Prialt 100 ug/ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Prialt 100 ug/ml Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • ziconotidum 100 µg zu ziconotidi acetas, natrii chloridum, antiox.: methioninum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Prialt 100 ug/ml Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Intrathekale Analgesie bei chronischen Schmerzen

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56855
  • Berechtigungsdatum:
  • 11-04-2006
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Transferiert von Eisai Pharma AG

Prialt®

CPS Cito Pharma Services GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ziconotid als Ziconotidacetat.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Salzsäure (pH-Korrigenz) und Natriumhydroxid (pH-Korrigenz),

Methionin (als Antioxidans) und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Klare, farblose Lösung frei von sichtbaren Partikeln.

1 ml Lösung enthält 100 µg Ziconotid als Ziconotidacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prialt (Ziconotid, intrathekale Infusion) ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei

Patienten angezeigt, die eine intrathekale (i.th) Therapie benötigen und die auf andere Therapien, wie

starke systemische Analgetika, unterstützende Massnahmen oder intrathekales Morphin nicht

ansprechen oder diese Therapien nicht tolerieren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.)

Verabreichung von Arzneimitteln vorgenommen werden. Prialt ist nur zur intrathekalen

Verabreichung bestimmt.

Erwachsene (einschliesslich älterer Patienten ≥65 Jahren)

Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 µg/Tag begonnen werden und individuell je nach

analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen erhöht werden. Die Dosis

sollte in Dosisinkrementen von ≤2,4 µg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag erhöht

werden. Zwischen den Dosiserhöhungen ist ein Abstand von mindestens 24 Stunden einzuhalten,

wobei ein Abstand von 48 Stunden oder mehr aus Gründen der Arzneimittelsicherheit empfohlen

wird.

Ca. 75% der Patienten, die zufrieden stellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis

von ≤9,6 µg/Tag.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer

externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein

genaues Infusionsvolumen abgeben kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid

vor der Verwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml

(0,9%) verdünnt werden (s. «Sonstige Hinweise unter Hinweise für die Handhabung»).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid nicht ermittelt.

Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der

Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der

Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Langzeitanwendung

Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit

untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt.

Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht

ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt. Daher ist bei

Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Infektionsrisiko

Die intrathekale (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell

schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis

aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche

Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen

Verabreichung von Arzneimitteln.

Da das Risiko einer Meningitis in Folge einer längeren Katheterisierung des Intrathekalraums bei

einem externen Katheterinfusionssystem grösser ist, werden zur Verabreichung von Ziconotid über

einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen. Ein externes Kathetersystem sollte nur

verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann oder wenn der

potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome wie Fieber, Kopfschmerzen,

Photophobie, Nackensteife, veränderte mentale Verfassung (Lethargie, Verwirrung,

Desorientiertheit), Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe achten. Bei Verdacht oder Bestätigung einer

Meningitis muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Entfernung des Katheters in Betracht

gezogen werden.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt. Eine niedrigere

Platzierung der Katheterspitze, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid bedingten

unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte

sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im

Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering

wie möglich zu halten.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der

Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist

Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Erhöhungen der Kreatinkinase

Erhöhungen der Kreatinkinase, die gewöhnlich asymptomatisch sind, sind bei Patienten unter

intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der

Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer

progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den

klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in

Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie beobachtet

und die Immunogenität von i.th. verabreichtem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die

Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden und es liegen

Spontanberichte anaphylaktischer Reaktionen vor.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit

Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Störung tritt typischerweise nach

mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von

akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit,

Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen

oder Symptomen kognitiver Störungen oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte

die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem

Einfluss auf die Kognition und Psyche berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von

Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels

reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und

Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder

verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.

Depression des zentralen Nervensystems (ZNS)

Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen.

Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das

Ereignis kann selbst begrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung

ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten

abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine

ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten

Wachsamkeit führen können.

Interaktionen

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.

Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre

Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (s. «Pharmakokinetik»)

stoffwechselbasierte oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen

Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor.

Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Kontraindikationen»).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der

Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist

Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen

Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Gemäss den sehr beschränkten klinischen

Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril

und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine

unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate

abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th.

verabreichte Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige

Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt

werden.

Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Kap.

«Pharmakokinetik») ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 (s. «Klinische

Wirksamkeit») trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter

Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie

auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet

wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu

i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th.

Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (s. «Pharmakodynamik»).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder

Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B.

Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das

potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ziconotid sollte während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid in die Muttermilch übergeht, deshalb ist bei der Anwendung in der

Stillzeit Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen

hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und

keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion verabreichtem Ziconotid wurde an über 1’400

Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der

Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion zur Daueranwendung über mehr als 6

Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03–912 µg/Tag,

mit einer medianen Enddosis von 7,2 µg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen

(UAWs). Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten UAWs waren Schwindel

(42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%),

Gedächtnisstörungen (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerzen (12%), Asthenie (13%),

Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten UAWs waren leicht bis mittelschwer und

klangen mit der Zeit ab.

Soweit nicht anders vermerkt, gibt die Tabelle die Inzidenzraten der in klinischen Studien mit

intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Wirkungen (Kurzzeit- und Langzeitexposition)

an. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender

Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100) nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen

Gelegentlich: Sepsis, Meningitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion (aus Spontanberichten).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Verwirrung (25%).

Häufig: Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit,

Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, Depression verschlimmert,

Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, Angstzustände verschlimmert,

Verwirrung verschlimmert.

Gelegentlich: Delirium, psychotische Störungen, suizidale Ideation, Suizidversuch,

Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (42%), Nystagmus (23%), Gedächtnisstörungen (13%), Kopfschmerzen

(12%), Somnolenz (10%).

Häufig: Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Aphasie, Gefühl

von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörungen,

Areflexie, Koordinationsstörung, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie,

Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung.

Gelegentlich: Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall,

Enzephalopathie.

Augen

Sehr häufig: Verschwommensehen (14%).

Häufig: Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel, Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Atemnot.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (11%).

Häufig: Diarrhö, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit verschlimmert, Oberbauchschmerzen.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Haut

Häufig: Pruritus, vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie,

periphere Schwellung.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Gangabnormalitäten (16%), Asthenie (13%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl,

Schmerz, ängstliche Nervosität, Schmerz verschlimmert.

Gelegentlich: Gehschwierigkeiten.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, vermindertes Gewicht.

Gelegentlich: abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte

Kreatinphosphokinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur.

Spezielle Anmerkungen und besondere Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf Meningitis, Erhöhung

der Kreatinkinase und unerwünschte Ereignisse auf das ZNS finden sich im Kapitel «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu

70’000 µg/Tag, dies entspricht dem 3’200-fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen

Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine

orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 µg/Tag. Die in den klinischen Studien

maximal vorgesehene Dosis betrug 912 µg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th.

Ziconotidüberdosis von 744 µg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 µg/h) und nahm nach einer

Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der VASPI die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf.

Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden

verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor,

vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie,

Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine

Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach

Absetzen des Arzneimittels.

Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Massnahmen ergriffen

werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BG08

Wirkungsmechanismus

Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines $w-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der

marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten

(NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen

Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung

an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die

primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des

Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern

(einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.

Pharmakodynamik

Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische

Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrössen des klinischen Ansprechens

beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-

Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger

Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie.

Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern.

Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen

Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls

erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine

beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten

scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht

gezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen

Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (s. «Pharmakokinetik»). Daher

sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal

sein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 µg/Tag und ca. 75% der Responder benötigen

≤9,6 µg/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu

beschränken, wird eine maximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde

allerdings festgestellt, dass Patienten, die Dosen von 21,6 µg/Tag nach langsamer Erhöhung über

einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0

µg/Tag vertragen.

Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber

Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer

Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich

erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine

Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.

