenate FS/Helixate NexGen (rFVIII der

2. Generation) im Vergleich zu Advate (rFVIII der 3. Generation) festgestellt. Dieses Ergebnis

unterschritt jedoch bei Ausschluss der Patienten im Vereinigten Königreich (die auch in die

RODIN/Pednet-Studie eingeschlossen wurden) die Signifikanzschwelle. Außerdem fanden sich im

Vergleich zu Advate Nachweise für ein erhöhtes Risiko bei Refacto AF (ein weiterer rFVIII der

3. Generation), allerdings nur im Hinblick auf jegliche Entwicklung hemmende Antikörper. Ebenso

wie in der UKHCDO-Studie zeigte sich auch in der FranceCoag-Studie für keines der rFVIII-

Präparate ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko im Vergleich zu Advate, wenn die französischen

Patienten (die auch an der RODIN/Pednet-Studie teilnahmen) ausgeschlossen wurden.

Es wurde darauf hingewiesen, dass der PRAC im Vorfeld des aktuellen Verfahrens bereits die

Konsequenzen der Studien RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag im Hinblick auf die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen von FVIII-Präparaten in der EU untersucht hat. Im

Jahr 2013 folgerte der PRAC, dass die Ergebnisse der RODIN/Pednet-Studie aufgrund ihrer

unzureichenden Belastbarkeit die Schlussfolgerung, Kogenate FS/Helixate NexGen seien im

Vergleich zu anderen Präparaten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Faktor-VIII-

Hemmkörpern assoziiert, nicht stützten. 2016 war der PRAC nach Prüfung der Ergebnisse einer

Metaanalyse aller drei Studien (RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag) erneut zu dem Schluss

gelangt, dass Kogenate Bayer/Helixate NexGen nach aktueller Datenlage im Vergleich zu anderen

rFaktor-VIII-Präparaten bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP) nicht mit einem erhöhten Risiko für

die Entwicklung von Faktor-VIII-Hemmkörpern assoziiert sind.

Vom Zulassungsinhaber finanzierte Studien

Die Zulassungsinhaber legten eine Auswertung aller mit ihren Präparaten durchgeführten klinischen

Prüfungen und Beobachtungsstudien bezüglich der Entwicklung niedrig- und hochtitriger

Hemmkörper bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) vor sowie

eine kritische Diskussion über die Beschränkungen dieser Studien.

Die Daten stützten sich auf ein sehr breites Spektrum von Studien, die in Bezug auf Präparate und

über die Zeit eine hohe Heterogenität aufwiesen. Viele dieser Studien waren klein und nicht konkret

auf die Beurteilung des Hemmkörperrisikos bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer

Hämophilie A ausgelegt. Die Studien waren überwiegend einarmig, und die erhobenen Daten

erlauben keine vergleichende Analyse (entweder zwischen pdFVIII und rFVIII als Klassenvergleich

oder innerhalb der rFVIII-Klasse). Allerdings stimmen die allgemeinen Einschätzungen bezüglich der

Hemmkörperraten aus diesen Studien für einzelne Präparate weitgehend mit den Erkenntnissen großer

Beobachtungsstudien überein.

Bei den größeren und bedeutenderen Studien mit pdFVIII-Präparaten betrugen die beobachteten

Hemmkörperraten zwischen 3,5 % und 33 %, die meisten lagen etwa bei 10 %–25 % (wobei oftmals

keine Angaben über die Höhe des Titers vorliegen). In vielen Fällen liegen allerdings nur wenige

Angaben über die Methoden, die Patientenpopulationen und die Art der Hemmkörper vor, um die

Daten im Kontext aktuellerer Veröffentlichungen zu beurteilen. Für die meisten rFVIII-Präparate

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

liegen neuere und relevantere Daten aus klinischen Studien mit nicht vorbehandelten Patienten vor.

