Prograf

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Prograf Infusionskonzentrat
  • Darreichungsform:
  • Infusionskonzentrat
  • Zusammensetzung:
  • tacrolimusum 5 mg, PEG-60 hydrogenated castor oil, ethanolum 638 mg, ad solutionem pro 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Prograf Infusionskonzentrat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Immunsuppressivum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 53153
  • Berechtigungsdatum:
  • 21-06-1996
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Prograf®

Astellas Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe:

Kapseln zu 0,5 mg, 1 mg und 5 mg: Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcroscarmellose,

Laktose, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171). Die Kapseln zu 0,5 mg enthalten

zusätzlich gelbes Eisenoxid (E 172), diejenigen zu 5 mg rotes Eisenoxid (E 172).

Konzentrierte Lösung für i.v. Infusion: Hydriertes polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), Äthanol

638 mg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln: 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.

Konzentrierte Lösung für i.v. Infusion: 5 mg pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Leber- oder Nierentransplantate.

Behandlung von Abstossungsreaktionen nach Lebertransplantation.

Prophylaxe der Abstossung allogener Herztransplantate in Kombination mit Azathioprin und

Steroiden oder in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Steroiden.

Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere herkömmliche immunsuppressive

Therapien nicht ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf

Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale oder intravenöse Verabreichung von

Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst

werden.

Die Analyse der klinischen Studien legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten mit Erfolg behandelt

wird, wenn die Blutspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der

Blutspiegel ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen (vgl. auch «Empfehlungen

bezüglich der Blutspiegel»).

Prograf kann intravenös oder per os verabreicht werden.

In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der

Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es

kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.

Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, soll von der intravenösen Verabreichung auf die

Behandlung per os umgestellt werden.

Die intravenöse Behandlung sollte nicht länger als 7 Tage dauern.

Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf

hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.

Bei Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um

gleichbeibende Wirkspiegel zu gewährleisten.

Anwendungsempfehlungen

Prograf, Kapseln

Es wird empfohlen, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die

Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise mit Wasser.

Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2-3

Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl.

«Pharmakokinetik»).

Prograf, konzentrierte Lösung für i.v. Infusion

Die konzentrierte Lösung wird nach Verdünnung über eine 24-Stunden-Infusion verabreicht. Sie darf

nicht ohne vorherige Verdünnung injiziert werden.

Verdünnte Infusionslösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.

Lebertransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen

Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen,

aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach

Operationsende.

Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann,

muss die Behandlung als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24

h eingeleitet werden.

Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie

Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf

zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des

Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht

werden.

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.

Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des

Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.

In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit

Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus

verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.

In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines aktiveren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere

Dosierungen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-

Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern

behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu

«Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.

Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht

angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt

«Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.

Nierentransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern

Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den

ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt

auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).

Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung wird eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os

empfohlen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).

Wenn die Behandlung aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os begonnen werden

kann, sollten intravenös 0,05-0,10 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.

Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie

Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosierung von 0,15 mg/kg verabreicht werden.

Postoperativ empfiehlt sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075 - 0,100 mg/kg/24 h, bis

auf die orale Behandlung übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag,

aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach

Infusionsende verabreicht werden.

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per

os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in

der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der

Verträglichkeit gesenkt werden.

Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als Erwachsene, um ähnliche

Plasmaspiegel zu erreichen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien

nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus

benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von

Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.

Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf

2 Einzeldosen.

Herztransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern

·Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper

(was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch

Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand.

Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer

Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).

Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der

Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os

nicht erlaubt, ist das Medikament intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02

mg/kg/24 h zu verabreichen.

·Eine andere therapeutische Strategie wurde publiziert, bei welcher Tacrolimus per os innerhalb von

12 Stunden nach der Transplantation verabreicht worden war. Dieser Ansatz war auf Patienten ohne

Organfunktionsstörungen (z.B. Niereninsuffizienz) begrenzt.

Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in

Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus

und Kortikosteroiden.

Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit

vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.

Primäre Immunsuppression bei Kindern

Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper

eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung

von Prograf bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24

Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische

Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Die orale Initialdosis soll 0,30 mg/kg/Tag betragen, die Behandlung ist 8 bis 12 Stunden nach Ende

der intravenösen Therapie zu beginnen.

Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial

oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.

Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik

von Tacrolimus verändern und eine nachträgliche Dosisanpassung erforderlich machen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde

Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen

zu behandeln.

Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15

mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30

mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt

«Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.

Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von

Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von

Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.

Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des

Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach

Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis

eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation

(sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.

Die Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, da

sich die Ciclosporin-Clearance verändern kann.

Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosierung, um die Blutspiegel

innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine

Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen

von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei älteren Patienten

nahe legen.

Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel

Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur

Verfügung, u.a. ein halbautomatisierter Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Die Vergleiche

der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit

Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen

Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen

Tests beruhen.

Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig

kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel

ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis

bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen

Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer

Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.

In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal

wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert

werden. Sie müssen auch kontrolliert werden nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der

immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die

Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»).

In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei

lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten

oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15

ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der

klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes

einzelnen Patienten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Tacrolimus oder auf andere Makrolide sowie auf die Hilfsstoffe

der Kapseln bei oraler Verabreichung. Überempfindlichkeit auf polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-

60) oder ähnliche Verbindungen bei intravenöser Verabreichung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung

zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind

beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich

Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter-

oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und

die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des

Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen

Mediziners vorgenommen werden.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen») –

besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol,

Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP 3A4-Induktoren (wie z.B.

Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel

überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann um eine

vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von

>90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vorallem bei der Verabreichung von

Telaprevir.

Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).

Über Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhypertrophien ist selten berichtet worden. Die

meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-

Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.

Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.:

vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder

Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos

sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und

nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten

sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die

Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsade de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten

bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher

oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen,

Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Paienten mit

bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer

erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall

verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.

Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte

Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in

Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva

nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen

Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten

nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ

sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig,

vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die

Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren

Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus

einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe

und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden.

Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein

sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten

erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia

(PRCA, Erythroblastopenie) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie

Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA

assoziiert sind, zu haben.

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes

Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu

gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale

Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-

Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen

führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich

verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere

pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen

Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer

Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Eine versehentliche intraarterielle oder perivaskuläre Verabreichung der konzentrierten Prograf-

Lösung zu 5 mg/ml kann eine lokale Reizung verursachen.

Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit

entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen

Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von

Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie

von Transplantationspatienten Erfahrung haben.

Die verabreichten Dosierungen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der

Transplantationsklinik festgelegt werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel,

der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit unerwünschte

Wirkungen zu entwickeln (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend

untersucht werden.

Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden:

Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und

andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus,

Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-

Dosierungen überprüft werden.

Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen

nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung anzupassen.

Die konzentrierte Lösung für i.v. Infusion enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), bei dem

über anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurde. Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen bei

Patienten getroffen werden, denen zuvor schon intravenös polyoxyäthyliertes Rizinusöl verabreicht

wurde und bei Patienten mit allergischer Veranlagung. Das Anaphylaxie-Risiko kann durch eine aus

der konzentrierten Lösung zu 5 mg/ml rekonstituierte langsame Infusion von Prograf oder durch die

vorgängige Verabreichung eines Antihistaminikums reduziert werden.

Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil

(zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein

ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger

AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die Cmax von MPA blieb

unverändert, während die Cmax von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Bei Umstellung der

Kombination Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus und

Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von

Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.

Impfungen: Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und

abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.

UV-Exposition: Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich

Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit

Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionen im Stoffwechselbereich

Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der

Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als

Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus

beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die

Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den

CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen

können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer

vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe

Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von

Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin,

Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und

Verapamil.

In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel bei fast allen Patienten

einer Anpassung der Tacrolimus Dosis.

Die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus

bewirken: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder

HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir), Danazol, Amiodaron, Ethinylestradiol,

Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin oder

(chinesische) pflanzliche Heilmittel, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als

«Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere»

(engl. southern five-flavour-berry)) enthalten.

Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4

anheben.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von

Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-

Blutspiegel bewirken: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut-Präparate,

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.

Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder

anstiegen.

Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-

abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testosteron), da Tacrolimus eine

starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus ausübt.

Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin anheben.

Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die

empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon

verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.

Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen

Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu

Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale

Antidiabetika.