Klinische Wirksamkeit

Drei placebokontrollierte Studien, die Studie 95-001 (maligne Schmerzen), Studie 96-002 (nicht

maligne Schmerzen) und Studie 301 (96% nicht maligne) an 586 Patienten zeigten die Wirksamkeit

von intrathekalem Ziconotid bei starken chronischen Schmerzen. Die verwendete primäre

Wirksamkeitsvariable war die visuelle Analogskala der Schmerzintensität (VASPI).

Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und

hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301

(Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das

refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th.

Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der

Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid Placebo p-Wert

(n= 71) (n= 40)

Mittlerer VASPI- 74,1 77,9 0,223

Score zu Studien- (±13,82) (±13,60)

beginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI- 35,7 61,0 –

Score am Ende der (±33,27) (±22,91)

initialen Titrie-

rung in mm (SD)

% Verbesserung des 51,4 18,1 <0,001

VASPI-Scores am (±46,63) (±28,28)

Ende der initialen

Titrierung (SD)

Responder¹ 34 7 0,001

n (%) (47,9%) (17,5%)

Dosis am Ende der

Titrierung (µg/h)

Mittel 0,91

Median 0,60

Bereich 0,074–9,36

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 96-002

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid Placebo p-Wert

(n= 169)² (n= 86)

Mittlerer VASPI- 80,1 76,9 0,029

Score zu Studien- (±15,10) (±14,58)

beginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI- 54,4 71,9 –

Score am Ende der (±29,30) (±30,93)

initialen Titrie-

rung in mm (SD)

% Verbesserung des 31,2 6,0 <0,001

VASPI-Scores am (±38,69) (±42,84)

Ende der initialen

Titrierung (SD)

Responder¹ 57 11 <0,001

n (%) (33,7%) (12,8%)

Dosis am Ende der

Titrierung (µg/h)

Mittel 1,02

Median 0,50

Bereich 0,019–9,60

¹ Responder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um

≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war

oder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem

Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

² Von 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben.

SD – Standardabweichung.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301

Initiale Behandlungszuordnung

Parameter Ziconotid Placebo p-Wert

(n= 112) (n= 108)

Mittlerer VASPI- 80,7 80,7 –

Score zu Studien- (±14,98) (±14,91)

beginn in mm (SD)

Mittlerer VASPI- 67,9 74,1 –

Score am Ende der (±22,89) (±21,28)

initialen Titrie-

rung in mm (SD)

% Verbesserung des 14,7 7,2 0,0360

VASPI-Scores am (±27,71) (±24,98)

Ende der initialen

Titrierung (SD)

Responder¹ 18 13 0,390

n (%) (16,1%) (12,0%)

Dosis am Ende der

Titrierung (µg/h)

Mittel 0,29

Median 0,25

Bereich 0,0–0,80

¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-

Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.

Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002

Ziconotid (n= 240)² Placebo (n= 126)²

Schmerztyp¹ Zahl Proz. Zahl Proz.

der Pa- Verbes- der Pa- Verbes-

tienten serung tienten serung

auf der auf der

VASPI VASPI

Knochen- 22 44,5 16 30,0

schmerzen

Knochen- 18 56,7 16 30,0

metastasen

Myelopathie 29 29,7 9 –5,9

Rückenmarks- 14 25,0 5 –14,5

verletzung

mit Lähmung

Neuropathie 51 35,4 28 12,0

Sudeck- 12 27,4 8 12,0

Dystrophie

Radikulo- 12 44,5 12 2,3

pathie

Rückenmarks- 58 41,2 33 3,2

schmerzen

Versagen 51 41,2 31 3,6

einer Rücken-

operation

Sonstige 59 40,0 23 7,5

Schmerz-

ätiologie

¹ Schmerztypen, die sich bei über 5% der Gesamtzahl der Patienten, die Ziconotid oder Placebo

erhielten, fanden.

² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen

haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der

Studie.