Die Hemmkörperraten in diesen Studien liegen zwischen 15 % und 38 % für alle Inhibitoren und

zwischen 9 % und 22,6 % für hochtitrige Inhibitoren, d. h. im Bereich von „sehr häufig“.

Der PRAC berücksichtigte darüber hinaus von den Zulassungsinhabern vorgelegte

Zwischenergebnisse der laufenden Studien von CSL (CRD019_5001) und Bayer (Leopold KIDS,

13400, Teil B).

Ferner prüfte der PRAC klinische Studien und die wissenschaftliche Literatur für De-novo-Inhibitoren

bei vorbehandelten Patienten (PTP). Die Auswertung ergab, dass sich Hemmkörper bei

vorbehandelten Patienten sehr viel seltener entwickeln als bei nicht vorbehandelten Patienten. Die

vorliegenden Daten zeigten, dass die Häufigkeit in zahlreichen Studien einschließlich des EUHASS-

Registers (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) als „gelegentlich“ eingestuft werden konnte.

Die SIPPET-Studie

Bei der SIPPET-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multinationale

Multicenterstudie zur Untersuchung der Inzidenz neutralisierender Alloantikörper bei Patienten mit

schwerer angeborener Hämophilie A (FVIII-Plasmaspiegel < 1 %) unter Anwendung von entweder

pdFVIII- oder rFVIII-Konzentraten. Für eine Teilnahme geeignete Patienten (< 6 Jahre, männlich,

schwere Hämophilie A, keine Vorbehandlung mit FVIII-Konzentrat bzw. nur minimale Behandlung

mit Blutbestandteilen) aus 42 Zentren wurden eingeschlossen. Als primäre und sekundäre Ergebnisse

der Studie wurden die Inzidenz aller Inhibitoren (≥ 0,4 BU/ml) und die Inzidenz hochtitriger

Inhibitoren (≥ 5 BU/ml) beurteilt.

Insgesamt entwickelten 76 Patienten Hemmkörper, 50 von ihnen hochtitrige Hemmkörper (≥ 5 BU).

Hemmkörper entwickelten 29 der 125 mit pdFVIII behandelten Patienten (20 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper) sowie 47 der 126 mit rFVIII behandelten Patienten (30 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper). Die kumulative Inzidenz aller Hemmkörper betrug für pdFVIII 26,8 %

(95 %-Konfidenzintervall [KI] 18,4–35,2) und für rFVIII 44,5 % (95 %-KI 34,7–54,3); die kumulative

Inzidenz hochtitriger Hemmkörper 18,6 % (95 %-KI 11,2–26,0) bzw. 28,4 % (95 %-KI 19,6–37,2). In

Cox-Regressionsmodellen für den primären Endpunkt „Alle Hemmkörper“ war rFVIII mit einer um

87 % höheren Inzidenz assoziiert als pdFVIII (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96). Dieser

Zusammenhang wurde in der multivariaten Analyse durchgängig beobachtet. Für hochtitrige

Hemmkörper betrug das Hazard Ratio 1,69 (95 %-KI 0,96–2,98).

Sitzung der Ad-hoc-Expertengruppe

Der PRAC berücksichtigte die während einer Ad-hoc-Sitzung von Experten geäußerten Ansichten.

Die Expertengruppe vertrat die Auffassung, dass die verfügbaren einschlägigen Datenquellen

Berücksichtigung gefunden haben. Nach Auffassung der Expertengruppe seien weitere Daten

erforderlich um zu klären, ob zwischen unterschiedlichen Faktor-VIII-Präparaten klinisch relevante

Unterschiede bezüglich der Häufigkeit einer Hemmkörperentwicklung vorliegen. Außerdem sollten

diese Daten prinzipiell für jedes einzelne Präparat separat erhoben werden, da es schwierig sei, den

Grad der Immunogenität pauschal für eine Präparatklasse insgesamt (d. h. rekombinante im Vergleich

zu aus Plasma gewonnene FVIII-Präparate) zu bestimmen.