Pharmakodynamische Interaktionen (synergistische Wirkungen)

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit

bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen

können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer,

Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von

Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.

Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von

einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der

Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist

besondere Vorsicht geboten.

Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder eine vorbestehende Störung verschlimmern

kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren,

Spironolacton etc.) zu vermeiden.

Weitere mögliche Interaktionen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine

während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann.

Begrenzte Daten bei transplantierten Patienten haben kein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen

auf den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus im

Vergleich zu anderen Immunsuppressiva gezeigt. Momentan liegen keine weiteren aussagekräftigen

epidemiologischen Daten vor. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von

Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere

Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im

Falle einer Exposition in utero wird die Überwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher

unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren)

empfohlen. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37. Woche). Beim Neugeborenen wurde ein

Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.

Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen

beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren. Bei der Ratte wurde die Fertilität des männlichen

Tieres durch die Gabe von Tacrolimus verändert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Studien am Tier und bei der Frau zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übertritt. Da

unerwünschte Wirkungen für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Mütter,

die mit Tacrolimus behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen.

Patienten, die mit Prograf behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto

fahren oder gefährliche Maschinen bedienen.

Diese Wirkungen werden durch Alkohol potenziert.

Unerwünschte Wirkungen

Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen

Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.

Die meisten der nachstehend genannten unerwünschten Wirkungen sind reversibel und/oder

sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die orale Verabreichung scheint weniger unerwünschte

Wirkungen hervorzurufen als die intravenöse Verabreichung.

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens

angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-

<0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. Einzelberichte).

Infektionen und Infestationen

Wie mit anderen potenten Immunsuppressiva weisen Patienten, die Tacrolimus erhalten, ein erhöhtes

Infektionsrisiko auf (virale, bakterielle, Pilz- und Protozoeninfektionen).

In den klinischen Studien traten sie bei 25–76% (im Mittel 43%) der Patienten auf. Der Verlauf

vorbestehender Infektionen kann sich verschlimmern.

Es können sowohl generalisierte (z.B. Sepsis) als auch lokale Infektionen (z.B. Harnwegs- oder

Atemwegsinfekte) auftreten.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler

Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie,

einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.

Benigne und maligne Neoplasmen (einschl. Zysten und Polypen)

Patienten unter Immunsuppressiva weisen ein höheres Risiko auf, maligne Tumoren zu entwickeln.

Häufig: In klinischen Studien bei Behandlungen von über einem Jahr wiesen im Mittel 1,5% der

Patienten gut- oder bösartige Neoplasmen einschl. maligner Hauttumoren und lymphoproliferativer

Störungen, die mit EBV in Verbindung stehen, auf.

Störungen des Blut und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Gerinnungsstörungen.

Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie.

Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, erhöhter Hämatokrit, abnorme

Hämoglobinwerte.

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische und anaphylaktoide Reaktionen (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Glukoseintoleranz (19%), Diabetes mellitus (12%),

Hyperkaliämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie,

Wasserretention, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie,

Hypercholesterolämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie,

Gewichtsverlust.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).

Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, Verstimmung,

Stimmungsstörungen und Stimmungsschwankungen, Albträume, Halluzinationen, psychische

Störungen.

Gelegentlich: Psychotische Störungen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere

Neuropathien, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.

Gelegentlich: Koma, zentralnervöse oder zerebrovaskuläre Hämorrhagien, Paralyse und Parese,

Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.

Selten: erhöhter Muskeltonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Blindheit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hypakusis.

Selten: neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Ischämie der Koronararterien einschl. Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: ventrikuläre Rhythmusstörung, Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien,

Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Rhythmusstörung, Palpitationen, EKG-Veränderungen,

Myokardinfarkt, Schock.

Selten: Perikarderguss, erhöhter Pulsschlag.

Sehr selten: abnorme Echokardiografie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (24%).

Häufig: Hämorrhagien, thrombembolische und ischämische Insulte, periphere Gefässstörungen,

Hypotonie.

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose der Extremitäten, thrombotische Mikroangiopathie.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Schleimhautentzündung.

Gelegentlich: respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltrate, Atelektase, thorakale Beklemmung und

Beengung, Asthma.

Selten: akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).

Häufig: entzündliche Zustände im Magendarmtrakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation,

Magendarmblutung, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, abdominale und gastrointestinale

Schmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Auftreibung, Stuhlinkontinenz.

Gelegentlich: paralytischer Ileus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte

Amylaseblutspiegel, gastroösophagealer Reflux, veränderte Magenentleerung.

Selten: Subileus, pseudozystische Pankreatitis.

Leber- und Gallenstörungen

Häufig: erhöhte Leberenzymwerte und abnorme Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht,

Leberzellschädigung und Hepatitis, Cholangitis.

Selten: Trombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Rash, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: toxische Epidermolyse, Hirsutismus, Ulkus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren- und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: verminderte Nierenfunktion (31%).

Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute

Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Urethra- und Blasensymptome.

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Störungen des weiblichen Genitalsystems.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-

Blutspiegel, veränderte Wahrnehmung der Körpertemperatur.

Gelegentlich: multifunktionale Insuffizienz, grippale Symptomatik, Wärmeintoleranz, Angstgefühl,

abnorme Empfindung, erhöhte Laktatdehydrogenase Blutwerte.

Selten: Durst, verminderte Mobilität, Ulkus.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierungen ist beschränkt, obschon über mehrere Fälle von versehentlicher

Überdosierung berichtet wurde mit Symptomen wie Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte BUN- und Serumkreatininwerte sowie Alanin-

und Aspartataminotransferasewerte.

Es gibt kein spezifisches Antidot von Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung ist eine

symptomatische Behandlung einzuleiten.

Tacrolimus ist aufgrund seiner starken Bindung an die Plasmaproteine und Erythrozyten und

aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit nicht dialysierbar. Allerdings konnte in gewissen

Einzelfällen mit sehr hohen Plasmaspiegeln durch Hämofiltration oder Hämodiafiltration eine

Senkung der toxischen Konzentrationen erreicht werden.

Bei oraler Intoxikation können eine Magenspülung und die Verabreichung von Absorbentien (z.B.

Aktivkohle) nützlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD02

Pharmakodynamik

Tacrolimus ist ein Makrolid, das von einem Bakterienstamm von Streptomyces tsukubaensis gebildet

wird. Es ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen ist.

Tacrolimus hemmt die Funktionsweise der zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für

Transplantatabstossungen verantwortlich sind. Es unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen, der T-

Helferzellen (von denen die Proliferation der B-Zellen abhängt) sowie die Bildung von

Lymphokinen wie Interleukin-2, Interleukin-3, γ-Interferon und die Expression des Interleukin-2-

Rezeptors.

Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein

Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des

Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKB12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und

kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung

des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer

bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.

Pharmakologische in vivo-Studien haben die Wirksamkeit von Tacrolimus bei Leber- und

Nierentransplantationen nachgewiesen.

Aufgrund seiner Eigenschaften ist Tacrolimus indiziert als primäres Immunsuppressivum zur

Prophylaxe von Leber- und Nierentransplantatabstossungen bei transplantierten Patienten. Zudem ist

Tacrolimus indiziert bei Abstossungserscheinungen bei denselben Transplantaten bei Patienten, die

zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.

Klinische Wirksamkeit

Herztransplantation

Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf

Basis von Prograf und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht.

Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine

Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit

Prograf oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3

Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und

Prograf in Kombination mit Sirolimus, Prograf in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF)

oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF.

In der europäischen Phase-III-Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten 18

Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der

Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die

Überlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich

und lag bei 93,5% in der Gruppe mit Prograf und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-

Mikroemulsion und MMF. In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am

122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der

Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der

Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15

ng/ml).

Pharmakokinetik

Resorption

Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von

Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von

Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30

Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu

6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im

Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese

Beobachtung sein.

Im Steady-State (nach ungefähr 3 Tagen erreicht) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen

Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die

folgenden:

Patienten

Cmax

(ng/ml)

Tmax

(Stunden)

Bioverfügbarkeit

Erwachsene (Leber)

74,1

21,8 (± 6,3)

Kinder (Leber)

37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25,0 (± 20,0)

Erwachsene (Niere)

44,3 (± 21,9) 1,5

20,1 (± 11,0)

Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt um ca. 27% ab, wenn der Wirkstoff mit mässig

fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine

Nahrungsbeeinflussung beobachtet.

Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit

nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.

Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in

gleichwertigen Dosen verabreicht werden.

Verteilung

Tacrolimus bindet stark an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und

an saures α1-Glykoprotein.

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über

98,8%.

Tacrolimus bindet stark an Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine

niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration. Studien an gesunden

Probanden zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20:1.

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Tacrolimus entspricht bei

Transplantationspatienten einem Zwei-Kompartiment-Modell. Die Verteilung von Tacrolimus ist

ausgedehnt. Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen ca. 1300 l. Bei

lebertransplantierten Patienten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ausgehend vom Blutspiegel

47,6 l; ausgehend vom Plasmaspiegel liegt es bei 1094 l.

Metabolismus

Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler oder i.v. Verabreichung

lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Tacrolimus hat eine

starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke

Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und

tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-

tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.

Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden. Bei der ersten

Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine

Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.

Elimination

Die Halbwertszeit von Tacrolimus ausgehend vom Gesamtblut ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im

Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.

Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit

ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten

Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden

ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance

4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).

Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige

Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen

Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei einer

Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird.

Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.

Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Gemäss den bisherigen Erfahrung sind die kinetischen Eigenschaften von

Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.

Kinder: Beim Kind entspricht die mittlere Gesamtclearance etwa zweimal derjenigen bei

Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.

Leberinsuffizienz: Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von

Tacrolimus mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance,

verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion.

Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, muss diese Patientengruppe sorgfältig

überwacht werden und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.

Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein

Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Weniger als 1% des unveränderten

Wirkstoffs wird bei intravenöser Verabreichung über den Urin ausgeschieden.

Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig.

Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer

Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.

Präklinische Daten

Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von

Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen

Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst

tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene

Wirkung hat.

Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden

(Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale

Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die

einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.

Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen

von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität

auf.

Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Prograf nicht an Schwangere verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht mit PVC kompatibel. Tacrolimus wird von PVC absorbiert; es dürfen keine

PVC-haltigen Infusionsbeutel und -materialien verwendet werden.

Tacrolimus ist in alkalischem Milieu nicht stabil. Kombinationen mit pharmazeutischen Präparaten,

insbesondere Konzentraten zur Infusion, die eine alkalische Lösung bilden (z.B. Aciclovir und

Ganciclovir) sind zu meiden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Tacrolimus auf diagnostische Methoden vor.

Haltbarkeit/Lagerungshinweis

Ungeöffnet darf Prograf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Prograf-Kapseln

Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.

Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch

während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer

Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.

Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion

Unter 25 °C aufbewahren; vor Licht schützen. Wenn die Ampullen geöffnet sind, ist die Lösung

sofort zu verwenden. Die übrig bleibende Lösung ist wegzuwerfen. Die verdünnte Lösung ist

während 24 Stunden stabil.

Hinweise zur Handhabung

Prograf-Kapseln

Die Kapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie der Blister-Packung entnommen wurden. Die

Kapseln sind erst im letzten Moment, unmittelbar vor der Einnahme, aus der Blister-Packung zu

nehmen.

Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass er das in der Alu-Schutzfolie enthaltene

Trockenmittel nicht einnehmen darf.

Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion

Die gewünschte Dosis ist in einer 5%igen Glukoselösung oder in einer physiologischen

Kochsalzlösung, die in Glas-, Polyäthylen- oder Polypropylenfläschchen aufbewahrt werden, zu

verdünnen.

Die Konzentration von Tacrolimus in der verdünnten, infusionsbereiten Lösung sollte zwischen

0,004 und 0,1 mg/ml liegen. Das Gesamtinfusionsvolumen über 24 Stunden sollte zwischen 20 und

500 ml betragen. Die Lösung darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Zulassungsnummer

53152, 53153 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln 0,5 mg: 50, 5× 50 (Bündelpackung) (A)

Kapseln 1 mg: 50, 5× 50 (Bündelpackung) (A)

Kapseln 5 mg: 50, 5× 50 (Bündelpackung) (A)

Inf. Konz. 5 mg/ml: Glasamp. 10× 1 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

März 2016.

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