Schmerzätiologie in Studie 301

Ziconotid (n= 112) Placebo (n= 108)

Schmerztyp¹ Zahl Proz. Zahl Proz.

der Pa- Verbes- der Pa- Verbes-

tienten serung tienten serung

auf der auf der

VASPI VASPI

Neuropathie 23 15,8 13 7,3

Rückenmarks- 73 12,9 61 5,2

schmerzen

Versagen 63 13,9 47 7,1

einer Rücken-

operation

¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.

Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)

Aus den beiden klinischen Studien geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotid und

i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th.

Ziconotid (Median 8,7 µg/Tag, Mittelwert 25,7 µg/Tag – Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie

202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch die

systemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durch

die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der

Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungen

psychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der

Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Ereignisse erforderlich werden (s. «Interaktionen»).

Pharmakokinetik

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg

Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach

intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und

intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])

Appli- Flüssig- Zahl der Cl Vd (ml) t½ (h)

kations- keits- Patien- (ml/

art matrix ten min)

Intra- Liquor 23 0,38± 155± 4,6±

thekal 0,56 263 0,9

(0,26) (99) (4,5)

Intra- Plasma 21 270± 30,460± 1,3±

venös 44 6,366 0,3

(260) (29,320) (1,3)

Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t½= Halbwertzeit.

Absorption

Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC,

Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel

und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich

nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid

oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es

waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde

keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Distribution

Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca.

75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich

überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der

systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca.

30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes

Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem

Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen

Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden

sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien

Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren

wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem

normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven

biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird

nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von

Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten

proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die

Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt

wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine

Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere

Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).

Elimination

Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim

erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den

Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem

Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t½= 4,6 h). Aufgrund der

sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach

i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.

Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t½) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem

relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird,

aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wieder

gefunden.

Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und

letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse,

Grösse, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th.

Verabreichung. Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen untersucht wurde. Da Peptidasen jedoch in verschiedenen

Körperorganen vorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen

signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.

Präklinische Daten

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion von Ziconotid wurden in

den höheren Dosierungen Expositionen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen,

welche deutlich über der Exposition beim Patienten bei kontinuierlicher i.th. Infusion liegen (4–6

µg/Tag). In den niedrigen Dosierungen lag die Exposition bei Einzeltieren im Bereich der Exposition

bei Patienten oder darunter. Die Expositionen im Tier waren starken interindividuellen

Schwankungen unterworfen.

Effekte beim Hund auf Parameter der Hämatologie und Biochemie hatten kein Korrelat in der

Histopathologie. Lokale Effekte wurden in der Histopathologie beschrieben.

Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine

Langzeittierversuche durchgeführt, um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen.

In Fertilitätsstudien mit i.v. Injektionen an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine

Effekte, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Einnistungsorte und der

Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein geringfügig niedrigeres

Körpergewicht bei den F1-Jungen der Muttertiere festgestellt. Bei systemischen Expositionen bis

zum 2300-fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenen intrathekalen Dosis wurden

keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei

Ratten festgestellt.

Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen nach i.v. Injektionen nicht teratogen. Ein reduziertes

Fetengewicht zeigte sich bei mütterlicher Toxizität bei Expositionen über dem 100-fachen der

humanen Plasmaspiegel, mit Zeichen einer vorübergehenden verzögerten Knochenentwicklung bei

Ratten bei ca. dem 9000-fachen der humanen systemischen Exposition. Die Embryoletalität aufgrund

einer frühen Resorption nach der Einnistung war bei Ratten deutlich erhöht, wurde aber erst bei

Expositionen beobachtet, die etwa das 400-fache der humanen Plasmaspiegel ausmachen.

Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen

bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für

Menschen schliessen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln

gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung

aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung aus Glas (Typ I) mit Stopfen aus Butylkautschuk

mit Fluorpolymerkaschierung.

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde über 60 Tage bei 37 °C

nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel bei einer Verdünnung sofort in die

Infusionspumpe überführt werden. Wird das Produkt nicht unmittelbar verwendet, liegen die

Lagerungszeiten während des Gebrauchs und die Bedingungen vor der Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht 24 Stunden bei 2–8 °C

überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen

durchgeführt wurde.