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Die Experten stimmten ebenfalls darin überein, dass der Grad der Immunogenität unterschiedlicher

Präparate mit den vom PRAC vorgeschlagenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (SmPC) durch Hervorhebung der klinischen Bedeutung der Hemmkörperentwicklung

(besonders niedrig im Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) sowie durch die Häufigkeitsangabe „sehr

häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten und „gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten insgesamt

angemessen beschrieben sei. Des Weiteren regten die Experten Untersuchungen zur näheren

Beschreibung der immunogenen Eigenschaften der Faktor-VIII-Arzneimittel (z. B. mechanistische

Beobachtungsstudien) an.

Diskussion

Nach Auffassung des PRAC lassen sich durch eine randomisierte Prospektivstudie wie die SIPPET-

Studie viele der designbedingten Defizite der Beobachtungs- und Registerstudien, die bislang zur

Beurteilung des Risikos für eine Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten

Patienten durchgeführt wurden, vermeiden. Dennoch weisen die Ergebnisse der SIPPET-Studie nach

Ansicht des PRAC Unsicherheiten auf, welche die Schlussfolgerung eines höheren Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung bei in dieser Studie untersuchten PUP unter rFVIII-Präparaten gegenüber

PUP unter pdFVIII-Präparaten ausschließen. Im Einzelnen handele es sich um folgende Punkte:

Die SIPPET-Analyse erlaubt keine produktspezifischen Schlussfolgerungen, da sie sich

lediglich auf eine geringe Zahl bestimmter FVIII-Präparate bezieht. Die Studie verfügt weder

über das Design noch die Teststärke, um produktspezifische Daten in ausreichender Menge zu

generieren und so Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung für einzelne Präparate ziehen zu können. Insbesondere erhielten

lediglich 13 Patienten (10 % des FVIII-Arms) ein rFVIII-Präparat der 3. Generation. Trotz

fehlender fundierter Nachweise, die Unterschiede in den Risiken zwischen rFVIII-Präparaten

stützen, lassen sich unterschiedlich hohe Risiken jedoch nicht ausschließen, da es sich um

eine heterogene Wirkstoffklasse mit Unterschieden bezüglich Zusammensetzung und

Formulierung handelt. Daher ist eine Extrapolierung der SIPPET-Ergebnisse auf die rFVIII-

Klasse als Ganzes mit einem hohen Maß an Unwägbarkeiten verbunden, insbesondere im

Hinblick auf kürzlich zugelassene rFVIII-Präparate, die nicht Gegenstand der SIPPET-Studie

waren.

Die SIPPET-Studie weist methodische Defizite auf mit besonderen Unwägbarkeiten im

Zusammenhang mit der Frage, inwieweit durch das Randomisierungsverfahren

(Blockgröße 2) möglicherweise eine Selektionsverzerrung in die Studie eingebracht wurde.

Darüber hinaus fanden sich Abweichungen vom endgültigen Prüfplan und vom statistischen

Analyseplan. Die Bedenken in Bezug auf die statistische Auswertung beziehen sich u. a.

darauf, dass keine vorgegebene primäre Analyse publiziert wurde, sowie auf den Umstand,

dass die Studie nach Veröffentlichung der RODIN-Studie vorzeitig beendet wurde. Die

Veröffentlichung hatte nahe gelegt, dass Kogenate FS unter Umständen mit einem erhöhten

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung assoziiert sein könnte. Auch wenn dies nicht zu

vermeiden gewesen war, birgt die vorzeitige Beendigung einer offenen Studie die Möglichkeit

eines Prüfarzt-Bias und erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Wirkung festzustellen, die

tatsächlich nicht vorliegt.

Die Behandlungsregimes in der EU unterscheiden sich von jenen in der SIPPET-Studie. Die

Bedeutung für die klinische Praxis in der EU (und damit für die Arzneimittel, die Gegenstand

dieses Verfahrens sind) ist daher zweifelhaft. Es ist unklar, ob sich die Ergebnisse der

SIPPET-Studie in Bezug auf die Risiken von Hemmkörpern bei nicht vorbehandelten

Patienten auf die aktuelle klinische Praxis in der EU übertragen lassen, da

Behandlungsmodalität und -intensität laut früheren Untersuchungen als Risikofaktoren für die

Hemmkörperentwicklung vermutet werden. Es ist von Bedeutung, dass die SmPCs in der EU

im Rahmen der zugelassenen Dosierungen keine modifizierte Prophylaxe (wie in der SIPPET-

Studie definiert) beinhalten, und die Auswirkung des offensichtlichen Ungleichgewichts in

Bezug auf die nicht näher angegebenen anderen Kombinationen von Behandlungsmodalitäten

auf die Ergebnisse der SIPPET-Studie ist ungeklärt. Daher ist nach wie vor ungewiss,

inwieweit sich der in der SIPPET-Studie beobachtete Unterschied bezüglich der

Hemmkörperentwicklung ebenso bei Patientengruppen zeigen würde, die im Rahmen der

Routineversorgung in anderen Ländern behandelt würden, in denen sich die

Behandlungsmodalität (d. h. die Primärprophylaxe) von derjenigen in der Studie

unterscheidet. Durch die zusätzlichen Klarstellungen seitens der SIPPET-Autoren wird diese

Unsicherheit nicht vollständig beseitigt.

Nach Prüfung der oben aufgeführten Ergebnisse der SIPPET-Studie, der veröffentlichten Literatur

und aller von den Zulassungsinhabern vorgelegten Informationen sowie der bei der Ad-hoc-

Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten zog der PRAC folgende Schlüsse:

Die Entwicklung von Hemmkörpern ist als Risiko sowohl bei pdFVIII- als auch bei rFVIII-

Präparaten nachgewiesen. Auch wenn in klinischen Studien für einige einzelne Präparate in

einer begrenzten Zahl von Fällen eine Hemmkörperentwicklung ermittelt wurde, handelt es

sich bei diesen Untersuchungen eher um kleine Studien mit methodischen Defiziten oder aber

um Studien, die für eine Beurteilung dieses Risikos nicht entsprechend ausgelegt sind.

Die FVIII-Präparate sind heterogen, und unterschiedliche Raten der Hemmkörperentwicklung

zwischen den einzelnen Arzneimitteln sind durchaus plausibel.

In einzelnen Studien wurde erhebliche Unterschiede bezüglich der Hemmkörperentwicklung

zwischen den Präparaten ermittelt; eine direkte Vergleichbarkeit der Studienergebnisse über

die Zeit ist aufgrund der Diversität der Untersuchungsmethoden und Patientengruppen

allerdings fraglich.

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei

einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war

beschränkt. Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in

Bezug auf die Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte

untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst

kürzlich zugelassener Präparate), die nicht Gegenstand dieser Studien waren.

Und schließlich stellte der PRAC fest, dass die meisten bislang durchgeführten Studien zur

Beurteilung von Unterschieden bezüglich des Risikos einer Hemmkörperentwicklung bei

verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten eine Vielzahl potenzieller methodischer Defizite

aufweisen. In Anbetracht der vorliegenden Daten gibt es nach Auffassung des PRAC keine

eindeutigen und konsistenten Belege, die auf ein unterschiedliches relatives Risiko zwischen

den verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten hindeuten. Insbesondere die Ergebnisse der

SIPPET-Studie sowie diejenigen der einzelnen klinischen Prüfungen und

Beobachtungsstudien, auf die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht

ausreichend, um durchgängige, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich

des Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu

bestätigen.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte empfahl der PRAC die folgenden Aktualisierungen

der Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) sowie

der Abschnitte 2 und 4 der Packungsbeilage für die zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) angezeigten

FVIII-Präparate:

Abschnitt 4.4 der SmPC sollte so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen

Bedeutung einer Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern

(insbesondere einen Warnhinweis zu den klinischen Folgen niedrig- im Vergleich zu

hochtitrigen Inhibitoren) enthält.