Ist eine Verdünnung erforderlich, muss Prialt vor der Verwendung aseptisch mit einer

konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Die

Konzentration der in der Infusionspumpe verwendeten Lösung darf in einer externen Pumpe nicht

unter 5 µg/ml Ziconotid liegen und in einer internen Pumpe nicht unter 25 µg/ml.

Bei der Herstellung und Handhabung der Infusionslösung und dem Nachfüllen der Pumpe muss eine

streng aseptische Vorgehensweise eingehalten werden. Der Patient und das ärztliche Personal

müssen mit der Handhabung des externen oder internen Infusionssystems vertraut sein und sich der

Notwendigkeit bewusst sein, dass ein Schutz des Systems vor Infektionen erforderlich ist.

Prialt hat sich bei den oben angegebenen Konzentrationen mit der implantierbaren Synchromed-

Pumpe und der externen CADD-Micro-Pumpe als chemisch und physikalisch kompatibel erwiesen.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde in der Synchromed-Pumpe 14 Tage lang

bei 37 °C nachgewiesen, wenn die Pumpe vorher nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kam. Die

initiale Füllung muss daher nach 14 Tagen ausgetauscht werden.

In der zuvor mit dem Arzneimittel in Kontakt gekommenen Synchromed-Pumpe war Prialt 60 Tage

bei 37 °C stabil. In der CADD-Micro-Pumpe wurde die Stabilität über 21 Tage bei Raumtemperatur

nachgewiesen.

Spezielle Hinweise zur Verwendung der Pumpen sind vom Hersteller zu beziehen. Zur

Verabreichung von Prialt sollten Pumpen mit CE-Kennzeichnung, die mit der Synchromed- bzw.

CADD-Micro-Pumpe äquivalent sind, verwendet werden. Pumpen, die zuvor zur Abgabe von

anderen Arzneimitteln verwendet wurden, müssen dreimal mit einer Natriumchloridinjektionslösung

9 mg/ml (0,9%) (frei von Konservierungsmitteln) gespült werden, bevor sie mit Prialt beschickt

werden. Das Eindringen von Luft in das Pumpenreservoir oder die Patrone sollte minimiert werden,

da Sauerstoff Ziconotid zersetzen kann.

Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration

von 25 µg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe

wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den

verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von

Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschliessend sollte die

Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.

Prialt ist eine klare, farblose Lösung. Vor der Verabreichung sollte sie visuell auf Partikel und

Verfärbungen kontrolliert werden. Zeigen sich Verfärbungen, Trübungen oder Partikel, darf die

Lösung nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Verwendung. Nicht verbrauchte Lösung muss nach den geltenden

Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56855 (Swissmedic).

Packungen

Prialt 100 μg Inf. Lös.: 1 Durchstechflasche zu 1 ml Infusionslösung (B)

Prialt 200 μg Inf. Lös.: 1 Durchstechflasche zu 2 ml Infusionslösung (zur Zeit nicht im Handel) (B)

Prialt 500 μg Inf. Lös.: 1 Durchstechflasche zu 5 ml Infusionslösung (zur Zeit nicht im Handel) (B)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Juli 2017

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



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13-11-2018

Alebrije Dist Wholesale Recalls Quesillo Queseria “La Milagrosa” and “Alebrije Cheese” Because of Possible Health Risk

Alebrije Dist Wholesale Recalls Quesillo Queseria “La Milagrosa” and “Alebrije Cheese” Because of Possible Health Risk

ALEBRIJE DIST WHOLESALE is collaborating with health officials due to a positive finding of Salmonella in a sample of Quesillo “Queseria La Milagrosa”. ALEBRIJE DIST WHOLESALE is voluntarily recalling the amount of 100 kilos of Quesillo “Queseria La Milagrosa”. While “Alebrije Cheese” has not been found positive for Salmonella, ALEBRIJE DIST WHOLESALE has decided to voluntarily recall the specific 498 “Alebrije Cheese” pieces that were imported during the same period out of an abundance of caution.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-11-2018

First Choice Vapor recalls Unflavoured 100 mg Nicotine Base E-Liquids

First Choice Vapor recalls Unflavoured 100 mg Nicotine Base E-Liquids

These vaping products do not meet requirements of the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001 (CCCR, 2001) under the Canada Consumer Product Safety Act.