In Bezug auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 der SmPC stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-

Präparate derzeit auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung

bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Da die

Belege darauf hindeuten, dass bei sämtlichen Präparaten mit humanem FVIII das Risiko einer

Hemmkörperentwicklung besteht, sollten derartige Angaben gestrichen werden. Die

vorliegenden Daten stützen eine Häufigkeit der FVIII-Hemmkörperentwicklung innerhalb des

Häufigkeitsbereichs „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für

vorbehandelte Patienten. Daher empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die

jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die dortigen Angaben nicht durch

produktspezifische Daten gerechtfertigt sind. Für Präparate, bei denen Abschnitt 4.2 die

folgende Angabe für nicht vorbehandelte Patienten enthält: “<Nicht vorbehandelte Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von {(Phantasie-)Bezeichnung} bei nicht vorbehandelten

Patienten sind bislang nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. >) sollte die oben

genannte Häufigkeitsangabe für nicht vorbehandelte Patienten nicht umgesetzt werden. In

Bezug auf Abschnitt 5.1 sollte jeglicher Verweis auf Studien zur Hemmkörperentwicklung

bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten gestrichen werden, sofern die

Untersuchungen nicht gemäß einem pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden oder

belastbare Belege für folgende Häufigkeiten von Hemmkörpern liefern: seltener als „sehr

häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten bzw. eine andere Häufigkeitsangabe als

„gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten (wie in den Anlagen zum PRAC-

Beurteilungsbericht dargelegt).

Neben der Beurteilung sämtlicher Antworten der Zulassungsinhaber in Bezug auf Susoctocog alfa

(Obizur) vertritt der PRAC die Ansicht, dass der Ausgang des Verfahrens nach Artikel 31 in

Anbetracht der Indikation von Obizur (erworbene Hämophilie A, die durch Antikörper gegen den

Faktor VIII verursacht wird) und der unterschiedlichen Zielgruppe für dieses Präparat keine Gültigkeit

hat.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Gestützt auf die aktuellen Nachweise aus der SIPPET-Studie, die Daten aus den in den Antworten der

Zulassungsinhaber aufgeführten einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sowie den

bei der Ad-hoc-Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten stimmt der PRAC darin

überein, dass aufgrund der aktuellen Evidenzlage keine eindeutigen und konsistenten Nachweise für

statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen rFVIII-

und pdFVIII-Präparaten vorliegen. Hinsichtlich der Frage, welche Rolle der VWF als Schutzfaktor

gegen die Entwicklung hemmender Antikörper spielt, lassen sich keine Schlüsse ziehen.

Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass

laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

In verschiedenen Studien wurden für die unterschiedlichen Präparate erhebliche Unterschiede

bezüglich der Häufigkeit hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten festgestellt, und

die SIPPET-Studie war für eine Differenzierung zwischen einzelnen Präparaten in jeder Klasse nicht

ausgelegt. Aufgrund äußerst unterschiedlicher Studienmethoden und Patientenpopulationen, die im

Lauf der Zeit untersucht wurden, sowie der inkonsistenten Ergebnisse aus den Studien stützen die

Nachweise nach Ansicht des PRAC insgesamt nicht die Schlussfolgerung, dass rekombinanter-Faktor-

VIII-Präparate als Klasse mit einem höheren Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper

verbunden sind als die Klasse der aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-Präparate.

Außerdem stellte der PRAC fest, dass in der Produktinformation mehrerer FVIII-Präparate derzeit auf

Studiendaten verwiesen wird, die keine definitive Schlussfolgerung auf das Inhibitorrisiko einzelner

Arzneimittel erlauben. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass bei allen Präparaten mit humanem

FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit

„sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten,

empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die

dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das

Nutzen-Risiko-Verhältnis von Faktor-VIII-Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) vorbehaltlich

der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der SmPC) günstig

ist.

Überprüfungsverfahren

Nach Annahme der PRAC-Empfehlungen bei der PRAC-Sitzung im Mai 2017 äußerte der

Zulassungsinhaber LFB Biomedicaments sein Nichteinverständnis mit der ursprünglichen PRAC-

Empfehlung.

In Anbetracht der von dem Zulassungsinhaber vorgelegten ausführlichen Begründung führte der

PRAC im Rahmen des Überprüfungsverfahrens eine erneute Bewertung der verfügbaren Daten durch.

Diskussion des PRAC über die Begründung für die Überprüfung

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei

einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war beschränkt.

Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in Bezug auf die

Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf

einzelne Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst kürzlich zugelassener Präparate),

die nicht Gegenstand dieser Studien waren. Die Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie die der

einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sind nicht ausreichend, um konsistente,

statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Inhibitorrisikos zwischen den

Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu bestätigen.

Insgesamt blieb der PRAC bei seinen Schlussfolgerungen, dass sich standardisierte Angaben über die

Häufigkeit für FVIII-Präparate bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten in

Abschnitt 4.8 der SmPC wiederfinden sollten, sofern für ein bestimmtes Arzneimittel kein anderer

Häufigkeitsbereich durch aussagekräftige klinische Studien nachgewiesen ist. Die Ergebnisse dieser

Studien sind in Abschnitt 5.1 zusammen zu fassen.

Expertenkonsultation

Der PRAC konsultierte eine Ad-hoc-Expertensitzung in Bezug auf einige der Aspekte, die Bestandteil

der von LFB Biomedicaments vorgelegten ausführlichen Begründung waren.

Insgesamt folgte die Expertengruppe den ursprünglichen Schlussfolgerungen des PRAC und stimmte

zu, dass die vorgeschlagene Produktinformation ausreichende Angaben enthält, um die

verschreibenden Ärzte und die Patienten angemessen über das Risiko für eine Entwicklung

hemmender Antikörper zu informieren. Es wurden weder weitere Mitteilungen über Risikofaktoren

für eine Entwicklung hemmender Antikörper über die Produktinformation hinaus, noch zusätzliche

Maßnahmen zur Risikominimierung empfohlen.

Die Gruppe stimmte ebenfalls darin überein, dass keine konkreten Angaben zur Häufigkeit von

Inhibitoren einzelner Präparate in die SmPC aufgenommen werden sollten, da die vorliegenden

Studien nicht über die entsprechende Teststärke verfügten, um exakte Schlüsse über die absolute

Häufigkeit für ein einzelnes Präparat oder über die relative Inhibitorhäufigkeit zwischen den

Präparaten zu ziehen.

Die Experten betonten, Hochschulen, Industrie und Regulierungsstellen sollten zur Zusammenarbeit

bei der Erhebung harmonisierten Daten in Form von Registern angehalten werden.

Schlussfolgerungen des PRAC

Bezug nehmend auf die ursprüngliche Beurteilung und das Überprüfungsverfahren bleibt der PRAC

abschließend bei seiner Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die

humanen, aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten Faktor VIII enthalten,

vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der

SmPC) günstig ist.

Der PRAC verabschiedete am 1. September 2017 eine Empfehlung, die anschließend vom CHMP

gemäß Artikel 107 Buchstabe k der Richtlinie 2001/83/EG berücksichtigt wurde.

Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

Der PRAC prüfte das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aufgrund von

Pharmakovigilanzdaten für Arzneimittel, die humanen, aus Plasma gewonnenen

Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten FVIII enthalten (siehe Anhang I und Anhang A).