Health Canada

9-11-2018

Safety assessment of the substance Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials

Safety assessment of the substance Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials

Published on: Wed, 07 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP Panel) assessed the safety of the additive Ln 1,4‐benzene dicarboxylic acid (with Ln = La, Eu, Gd, Tb) for use in food contact materials. It is a family of mixtures combining the four lanthanides lanthanum (La), europium (Eu), gadolinium (Gd) and/or terbium (Tb) in different proportions as their 1,4‐benzene dicarboxylate complexes, used as a taggant in plastics for authentication and ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-11-2018

Levamisol 100 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

Levamisol 100 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

● Die Neuzulassung erfolgte am 06.11.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

31-10-2018

Efficacy of Bergazym® P100 (endo‐1,4‐β‐xylanase) as a feed additive for chickens for fattening and weaned piglets

Efficacy of Bergazym® P100 (endo‐1,4‐β‐xylanase) as a feed additive for chickens for fattening and weaned piglets

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 The product Bergazym® P100 contains a xylanase which is produced by a non‐genetically modified strain of Trichoderma reesei. The additive is available in a coated granular form and it is intended to be used as a zootechnical additive (functional group: digestibility enhancers) for chickens for fattening, and weaned piglets at the dose of 1,500 EPU/kg feed. The production strain and the additive were fully characterised in a previous assessment of the Panel o...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

24-10-2018

Safety and efficacy of Hostazym® X (endo‐1,4‐beta‐xylanase) as a feed additive for sows in order to have benefit in piglets

Safety and efficacy of Hostazym® X (endo‐1,4‐beta‐xylanase) as a feed additive for sows in order to have benefit in piglets

Published on: Tue, 23 Oct 2018 00:00:00 +0200 Following a request from the European Commission, the Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) was asked to deliver a scientific opinion on the safety and efficacy of HOSTAZYM® X as a feed additive for sows in order to have benefit in piglets. The additive HOSTAZYM® X contains endo‐1,4‐beta‐xylanase and is available in liquid and solid formulations. This product is authorised as a feed additive for chickens for fattening, tu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-10-2018

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested to deliver a scientific opinion on the implications for human health of the flavouring substance 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide [FL‐no: 16.133], in the Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411), according to Regulation (EC) No 1331/2008 of the European Parliament and of the Council. The substance has not been reported to occur in natural source materials of botanical or animal origin. It is intende...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-9-2018

Endo Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Robaxin® 750mg Tablets 100 Count Bottle Packs Due to Incorrect Daily Dosing Information on Label

Endo Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Robaxin® 750mg Tablets 100 Count Bottle Packs Due to Incorrect Daily Dosing Information on Label

Endo International plc (NASDAQ: ENDP) today announced that one of its operating companies, Endo Pharmaceuticals Inc., is voluntarily recalling two lots of Robaxin® (methocarbamol tablets, USP) 750mg Tablets 100 Count Bottle pack to the consumer level. The products have been found to have incorrect daily dosing information on the label due to a labeling error which misstates the daily dose as "two to four tablets four times daily" rather than the correct dosage of "two tablets three times daily." (see pic...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-9-2018

Vacant position at IMA's Quality Assessment Team

Vacant position at IMA's Quality Assessment Team

The Agency advertises vacancy for expert in Quality Assessment Team in Assessment Division. The Agency is looking for strong candidate who are willing to work on challenging and interesting tasks. The vacancy is a full position (100%).

IMA - Icelandic Medicines Agency

12-9-2018

Kabinet investeert in eerste 1000 dagen kind

Kabinet investeert in eerste 1000 dagen kind

Van kinderwens tot 2-jarige peuter: de ontwikkeling die we in de eerste 1000 dagen als kind meemaken is cruciaal voor zowel een gezonde groei als de ontplooiing en kansen op latere leeftijd. Verreweg de meeste kinderen in Nederland groeien veilig en gezond op. Toch heeft ongeveer 14% van de kinderen in Nederland een ‘valse’ start door vroeggeboorte, een te laag geboortegewicht of een combinatie van beide. Minister Hugo de Jonge (VWS), gemeenten, partijen uit de geboortezorg en de jeugdgezondheidszorg (JG...

Netherlands - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

7-9-2018

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

, SCA Pharmaceuticals LLC (“SCA Pharma”) is voluntarily recalling 7 lots of the injectable product Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride 100 mg bag to the consumer level. This product is being recalled for visible particulate matter believed to be furosemide precipitate.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für die Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

1-9-2018

Spodoptera frugiperda partial risk assessment

Spodoptera frugiperda partial risk assessment

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA was asked for a partial risk assessment of Spodoptera frugiperda for the territory of the EU focussing on the main pathways for entry, factors affecting establishment, risk reduction options and pest management. As a polyphagous pest, five commodity pathways were examined in detail. Aggregating across these and other pathways, we estimate that tens of thousands to over a million individual larvae could enter the EU annually on host commodities. Instigat...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Safety assessment of the process ‘General Plastic’, based on Starlinger Decon technology, used to recycle post‐consumer PET into food contact materials

Safety assessment of the process ‘General Plastic’, based on Starlinger Decon technology, used to recycle post‐consumer PET into food contact materials

Published on: Fri, 10 Aug 2018 00:00:00 +0200 This scientific opinion of the EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes, Flavourings and Processing Aids (CEF Panel) deals with the safety evaluation of the recycling process General Plastic (EU register No RECYC153), which is based on the Starlinger Decon technology. The decontamination efficiency of the process was demonstrated by a challenge test. The input of this process is hot caustic washed and dried poly(ethylene terephthalate) (PET) flakes orig...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

8-11-2018

Palladon® injekt 2 mg/10 mg/100 mg

Rote - Liste

6-11-2018

Symkevi® 100 mg/150 mg Filmtabletten

Rote - Liste

31-10-2018

Zodin® Omega-3 1000 mg Weichkapseln

Rote - Liste

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

25-10-2018

Vancomycin Lyomark 1000 mg Pulver

Rote - Liste

24-10-2018

Nebido® 1000 mg Injektionslösung

Rote - Liste

22-10-2018

BeneFIX® 250/500/1000/2000/3000 I.E.

Rote - Liste

8-10-2018

ISENTRESS 100 mg/- 25 mg Kautabletten

Rote - Liste

2-10-2018

NexoBrid (MediWound Germany GmbH)

NexoBrid (MediWound Germany GmbH)

NexoBrid (Active substance: Concentrate of proteolytic enzymes enriched in bromelain) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)6460 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10028/201712

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

Tremfya® 100 mg Injektionslösung

Rote - Liste

19-9-2018

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Roche Registration GmbH)

Kadcyla (Active substance: Trastuzumab emtansine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6100 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2389/R/39

Europe -DG Health and Food Safety

11-9-2018

Sobelin® 100 mg Vaginalzäpfchen

Rote - Liste

7-9-2018

Dexdor 100 Mikrogramm/ml

Rote - Liste

7-9-2018

CRESEMBA 100 mg Hartkapseln

Rote - Liste

6-9-2018

Atenativ 500/1000 I.E.

Rote - Liste

1-9-2018

SIRTURO® 100 mg Tabletten

Rote - Liste

30-8-2018

FAMENITA® 100 mg/200 mg Weichkapseln

Rote - Liste

30-8-2018

Diclofenac 100 retard Heumann

Rote - Liste