Der PRAC berücksichtigte die gesamten Daten, die in Bezug auf das Risiko einer

Entwicklung hemmender Antikörper für die Klassen der Präparate mit rekombinantem FVIII

und der Präparate mit aus Plasma gewonnenem FVIII bei nicht vorbehandelten Patienten

(PUP) vorgelegt worden waren. Diese umfassten veröffentlichte Literatur (SIPPET-Studie

6

von den Zulassungsinhabern vorgelegte, in einzelnen klinischen Prüfungen und einer Reihe

von Beobachtungsstudien erhobene Daten, u. a. die Daten großer multizentrischer

Kohortenstudien, von den nationalen zuständigen Behörden der EU-Mitgliedstaaten

vorgelegte Daten sowie die von den Autoren der SIPPET-Studie eingereichten Antworten.

Der PRAC berücksichtigte außerdem die von LFB Biomedicaments als Basis für dessen

Ersuchen um Überprüfung der PRAC-Empfehlung vorgelegte Begründung und die bei zwei

Expertensitzungen am 22. Februar und 3. August 2017 geäußerten Ansichten.

Der PRAC stellte fest, dass die SIPPET-Studie nicht dafür ausgelegt gewesen sei, das Risiko

einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen Präparaten zu beurteilen, und dass die Anzahl

der untersuchten FVIII-Präparate begrenzt gewesen sei. Aufgrund der Heterogenität der

Präparate bestehe eine erhebliche Ungewissheit bei einer Übertragung der Ergebnisse von

Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne Präparate –

insbesondere auf jene Präparate, die nicht Gegenstand dieser Studien waren.

Des Weiteren war der PRAC der Auffassung, dass die bislang durchgeführten Studien eine

Vielzahl methodischer Defizite aufweisen und dass letztlich keine eindeutigen und

konsistenten Belege vorliegen, die gestützt auf die verfügbaren Daten Unterschiede bezüglich

des relativen Risikos zwischen FVIII-Präparaten nahe legen. Insbesondere die Ergebnisse der

SIPPET-Studie sowie die der einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien, auf

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht ausreichend, um

konsistente, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des

Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII- und pdFVIII-Präparate zu

bestätigen. Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht

ausgeschlossen werden, dass laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten

Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes Risiko für eine Hemmkörperentwicklung

ergeben werden.

Der PRAC stellte fest, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Faktor-VIII-Präparaten zur

Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A

nachgewiesen sind. Aufgrund der vorliegenden Daten vertrat der PRAC die Auffassung, dass

eine Aktualisierung der SmPCs für die FVIII-Präparate gerechtfertigt sei: Abschnitt 4.4 sollte

so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen Bedeutung einer Überwachung

von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern enthält. In Bezug auf die

Abschnitte 4.8 und 5.1 stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-Präparate derzeit auf

Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Die Ergebnisse aus klinischen

Studien, die nicht ausreichend belastbar sind (die z. B. methodische Defizite aufweisen),

sollten nicht in die Produktinformation von FVIII-Präparaten aufgenommen werden. Der

PRAC empfahl, die Produktinformation entsprechend zu ändern. Da die Evidenzdaten darauf

hindeuten, dass bei allen Präparaten mit humanem FVIII ein Risiko für die Entwicklung

hemmender Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit „sehr häufig“ für nicht

vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten, empfahl der PRAC

außerdem, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen Produktinformationen zu übernehmen,

sofern die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Daher gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die

humanen, aus Plasma gewonnenen bzw. rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII enthalten, weiterhin

günstig ist und empfahl die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen.

Gutachten des CHMP

Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der CHMP den Gesamtschlussfolgerungen und

der Begründung für die Empfehlung des PRAC zu.

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018
vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018 vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Interferon alfa-2a infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

Alfacalcidol Medice

Rote - Liste

13-6-2018

Alfacalcidol-ratiopharm Weichkapseln

Rote - Liste

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (Active substance: Tadekinig alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1825 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/150/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety