Pemetrexed Sandoz

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Pemetrexed Sandoz
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Pemetrexed Sandoz
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antineoplastische Agenten,
  • Therapiebereich:
  • Karzinom, Nicht-Kleinzelligem Lungenkrebs, Mesotheliom
  • Anwendungsgebiete:
  • Malignen Pleura-mesotheliomaPemetrexed Sandoz in Kombination mit cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht resezierbarem malignen pleuramesothelioms. Non-small cell lung cancerPemetrexed Sandoz in Kombination mit cisplatin ist angezeigt für die first-line-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs andere als Plattenepithelkarzinom klassifiziert ist. Pemetrexed Sandoz ist indiziert als Monotherapie für die Wartung Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs anderen als überwiegend plattenepithel-Histologie bei Patienten, deren Krankheit nicht Fortgeschritten ist sofort nach der Platin-basierten Chemotherapie. Pemetrexed Sandoz ist angezeigt als Monotherapie zur second-line-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs andere als Plattenepithelkarzinom klassifiziert ist.
  • Produktbesonderheiten:
  • Revision: 3

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Autorisiert
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/004011
  • Berechtigungsdatum:
  • 18-09-2015
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/004011
  • Letzte Änderung:
  • 07-01-2019

Öffentlichen Beurteilungsberichts

EMA/509171/2015

EMEA/H/C/004011

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Pemetrexed Sandoz

Pemetrexed

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

Pemetrexed Sandoz. Hierin wird erläutert, wie die Agentur das Arzneimittel beurteilt hat, um zu ihren

Empfehlungen für die Zulassung des Arzneimittels in der EU und die Anwendungsbedingungen zu

gelangen. Diese Zusammenfassung ist nicht als praktischer Rat zur Anwendung von Pemetrexed

Sandoz zu verstehen.

Wenn Sie als Patient praktische Informationen über Pemetrexed Sandoz benötigen, lesen Sie bitte die

Packungsbeilage oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Was ist Pemetrexed Sandoz und wofür wird es angewendet?

Pemetrexed Sandoz ist ein Arzneimittel gegen Krebs, das zur Behandlung von zwei verschiedenen

Typen von Lungenkrebs angewendet wird:

malignes Pleuramesotheliom (einer Krebsart des Lungenfells, die in der Regel durch eine

Asbestexposition ausgelöst wird), wo es zusammen mit Cisplatin bei Patienten angewendet wird,

die zuvor keine Chemotherapie erhalten haben und deren Krebs nicht durch eine Operation

entfernt werden kann;

fortgeschrittener „nicht-kleinzelliger“ Lungenkrebs vom „nicht-squamösen“ Typ, wo es entweder

zusammen mit Cisplatin bei zuvor unbehandelten Patienten oder allein bei Patienten angewendet

wird, die zuvor eine Behandlung gegen Krebs erhalten haben. Es kann auch als Erhaltungstherapie

bei Patienten angewendet werden, die eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten haben.

Pemetrexed Sandoz ist ein „Generikum“. Dies bedeutet, dass Pemetrexed Sandoz einem bereits in der

Europäischen Union (EU) zugelassenen „Referenzarzneimittel“, Alimta, ähnlich ist. Weitere

Informationen über Generika finden Sie in dem Frage- und Antwort-Dokument hier

Pemetrexed Sandoz enthält den Wirkstoff Pemetrexed.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

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+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Wie wird Pemetrexed Sandoz angewendet?

Pemetrexed Sandoz ist als Pulver zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung (Tropfinfusion)

erhältlich. Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich und die Behandlung sollte nur

unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von

Chemotherapien hat.

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg je Quadratmeter Körperoberfläche (berechnet anhand der

Körpergröße und des Körpergewichts des Patienten). Es wird einmal alle drei Wochen als Infusion über

einen Zeitraum von zehn Minuten verabreicht. Um Nebenwirkungen zu verringern, sollten die Patienten

während der Behandlung mit Pemetrexed Sandoz ein Corticosteroid (eine Art von Arzneimittel zur

Entzündungshemmung) sowie Folsäure (ein Vitamin) einnehmen und Injektionen von Vitamin B12

erhalten. Wenn Pemetrexed Sandoz zusammen mit Cisplatin verabreicht wird, sollten vor oder nach

der Gabe der Cisplatin-Dosis zusätzlich ein „Antiemetikum“ (Arzneimittel gegen Erbrechen) und

Flüssigkeiten (um einem Flüssigkeitsmangel vorzubeugen) gegeben werden.

Bei Patienten, die ein abnormales Blutbild aufweisen oder bei denen bestimmte andere

Nebenwirkungen auftreten, sollte die Behandlung aufgeschoben oder abgesetzt oder die Dosis

verringert werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

(ebenfalls Teil des EPAR) zu entnehmen.

Wie wirkt Pemetrexed Sandoz?

Der Wirkstoff in Pemetrexed Sandoz, Pemetrexed, ist ein zytotoxisches Arzneimittel (ein Arzneimittel,

das Zellen abtötet, die sich teilen, wie z. B. Krebszellen) aus der Gruppe der „Antimetaboliten“. Im

Körper wird Pemetrexed in eine aktive Form umgewandelt, die die Aktivität der Enzyme blockiert, die

an der Bildung von „Nukleotiden“ (den Bausteinen der DNA und RNA, aus der das Erbgut der Zellen

besteht) beteiligt sind. Die aktive Form von Pemetrexed verlangsamt somit die Bildung der DNA und

RNA und verhindert, dass sich die Zellen teilen und vermehren. Die Umwandlung von Pemetrexed in

seine aktive Form geht in Krebszellen leichter vonstatten als in gesunden Zellen, was zu höheren

Konzentrationen der aktiven Form des Arzneimittels und einer längeren Wirkdauer in Krebszellen führt.

Infolgedessen wird die Teilung der Krebszellen reduziert, während gesunde Zellen nur leicht

beeinträchtigt werden.

Wie wurde Pemetrexed Sandoz untersucht?

Das Unternehmen legte Daten zu Pemetrexed aus der veröffentlichten Fachliteratur vor. Es waren

keine zusätzlichen Studien erforderlich, da Pemetrexed Sandoz ein Generikum ist, das als Infusion

verabreicht wird und denselben Wirkstoff wie das Referenzarzneimittel, Alimta, enthält.

Welcher Nutzen und welche Risiken sind mit Pemetrexed Sandoz

verbunden?

Da Pemetrexed Sandoz ein Generikum ist, wird davon ausgegangen, dass es den gleichen Nutzen und

die gleichen Risiken wie das Referenzarzneimittel aufweist.

Warum wurde Pemetrexed Sandoz zugelassen?

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Agentur gelangte zu dem Schluss, dass gemäß den

Anforderungen der EU für Pemetrexed Sandoz der Nachweis erbracht wurde, dass es mit Alimta

vergleichbar ist. Der CHMP war daher der Ansicht, dass wie bei Alimta der Nutzen gegenüber den

Pemetrexed Sandoz

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festgestellten Risiken überwiegt, und empfahl, Pemetrexed Sandoz zur Anwendung in der EU

zuzulassen.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von Pemetrexed Sandoz ergriffen?

Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass Pemetrexed Sandoz so sicher

wie möglich angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für Pemetrexed Sandoz

aufgenommen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und

Patienten.

Nähere Informationen sind in der Zusammenfassung des Risikomanagementplans

enthalten.

Weitere Informationen über Pemetrexed Sandoz

Den vollständigen Wortlaut des EPAR und die Zusammenfassung des Risikomanagementplans für

Pemetrexed Sandoz finden Sie auf der Website der Agentur: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Wenn Sie weitere Informationen zur Behandlung mit

Pemetrexed Sandoz benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage (ebenfalls Teil des EPAR) oder

wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für das Referenzarzneimittel finden Sie ebenfalls auf der Website

der Agentur.

Pemetrexed Sandoz

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Packungsbeilage: zusammensetzung, kinische angaben, nebenwirkungen, wechselwirkungen, dosierung, schwangerschaft, stillzeit

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält ca. 11 mg Natrium.

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält ca. 54 mg Natrium.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält ca. 108 mg Natrium.

Nach Auflösung (siehe Abschnitt 6.6) enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis gebrochen-weißes oder blassgelbes Lyophilisat.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Malignes Pleuramesotheliom

Pemetrexed Sandoz in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven

Patienten mit inoperablem malignen Pleuramesotheliom.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Pemetrexed Sandoz ist in Kombination mit Cisplatin angezeigt zur first-line Therapie von Patienten

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei

überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Sandoz in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer bei überwiegender

plattenepithelialer Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten

Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed Sandoz in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom außer

bei überwiegender plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Pemetrexed Sandoz darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von

antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Dosierung

Pemetrexed Sandoz in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF) verabreicht als

intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen

Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion über

einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten

Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe

eine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Cisplatin

Gebrauchsinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed Sandoz in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt

die empfohlene Dosis von Pemetrexed 500 mg/m² KOF verabreicht als intravenöse Infusion über

einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1.000 Mikrogramm) erhalten. Während der 7 Tage vor der ersten

Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die Einnahme

muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Pemetrexed-

Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion Vitamin B

(1.000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nach jedem dritten

Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B

Injektionen können am selben Tag wie Pemetrexed

gegeben werden.

Überwachung

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstellt

werden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vor

jeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion

erfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werte

aufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm³.

Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5-Fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase

(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)

sollte ≤ 3-Fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sind

bei Vorliegen von Lebermetastasen Werte ≤ 5-Fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Dosisanpassungen

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität der

vorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, um

genügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed Sandoz als

Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed Sandoz (als Monotherapie oder in Kombination)

und Cisplatin - Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500/mm

und Nadir

Thrombozyten ≥ 50.000/mm

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm

unabhängig vom

Nadir der absoluten Neutrophilenzahl

75 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm

mit Blutung

unabhängig vom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl

50 % der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

als auch Cisplatin).

Diese Kriterien entsprechen der Definition des National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

(CTC v2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),

muss die Therapie mit Pemetrexed Sandoz unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der

Behandlung oder darunter erreicht hat. Die Behandlung sollte dann entsprechend der Richtlinien in

Tabelle 2 fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed Sandoz (als Monotherapie oder in Kombination)

und Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizität

a,b

Pemetrexed-Dosis

(mg/m²)

Cisplatin-Dosis

(mg/m²)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4 außer

Mukositis

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Jede Diarrhö, die eine Hospitalisierung

erfordert (unabhängig vom Grad) oder

Diarrhö Grad 3 oder 4

75 % der vorigen Dosis

75 % der vorigen Dosis

Grad 3 oder 4 Mukositis

50 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed Sandoz und Cisplatin gemäß Tabelle

3 angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4

abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed Sandoz (als Monotherapie oder in Kombination)

und Cisplatin - Neurotoxizität

CTC

Grad

Pemetrexed-Dosis (mg/m

2

)

Cisplatin-Dosis (mg/m²)

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

100 % der vorigen Dosis

50 % der vorigen Dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed Sandoz muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2

Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4

auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad 3 oder 4 Neurotoxizität.

Ältere Patienten

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im

Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind

keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen

mit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockroft und Gault oder glomeruläre

Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studien

waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungen

notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlage

bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die

Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionseinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der

Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer

Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-Fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder

Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-Fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von

Lebermetastasen) oder > 5,0-Fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von

Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung von Pemetrexed Sandoz, siehe

Abschnitt 6.6.

Pemetrexed Sandoz ist als intravenöse Infusion über 10 Minuten an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus zu

geben. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patienten

verabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1.500

Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat.

Eine Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurde

beobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B

stattgefunden hatte. Daher

müssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B

prophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.

Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von

Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahl

untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssen

die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten

mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexed vorgesehen

ist, sollte die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor der Therapie,

am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei

Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele

Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftreten

von renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes.

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die

meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die

Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Ascites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase 2 Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mit

soliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigte

keinen Unterschied der Pemetrexed Dosis, der normalisierten Plasma-Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher soll

bei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-

Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden

schwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoff

üblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Die

meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende

kardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird die

gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und

4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,

während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksame

kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierung

einzuholen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed wirksame Methoden

der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit gelten und

die Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle von

sog. „Radiation Recall“ berichtet.

Sonstige Bestandteile

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 54 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten, die eine

natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 108 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten, die eine

natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und in geringerem

Ausmaß durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Arzneimittel (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin)

könnte zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination sollte mit

Vorsicht angewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht

werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die ebenfalls tubulär sezerniert werden (z. B.

Probenecid, Penicillin), kann möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed

führen. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht

geschehen. Falls notwendig, muss die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosen

nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1.600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure in

hoher Dosis (≥ 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines

vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten

mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)

muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und

mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patienten

mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der

Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zu

überwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale

Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus in vitro Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Arzneimitteln zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

und CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzien

angewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheit

und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer

Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised

Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu

behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten

Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber,

diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das

Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund der zugrunde

liegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar

(Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer

müssen angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu

zeugen. Es werden wirksame kontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie bei

anderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn

unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos

für den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beim

gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed

besteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung

hinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Pemetrexed Sandoz hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen, da berichtet wurde, dass Pemetrexed Müdigkeit verursachen kann. Daher müssen

Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden,

wenn diese Wirkung auftritt.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit Pemetrexed

standen, entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind

Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und

gastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis,

Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten,

erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsis

und Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische

epidermale Nekrolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die in > 5 % von

168 Patienten mit Mesotheliom berichtet wurden und die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed

erhielten sowie 163 Patienten mit Mesotheliom, die randomisiert Cisplatin als Monotherapie erhielten.

Diese chemonaiven Patienten erhielten in beiden Behandlungsarmen zusätzliche tägliche Gaben von

Folsäure und Vitamin B

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Pemetrexed/

Cisplatin

(N = 168)

Cisplatin

(N = 163)

Systemorgan-

klasse

Häufigkei

t

Ereignis*

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizitä

t (%)

Neutrophile/Granulozyte

n erniedrigt

56,0

23,2

13,5

Leukozyten erniedrigt

53,0

14,9

16,6

Hämoglobin erniedrigt

26,2

10,4

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Sehr

häufig

Thrombozyten erniedrigt

23,2

Stoffwechsel- und

Ernährungs-

störungen

Häufig

Dehydratation

Sehr

häufig

Sensorische Neuropathie

10,1

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Geschmacksstörung

0,0***

0,0***

Augen-

erkrankungen

Häufig

Konjunktivitis

Diarrhö

16,7

Erbrechen

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/Pharyngitis

23,2

Übelkeit

82,1

11,9

76,7

Appetitverlust

20,2

14,1

Sehr

häufig

Obstipation

11,9

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Häufig

Dyspepsie

Hautrötung

16,1

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Sehr

häufig

Haarausfall

11,3

0,0***

0,0***

Kreatinin erhöht

10,7

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Sehr

häufig

Kreatinin-Clearance

erniedrigt**

16,1

17,8

Allgemeine

Erkrankungen

und Beschwerden

Verabreichungs-

Sehr

häufig

Müdigkeit

47,6

10,1

42,3

* Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad ausgenommen das

Ereignis „Kreatinin-Clearance erniedrigt“.

** welches abgeleitet wurde vom Begriff „Nieren/Genitaltrakt andere“.

*** Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: Nierenversagen, Infektion, Fieber, febrile

Neutropenie, erhöhte AST (SGOT), ALT (SGPT), und Gamma-GT, Nesselsucht und Brustschmerzen.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten Arrhythmie und motorische Neuropathie.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die bei > 5 % von

265 Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed als Monotherapie mit Gaben von

Folsäure und Vitamin B

erhielten sowie 276 Patienten, die randomisiert Docetaxel als Monotherapie

erhielten. Alle Patienten litten an lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom und waren chemotherapeutisch vorbehandelt.

Pemetrexed

(N = 265)

Docetaxel

(N = 276)

Systemorgan-

klasse

Häufigkeit

Ereignis*

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizitä

t (%)

Toxizitä

t alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizität

(%)

Neutrophile/Granulozyte

n erniedrigt

10,9

45,3

40,2

Leukozyten erniedrigt

12,1

34,1

27,2

Sehr häufig

Hämoglobin erniedrigt

19,2

22,1

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Häufig

Thrombozyten erniedrigt

Diarrhö

12,8

24,3

Erbrechen

16,2

12,0

Stomatitis/Pharyngitis

14,7

17,4

Übelkeit

30,9

16,7

Sehr häufig

Appetitverlust

21,9

23,9

Erkrankungen

Gastrointestinalt

rakts

Häufig

Obstipation

ALT (SGPT) Erhöhung

Leber- und

Gallen-

erkrankungen

Häufig

AST (SGOT) Erhöhung

Sehr häufig

Hautrötung/Abschuppun

14,0

Juckreiz

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhautzellge

webes

Häufig

Haarausfall

0,4**

37,7

2,2**

Sehr häufig

Müdigkeit

34,0

35,9

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden am

Verabreichungso

Häufig

Fieber

*Bezug auf National Cancer Institute CTC Version 2 für jeden Toxizitätsgrad.

**Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) soll Haarausfall nur als Grad 1 oder 2

berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde eine Schwelle von 5 % festgelegt bezüglich der Aufnahme aller Ereignisse,

bei denen der berichtende Arzt einen Zusammenhang mit Pemetrexed für möglich hielt.

Klinisch relevante CTC Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, umfassten: Infektion ohne Neutropenie, febrile Neutropenie,

allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, erhöhte Kreatininwerte, motorische

Neuropathie, sensorische Neuropathie, multiformes Erythem und Bauchschmerzen. Klinisch relevante

CTC Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten,

umfasste supraventrikuläre Arrhythmien.

Die klinisch relevante Labortoxizität Grad 3 und 4 war bei den zusammengefassten Ergebnissen von

drei einzelnen Pemetrexed-Monotherapiestudien (n = 164) der Phase 2 ähnlich der in der oben

beschriebenen Phase 3 Pemetrexed-Monotherapiestudie, ausgenommen Neutropenie (12,8 %

verglichen mit 5,3 %) und einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (15,2 % verglichen mit 1,9

%). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf Unterschiede in der Patientenpopulation zurück zu

führen, da die Phase 2 Studien sowohl chemonaive als auch deutlich vorbehandelte

Brustkrebspatienten mit bestehenden Lebermetastasen und/oder abnormen Ausgangswerten der

Leberfunktionstests einschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten; sie wurden bei > 5 %

von 839 Patienten mit NSCLC berichtet, die randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten und 830

Patienten mit NSCLC, die randomisiert Cisplatin und Gemcitabin erhielten. Alle Patienten erhielten

die Studienmedikation als first-line Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten (in beiden Behandlungsgruppen) erhielten

zusätzliche tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B

Pemetrexed/

Cisplatin

(N = 839)

Gemcitabin /

Cisplatin

(N = 830)

Systemorgankla

sse

Häufigkeit

Ereignis**

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizitä

t (%)

Toxizität

alle Grade

(%)

Grad 3-4

Toxizität

(%)

Hämoglobin

erniedrigt

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutrophile/Granuloz

yten erniedrigt

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukozyten

erniedrigt

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Erkrankungen

des Blutes und

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozyten

erniedrigt

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Sensorische

Neuropathie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Erkrankungen

Nervensystems

Häufig

Geschmacksstörung

0,0***

0,0***

Übelkeit

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Erbrechen

39,7

35,5

Appetitverlust

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Obstipation

21,0

19,5

Stomatitis/Pharyngiti

13,5

12,4

Sehr häufig

Diarrhö ohne

Kolostomie

12,4

12,8

Erkrankungen

Gastrointestinaltr

akts

Häufig

Dyspepsie/Sodbrenne

Sehr häufig

Haarausfall

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhautzellge

webes

Häufig

Hautrötung/Abschup

pung

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Sehr häufig

Kreatinin erhöht

10,1*

6,9*

Allgemeine

Erkrankungen

Sehr häufig

Müdigkeit

42,7

44,9

Beschwerden am

Verabreichungso

*p-Werte < 0,05 Vergleich von Pemetrexed/Cisplatin und Gemcitabin/Cisplatin, unter Verwendung des

‘Fisher Exact test’.

**Bezug auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) für jeden Toxizitätsgrad.

***Bezogen auf National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) sollen Geschmacksstörung und

Haarausfall nur als Grad 1 oder 2 berichtet werden.

Für diese Tabelle wurde für die Aufnahme aller Ereignisse, bei denen der berichtende Arzt einen

Zusammenhang mit Pemetrexed und Cisplatin für möglich hielt, eine Schwelle von 5 % festgelegt.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfassten: AST Anstieg, ALT Anstieg, Infektionen,

febrile Neutropenie, Nierenversagen, Pyrexie, Dehydration, Konjunktivitis und erniedrigte Kreatinin

Clearance.

Klinisch relevante Toxizitäten, die bei < 1 % der Patienten berichtet wurden, die randomisiert

Cisplatin und Pemetrexed erhielten, umfasste: GGT erhöht, Brustschmerz, Arrhythmien, und

motorische Neuropathie.

Klinisch relevante Toxizitäten der beiden Geschlechter waren ähnlich im Vergleich zur

Gesamtpopulation aller Patienten, die Cisplatin und Pemetrexed erhielten.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen, die

möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen könnten. In der Studie zur

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (JMEN; N = 663) und in der Studie einer fortgesetzten Pemetrexed

Behandlung als Erhaltungstherapie (PARAMOUNT; N = 539) wurden diese bei > 5 % von 800

Patienten, die randomisiert eine Monotherapie mit Pemetrexed erhielten und 402 Patienten, die

randomisiert Placebo erhielten, berichtet. Alle Patienten hatten ein diagnostiziertes NSCLC im

Stadium IIIB oder IV und hatten zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten

beider Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich tägliche Gaben von Folsäure und Vitamin B

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Systemorganklasse

Häufigkeit*

Ereignis**

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizität

(%)

Toxizität

alle

Grade

(%)

Grad 3-

4

Toxizität

(%)

Sehr häufig

Hämoglobin

erniedrigt

18,0

Leukozyten

erniedrigt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Häufig

Neutrophile

erniedrigt

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Sensorische

Neuropathie

Übelkeit

17,3

Sehr häufig

Appetitverlust

12,8

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig

Erbrechen

Mukositis/Stomatitis

ALT (SGPT)

Erhöhung

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

AST (SGOT)

Erhöhung

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautrötung (Rash)/

Abschuppung

Sehr häufig

Müdigkeit

24,1

10,9

Schmerzen

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig

Ödeme

0.,0

Erkrankungen der

Nieren

Häufig

Erkrankungen der

Nieren****

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = Serum-

Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase; SGPT = Serum-Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase.

* Definition der Häufigkeitsangaben: Sehr häufig - ≥ 10 %; Häufig - > 5% und < 10 %. Für alle

Ereignisse, bei denen eine mögliche Beziehung zur Einnahme von Pemetrexed und Cisplatin vermutet

wurde, wurde eine Grenze von 5 % zur Aufnahme in diese Tabelle verwendet.

** Für den jeweiligen Schweregrad der Toxizität wird auf die CTCAE Kriterien (Version 3.0; NCI

2003) des NCI verwiesen. Die aufgeführten Berichtsraten beziehen sich auf CTCAE Version 3.0.

*** Die zusammengesetzte Nebenwirkungstabelle kombiniert die Ergebnisse aus den Studien JMEN

zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (N = 663) und PARAMOUNT zur Fortführung einer

Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie (N = 539).

**** Kombinierter Terminus beinhaltet Serum/Blut Kreatinin Erhöhung, verminderte glomeruläre

Filtrationsrate, Nierenversagen und renal/urogenital – andere.

Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten jeglichen Grades, die von ≥ 1 % und ≤ 5 % der Patienten

berichtet wurden, die randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: febrile Neutropenie, Infektion,

verminderte Thrombozytenzahl, Diarrhö, Verstopfung, Alopezie, Pruritus/Juckreiz, Fieber (ohne

Neutropenie), Erkrankungen der Augenoberfläche (einschließlich Konjunktivitis), verstärkter

Tränenfluss, Schwindel und motorische Neuropathie.

Zu den klinisch relevanten CTC Toxizitäten, die von < 1 % der Patienten berichtet wurden, die

randomisiert Pemetrexed erhielten, gehören: allergische Reaktionen/Hypersensitivität, Erythema

multiforme, supraventrikuläre Arrhythmie und Lungenembolie.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Patienten, die randomisiert Pemetrexed erhielten (N = 800),

bewertet. Die Inzidenz der Nebenwirkungen wurde bei Patienten, die ≤ 6 Zyklen Pemetrexed in der

Erhaltungstherapie (N = 519) erhielten, bewertet und verglichen mit der bei Patienten, die > 6 Zyklen

Pemetrexed (N = 281) erhielten. Es wurde ein Anstieg der Nebenwirkungen (alle Grade) mit längerer

Exposition beobachtet. Eine signifikante Zunahme der Inzidenz von möglicherweise durch die

Studienmedikation bedingte Neutropenie des Grades 3/4 wurde bei längerer Exposition mit

Pemetrexed (≤ 6 Zyklen: 3,3 %, > 6 Zyklen: 6,4 %: p = 0,046) beobachtet. Bei längerer Exposition

wurde bezüglich anderer einzelner Nebenwirkung des Grades 3/4/5 kein statistisch signifikanter

Unterschied beobachtet.

Schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt,

Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult und transitorische ischämische Attacken wurden in

klinischen Studien mit Pemetrexed, das üblicherweise in Kombination mit einem anderen

zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wird, gelegentlich berichtet. Die meisten Patienten, bei denen

diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.

In klinischen Studien mit Pemetrexed wurden selten Fälle von Hepatitis, möglicherweise

schwerwiegend, berichtet.

Gelegentlich wurde in klinischen Studien mit Pemetrexed über Panzytopenie berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

Colitis (einschließlich intestinale und rektale Blutungen, manchmal tödlich verlaufende, intestinale

Perforation, intestinale Nekrose und Typhlitis) berichtet.

Aus klinischen Studien wurden bei Patienten mit Pemetrexed-Behandlung gelegentlich Fälle von

manchmal tödlich verlaufender interstitieller Pneumonitis mit respiratorischer Insuffizienz berichtet.

Gelegentlich wurden Fälle von Ödemen bei Pemetrexed behandelten Patienten berichtet.

Aus klinischen Studien mit Pemetrexed wurde gelegentlich Ösophagitis/Strahlen-Ösophagitis

berichtet.

Sepsis, manchmal tödlich, wurde häufig während klinischer Studien mit Pemetrexed berichtet.

Nach Markteinführung wurden bei mit Pemetrexed behandelten Patienten die folgenden

Nebenwirkungen berichtet:

Es wurde gelegentlich über Fälle von akutem Nierenversagen bei Pemetrexed Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach der

Markteinführung wurden nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose mit nicht

bekannter Häufigkeit berichtet.

Es wurden gelegentlich Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder

nach ihrer Pemetrexed Therapie bestrahlt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die vorher eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden selten Fälle von „Radiation

Recall“ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde gelegentlich über Fälle von peripheren Ischämien, die manchmal zu Nekrosen an den

Extremitäten führen, berichtet.

Seltene Fälle von bullösen Erkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer

epidermaler Nekrolyse wurden berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Selten wurde über eine immunvermittelte hämolytische Anämie bei Patienten, die mit Pemetrexed

behandelt wurden, berichtet.

Seltene Fälle eines anaphylaktischen Schocks wurden berichtet.

Ein erythematöses Ödem, hauptsächlich der unteren Extremitäten, wurde mit unbekannter Häufigkeit

berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositis

auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtige

folsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es

die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzyme

der de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von dem

reduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die

Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durch

das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen

werden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die

Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellen

stattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion haben

eine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen

führt.

Klinische Wirksamkeit

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase 3 Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass

mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um

median 2,8-Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatin

behandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig-dosierte Folsäure- und Vitamin B

-Gabe in die Therapie

eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Population

aller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiert

und behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegenüber Cisplatin beim malignen

Pleuramesotheliom

Randomisierte und behandelte

Patienten

Patienten mit vollständiger

Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter

Pemetrexed/

Cisplatin

Pemetrexed/

Cisplatin

Cisplatin

(N = 226)

(N = 222)

Cisplatin

(N = 168)

(N = 163)

Medianes Überleben

(Monate)

12,1

13,3

10,0

(95 % CI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log Rank p-Wert*

0,020

0,051

Mediane Zeit bis zur

Tumorprogression

(Monate)

(95 % CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,008

Zeit bis zum

Therapieversagen (Monate)

(95 % CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log Rank p-Wert*

0,001

0,001

Gesamtansprechrate**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % CI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fisher’s exact p-value*

< 0,001

< 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall

* p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

** In dem Pemetrexed/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N=167)

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen

Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in

Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben

sich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer

Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexed

in der Monotherapie oder mit Pemetrexed in Kombination mit Carboplatin liegen nur begrenzt Daten

vor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m² als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mit

malignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, second-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

belegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten

(Intent to treat Population, n = 283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten

(ITT, n = 288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analyse

des Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von

Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen

Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) aus, bei

Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n = 172, 6,2 versus 7,4

Monate, angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet.

Begrenzte

Daten

einer

separat

randomisierten,

kontrollierten

Phase

Studie

zeigen,

dass

Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patienten

mit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel in NSCLC - ITT Population

Pemetrexed

Docetaxel

(N = 283)

(7,0-9,4)

(N = 288)

(6,3-9,2)

Überlebenszeit (Monate)

Median (m)

95 % CI für medianes Überleben

HR

95% CI für HR

p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

(N = 283)

(N = 288)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Median

HR (95 % CI)

0,97 (0,82-1,16)

(N = 283)

(N = 288)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate)

Median

HR (95 % CI)

0,84 (0,71-0,997)

Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen)

Ansprechrate (%) (95 % CI)

Stabiler Krankheitszustand (%)

(N = 264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(N = 274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; N = Größe der

Gesamtpopulation.

NSCLC, first-line Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

zeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n = 862) den

primären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in

Kombination mit Cisplatin (ITT, n = 863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 % CI =

0,84-1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance Status

von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen von

wichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die

Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der

PQ Population sind konsistent mit den Analysen der ITT Population und unterstützen die Nicht-

Unterlegenheit der Pemetrexed Cisplatin Kombination gegenüber der Gemcitabin Cisplatin

Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate waren

zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination

Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste

HR = 1,04; 95 % CI = 0,94-1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3-33,9) für

die Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) für die Kombination

Gemcitabin Cisplatin. Die PFS Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von

1.725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt.

Die Analyse des Einflusses der NSCLC Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante

Unterschiede entsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der first-line Therapie

des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) – ITT Population und histologische

Untergruppen

Mediane Überlebenszeit in Monaten

(95 % CI)

ITT Population und

histologische

Untergruppen

Pemetrexed +

Cisplatin

Gemcitabin +

Cisplatin

Angepasste

Hazard

Ratio (HR)

(95 % CI)

Überlegenheit

p-Wert

ITT Population

(N = 1.725)

10,3

(9,8-11,2)

N = 862

10,3

(9,6-10,9)

N = 863

0,94

(0,84-1,05)

0,259

Adenokarzinom

(N = 847)

12,6

(10,7-13,6)

N = 436

10,9

(10,2-11,9)

N = 411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Großzelliges

Karzinom (N = 153)

10,4

(8,6-14,1)

N = 76

(5,5-9,0)

N = 77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Andere

(N = 252)

(6,8-10,2)

N = 106

(8,1-10,6)

N = 146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Plattenepithelkarzinom

(N = 473)

(8,4-0,2)

N = 244

10,8

(9,5-12,1)

N = 229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulation

Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR (=

Hazard ratio) deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meier Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

A+C: Pemetrexed + Cisplatin

G+C: Gemcitabin + Cisplatin

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet. Patienten,

die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen (16,4 % versus

28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Ausserdem benötigten die Patienten

seltener die Gabe von Erythropoetin/Darbepoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF

(3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie (JMEN)

verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus

bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 441) mit der von Placebo plus

BSC (n = 222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel

keine Progression aufgetreten war. Eine first-line Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nicht

eingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung

bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median

erhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit

Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)

≥ 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n = 581, unabhängige Auswertung der Population, median

4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio = 0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Die unabhängige

Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung des

progressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lag

bei der Gesamtpopulation (n = 663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei

10,6 Monaten, Hazard-Ratio = 0,79 (95 % CI: 0,65-0,95; p = 0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit von

der Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n = 430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und

1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio = 0,47, 95 % CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Das mediane

Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie (n =

481) betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio =

0,70, 95 % CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane

Überleben bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate

unter Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio = 0,71, 95 % CI: 0,56-0,88, p =

0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)

unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender

plattenepithelialer Histologie:

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie

(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n = 359) mit der

von Placebo plus BSC (n = 180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder

metastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme von

überwiegender plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer first-line Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progression

aufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placebo

randomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechen

und 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.

Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG Performance

Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (mediane) Zeit vom Start der Induktionstherapie

Pemetrexed plus Cisplatin und dem Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monate in beiden

Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patienten erhielten die

Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab

dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die first-line Therapie

(Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der Erhaltungstherapie

mit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten (47,1 %) ≥ 6 Zyklen

Pemetrexed Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamt mindestens 10 komplette Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n = 472,

unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate, entsprechend) (Hazard-

Ratio = 0,64, 95 % CI: 0,51-0,81, p = 0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten

bestätigte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die

randomisierten Patienten betrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der

Pemetrexed plus Cisplatin first-line Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6

Monate im Placebo-Arm (Hazard-Ratio = 0,59, 95 % CI = 0,47-0,74). Nach einer Induktionstherapie

mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen) war die Behandlung mit Pemetrexed gegenüber Placebo für das

Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median 13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio

= 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). Zum Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum Überleben

waren 28,7 % der Patienten im Pemetrexed-Arm am Leben bzw. „lost to follow up“, im Vergleich zu

21,7 % im Placebo-Arm. Die relative Effektivität einer Pemetrexed-Behandlung war zwischen den

Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium, Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS,

Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter) konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS-

und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-Jahres Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten

betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 % bzw. 21 % für Placebo-Patienten. Gerechnet ab

Beginn der Pemetrexed/Cisplatin Erstlinien-Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS)

von Patienten im Pemetrexed-Arm 16,9 Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio =

0,78, 95 % CI = 0,64-0,96). Der Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der

Studientherapie erhielten, betrug 64,3 % für Pemetrexed und 71,7 % für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des

Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed Behandlung als Erhaltungstherapie versus

Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegender plattenepithelialer Histologie

(berechnet nach Randomisierung)

Die Pemetrexed Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches

Verträglichkeitsprofil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pemetrexed eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den zugelassenen

Anwendungsgebieten gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurden

bei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state

beträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus in vitro Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an

Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienz

nicht nennenswert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % der

verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin

wiedergefunden. In vitro Studien deuten darauf hin, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion

Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die

Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfuntion (Kreatinin-

Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die

Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sich

proportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere

Behandlungszyklen unverändert.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B

verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht,

unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwas

verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monate

intravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet

(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed

die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im in vitro Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im in vivo Micronucleus-Test in

der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Salzsäure (zur pH Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)

6.2

Inkompatibilitäten

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und

Ringer-Lösung.

Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre

Rekonstituierte Lösungen und Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte Lösungen von Pemetrexed Sandoz

wurde für 4 Tage bei 2 °C bis 8 °C und für 4 Tage bei nicht über 25 °C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität für die Infusionslösungen von Pemetrexed Sandoz wurde

für 4 Tage bei 2 °C bis 8 °C und für 2 Tage unter 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich

angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei

denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose 10 ml Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen mit

Aluminium Bördelkappe und Flip-off-Verschluss, die 100 mg Pemetrexed enthält.

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche in einer Schutzhülle aus Kunststoff.

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose 50 ml Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen mit

Aluminium Bördelkappe und Flip-off-Verschluss, die 500 mg Pemetrexed enthält.

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche in einer Schutzhülle aus Kunststoff.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose 100 ml Durchstechflasche aus Typ I-Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen mit

Aluminium Bördelkappe und Flip-off-Verschluss, die 1.000 mg Pemetrexed enthält.

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche in einer Schutzhülle aus Kunststoff.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed

Sandoz. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der

angegebenen Menge zu ermöglichen.

Pemetrexed Sandoz 100 mg

Lösen Sie den Inhalt der 100 mg-Durchstechflaschen mit 4,2 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed Sandoz 500 mg

Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg

Lösen Sie den Inhalt der 1.000 mg-Durchstechflaschen mit 40 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene

Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis blassgelb, ohne dass die Produktqualität

beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Ein weiterer

Verdünnungsschritt ist notwendig.

Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) oder mit 5%iger

Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf 100 ml Gesamtvolumen.

Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10

Minuten zu verabreichen.

Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Wie bei anderen potenziell toxischen

Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht

geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in

Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife.

Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed

wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute

gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als

schwerwiegende eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen

Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1037/001

EU/1/15/1037/002

EU/1/15/1037/003

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2015

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A.

HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE

VERANTWORTLICH SIND

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER

GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES

ARZNEIMITTELS

A.

HERSTELLER, (DER) DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH

IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Österreich

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des

Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten

Unbedenklichkeitsberichten für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der

Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel

veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen

künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND

WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten

RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten

und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer

eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in

Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

2.

WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Mannitol (Ph.Eur.), Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH Einstellung).

Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung zur intravenösen Anwendung.

Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

6250 Kundl

Österreich

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1037/001

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC: {Nummer}

SN: {Nummer}

NN: {Nummer}

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR DURCHSTECHFLASCHE

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3.

VERFALLDATUM

Verw. bis

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

100 mg

6.

WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

2.

WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Mannitol (Ph.Eur.), Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH Einstellung).

Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung zur intravenösen Anwendung.

Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

6250 Kundl

Österreich

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1037/002

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC: {Nummer}

SN: {Nummer}

NN: {Nummer}

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR DURCHSTECHFLASCHE

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3.

VERFALLDATUM

Verw. bis

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

500 mg

6.

WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

FALTSCHACHTEL

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

2.

WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-Dinatrium).

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 25 mg/ml Pemetrexed.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Mannitol (Ph.Eur.), Salzsäure und Natriumhydroxid (zur pH Einstellung).

Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung zur intravenösen Anwendung.

Vor Gebrauch Packungsbeilage beachten.

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Zytotoxisch

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

6250 Kundl

Österreich

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1037/003

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18.

INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

PC: {Nummer}

SN: {Nummer}

NN: {Nummer}

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT FÜR DURCHSTECHFLASCHE

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3.

VERFALLDATUM

Verw. bis

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

1000 mg

6.

WEITERE ANGABEN

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Sandoz 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Pemetrexed Sandoz und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed Sandoz beachten?

Wie ist Pemetrexed Sandoz anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Pemetrexed Sandoz aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Pemetrexed Sandoz und wofür wird es angewendet?

Pemetrexed Sandoz ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Pemetrexed Sandoz wird in Kombination mit Cisplatin, einem anderen Arzneimittel zur Behandlung

von Krebserkrankungen, zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms, eine Krebserkrankung

des Rippenfells, bei Patienten, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben, eingesetzt.

Pemetrexed Sandoz wird auch in Kombination mit Cisplatin zur erstmaligen Behandlung von

Patienten in fortgeschrittenen Stadien von Lungenkrebs gegeben.

Pemetrexed Sandoz kann Ihnen verschrieben werden, wenn Sie Lungenkrebs im fortgeschrittenen

Stadium haben und Ihre Erkrankung auf eine anfängliche Chemotherapie angesprochen hat oder

größtenteils unverändert geblieben ist.

Pemetrexed Sandoz wird ebenfalls zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Stadien von

Lungenkrebs eingesetzt, nachdem vorher eine andere Chemotherapie angewendet wurde und die

Krankheit danach weiter fortschreitet.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Pemetrexed Sandoz beachten?

Pemetrexed Sandoz darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Pemetrexed oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie stillen, müssen Sie während der Behandlung mit Pemetrexed Sandoz abstillen.

wenn Sie kürzlich eine Gelbfieberimpfung erhalten haben oder sie demnächst erhalten werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Pemetrexed Sandoz erhalten.

Wenn Sie ein Nierenleiden haben oder früher eines hatten, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt

oder Krankenhausapotheker, da Sie möglicherweise Pemetrexed Sandoz nicht erhalten dürfen.

Bei Ihnen werden vor jeder Infusion Blutuntersuchungen durchgeführt werden; dabei wird überprüft,

ob Ihre Nieren- und Leberfunktion ausreicht und ob Sie genügend Blutzellen haben, um Pemetrexed

Sandoz zu erhalten. Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosis ändern oder die Behandlung verzögern,

sofern es Ihr Allgemeinzustand erfordert und wenn Ihre Blutwerte zu niedrig sind. Wenn Sie ebenfalls

Cisplatin erhalten, wird Ihr Arzt dafür sorgen, dass Ihr Körper ausreichend Wasser enthält und Sie die

notwendigen Arzneimittel erhalten, um das Erbrechen vor und nach der Cisplatin-Gabe zu vermeiden.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eine Strahlentherapie hatten oder eine solche Therapie bei

Ihnen geplant ist, da eine frühe oder späte Strahlenreaktion mit Pemetrexed Sandoz möglich ist.

Bitte sagen Sie Ihrem Arzt, ob Sie kürzlich geimpft wurden, da dies möglicherweise ungünstige

Auswirkungen mit Pemetrexed Sandoz haben kann.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eine Herzerkrankung haben bzw. in Ihrer Krankengeschichte

hatten.

Sollte bei Ihnen eine Flüssigkeitsansammlung um die Lunge herum vorliegen, kann Ihr Arzt

entscheiden, diese Flüssigkeit zu beseitigen, bevor Sie Pemetrexed Sandoz erhalten.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed Sandoz in der Behandlung von Kindern und

Jugendlichen.

Anwendung von Pemetrexed Sandoz zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Arzneimittel gegen Schmerzen oder Entzündungen

(Schwellungen) einnehmen, wie solche Arzneimittel, die „nichtsteroidale Antiphlogistika“ (NSAIDs)

genannt werden, einschließlich Arzneimittel, die nicht verschreibungspflichtig sind (wie Ibuprofen).

Es gibt viele verschiedenartige NSAIDs mit unterschiedlicher Wirkdauer. Abhängig von dem

geplanten Datum Ihrer Pemetrexed Sandoz-Infusion und/oder dem Ausmaß Ihrer Nierenfunktion wird

Ihr Arzt Ihnen sagen, welche anderen Arzneimittel Sie einnehmen können, und wann. Wenn Sie sich

nicht sicher sind, ob einige Ihrer Arzneimittel NSAIDs sind, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder

Apotheker.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger

zu werden, sagen Sie es Ihrem Arzt. Pemetrexed Sandoz sollte während der Schwangerschaft

vermieden werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Anwendung von Pemetrexed

Sandoz während der Schwangerschaft besprechen.

Frauen müssen während der Behandlung mit Pemetrexed Sandoz zuverlässige

schwangerschaftsverhütende Maßnahmen anwenden.

Stillzeit

Wenn Sie stillen, sagen Sie es Ihrem Arzt.

Solange Sie mit Pemetrexed Sandoz behandelt werden, muss abgestillt werden.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männern wird empfohlen während der Behandlung und in den ersten 6 Monaten nach der Behandlung

mit Pemetrexed Sandoz kein Kind zu zeugen, und sollten deshalb in dieser Zeit eine sichere

Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie während der Behandlung oder den folgenden 6 Monaten

danach ein Kind zeugen möchten, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Möglicherweise

möchten Sie sich vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit der Spermaeinlagerung beraten lassen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Anwendung von Pemetrexed Sandoz können Sie sich müde fühlen. Sie müssen im

Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Pemetrexed Sandoz enthält Natrium

Pemetrexed Sandoz 100 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h.,

es ist nahezu „natriumfrei“.

Pemetrexed Sandoz 500 mg enthält ca. 54 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei

Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg enthält ca. 108 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies sollte bei

Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

3.

Wie ist Pemetrexed Sandoz anzuwenden?

Die Pemetrexed Sandoz-Dosis beträgt 500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche. Ihre Körpergröße

und Gewicht wird gemessen, um die Körperoberfläche zu berechnen. Ihr Arzt wird die

Körperoberfläche verwenden, um die notwendige Dosis zu berechnen. Die Dosis wird möglicherweise

in Abhängigkeit von Ihrem Blutbild und Ihrem Allgemeinzustand angepasst oder die Behandlung

verschoben. Ein Krankenhausapotheker, das medizinische Fachpersonal oder ein Arzt wird das

Pemetrexed Sandoz Pulver mit steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) mischen,

bevor es bei Ihnen angewendet wird.

Sie werden Pemetrexed Sandoz immer als intravenöse Infusion erhalten. Die Infusion dauert etwa 10

Minuten.

Bei Anwendung von Pemetrexed Sandoz in Kombination mit Cisplatin

Ihr Arzt oder Krankenhausapotheker wird die für Sie notwendige Dosis anhand Ihrer Körpergröße und

Ihres Gewichts berechnen. Cisplatin wird ebenfalls als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben. Die

Infusion wird etwa 30 Minuten nach dem Ende der Infusion von Pemetrexed Sandoz beginnen. Die

Infusion von Cisplatin dauert etwa 2 Stunden.

Sie sollten normalerweise Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.

Zusätzliche Arzneimittel

Kortikosteroide: Ihr Arzt wird Ihnen Kortison-Tabletten verschreiben (entsprechend 4 mg

Dexamethason zweimal täglich), die Sie am Tag vor, am Tag während und am Tag nach der

Anwendung von Pemetrexed Sandoz einnehmen müssen. Sie erhalten dieses Arzneimittel, um die

Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen zu vermindern, die während der Krebsbehandlung

auftreten können.

Vitamingaben: Ihr Arzt wird Ihnen Folsäure (ein Vitamin) zum Einnehmen oder Multivitamine, die

Folsäure enthalten (350 bis 1.000 Mikrogramm), verschreiben, die Sie während der Anwendung von

Pemetrexed Sandoz einmal täglich einnehmen müssen. Sie müssen mindestens 5 Dosen in den 7

Tagen vor der ersten Dosis Pemetrexed Sandoz einnehmen. Sie müssen die Einnahme der Folsäure für

21 Tage nach der letzten Dosis Pemetrexed Sandoz fortführen. In der Woche vor der Anwendung von

Pemetrexed Sandoz und etwa alle 9 Wochen (entsprechend 3 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed

Sandoz) werden Sie außerdem eine Injektion von Vitamin B

(1.000 Mikrogramm) erhalten. Sie

erhalten Vitamin B

und Folsäure, um die möglichen Nebenwirkungen der Krebsbehandlung zu

verringern.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sie müssen Ihren Arzt sofort informieren, wenn Sie das Folgende bei sich bemerken:

Fieber oder Infektion (häufig): wenn Sie eine Körpertemperatur von 38 °C oder darüber haben,

schwitzen oder andere Anzeichen einer Infektion haben (weil Sie dann möglicherweise weniger

weiße Blutkörperchen als normal haben, was sehr häufig ist). Infektionen (Sepsis) können

schwerwiegend sein und könnten zum Tode führen.

Wenn Sie Schmerzen im Brustkorb (häufig) verspüren oder eine erhöhte Pulsrate haben

(gelegentlich).

Wenn Sie Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund verspüren (sehr häufig).

Allergische Reaktionen: wenn Sie einen Hautausschlag (sehr häufig)/-brennen entwickeln oder ein

stechendes Gefühl (häufig) oder Fieber (häufig). Selten sind Hautreaktionen, die schwerwiegend

sind und zum Tode führen können. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eine heftige Rötung oder

Jucken auftritt oder sich Blasen bilden (Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale

Nekrolyse).

Wenn Sie sich müde oder schwach fühlen, rasch in Atemnot geraten oder blass aussehen (weil Sie

dann möglicherweise weniger Hämoglobin als normal haben, was sehr häufig ist).

Wenn Sie ein Bluten des Zahnfleisches, der Nase oder des Mundes feststellen oder eine andere

Blutung, die nicht zum Stillstand kommt, oder einen rötlichen oder rosafarbenen Urin oder

unerwartete Blutergüsse haben (weil Sie dann möglicherweise weniger Blutplättchen haben als

normal, was sehr häufig ist).

Wenn bei Ihnen eine plötzliche Atemlosigkeit, starke Brustschmerzen oder Husten mit blutigem

Auswurf auftritt (gelegentlich) (dies könnte ein Anzeichen für ein Blutgerinnsel in Ihren

Lungengefäßen sein [Lungenembolie]).

Nebenwirkungen bei Pemetrexed Sandoz können sein:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen

Niedrige Hämoglobinwerte (Anämie)

Niedrige Anzahl von Blutplättchen

Durchfall

Erbrechen

Schmerzen, Rötung, Schwellung oder Wundsein im Mund

Übelkeit

Appetitverlust

Müdigkeit

Hautrötung

Haarausfall

Verstopfung

Gefühllosigkeit

Nieren: Blutwerte außerhalb des Normbereichs

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Allergische Reaktion: Hautrötung/brennendes oder stechendes Gefühl

Infektion einschließlich Sepsis (Blutvergiftung)

Fieber

Dehydratation

Nierenversagen

Hautreizung und Jucken

Schmerzen im Brustkorb

Muskelschwäche

Konjunktivitis (Bindehautentzündung)

Magenverstimmung

Bauchschmerzen

Geschmacksveränderung

Leber: Blutwerte außerhalb des Normbereichs

Übermäßiger Tränenfluss

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Akutes Nierenversagen

Erhöhte Pulsrate

Entzündung der Speiseröhren-Schleimhaut (Ösophagitis) trat unter Pemetrexed

Sandoz/Strahlentherapie auf.

Colitis (Entzündung der inneren Auskleidung des Dickdarms, die verbunden sein kann mit

Blutungen im Darm und Enddarm)

Interstitielle Pneumonitis (Vernarbung der Lungenbläschen)

Ödeme (Austritt von Wasser in das Körpergewebe, das zu Schwellungen führt)

Bei einigen Patienten, die Pemetrexed Sandoz, üblicherweise in Kombination mit anderen

Krebsmittel, erhielten, trat Herzinfarkt, Schlaganfall oder Schlaganfall mit geringgradiger

Schädigung auf.

Panzytopenie – eine gleichzeitige Verminderung der weißen, roten Blutkörperchen- und der

Blutplättchen-Anzahl.

Bei Patienten, die vor, während oder nach ihrer Pemetrexed Sandoz Behandlung auch eine

Strahlenbehandlung erhalten, kann eine durch Strahlung verursachte Entzündung des

Lungengewebes (Vernarbung der Lungenbläschen, die mit der Strahlenbehandlung im

Zusammenhang steht) auftreten.

Schmerzen, Kälte und Weißwerden der Hände und Füße (Extremitäten) wurde berichtet.

Blutgerinnsel in den Lungengefäßen (Lungenembolie)

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

"Radiation Recall" (ein Hautausschlag ähnlich einem schweren Sonnenbrand), Erscheinung auf der

Haut, die vorher (einige Tage bis Jahre) einer Strahlentherapie ausgesetzt war

Blasenförmige Hauterscheinungen (starke Blasenbildungen der Haut) – einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Immunvermittelte hämolytische Anämie (Antikörper-vermittelte Zerstörung der roten

Blutkörperchen)

Hepatitis (Entzündung der Leber)

Anaphylaktischer Schock (schwere allergische Reaktion)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Schwellung der unteren Gliedmaßen mit Schmerz und Rötung

Erhöhte Harnausscheidung

Durst und erhöhte Wasseraufnahme

Hypernatriämie – erhöhter Natriumspiegel im Blut

Jedes dieser Anzeichen und/oder Umstände kann bei Ihnen auftreten. Sie müssen Ihren Arzt so bald

wie möglich informieren, wenn die ersten Anzeichen dieser Nebenwirkungen auftreten.

Wenn Sie sich wegen möglicher Nebenwirkungen sorgen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Pemetrexed Sandoz aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem Etikett

nach „Verw. bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Zubereitete Lösungen und Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität für die zubereitete Lösungen von Pemetrexed Sandoz

wurde für 4 Tage bei 2°C bis 8°C und für 4 Tage bei nicht über 25°C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität für die Infusionslösungen von Pemetrexed Sandoz wurde

für 4 Tage bei 2 °C bis 8 °C und für 2 Tage unter 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich

angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, es sei

denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Partikel oder

Verfärbung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Pemetrexed Sandoz enthält

Der Wirkstoff ist Pemetrexed.

Pemetrexed Sandoz 100 mg: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-

Dinatrium).

Pemetrexed Sandoz 500 mg: Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-

Dinatrium).

Pemetrexed Sandoz 1000 mg: Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Pemetrexed (als Pemetrexed-

Dinatrium).

Nach der Auflösung enthält die Lösung 25 mg/ml des Wirkstoffes Pemetrexed. Anschließend ist vom

medizinischen Fachpersonal ein weiterer Verdünnungsschritt durchzuführen, bevor die Anwendung

erfolgt.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (E 421), Salzsäure (zur pH Einstellung) und

Natriumhydroxid (zur pH Einstellung) (siehe Abschnitt 2 „Pemetrexed Sandoz enthält Natrium“).

Wie Pemetrexed Sandoz aussieht und Inhalt der Packung

Pemetrexed Sandoz ist ein Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer

Durchstechflasche aus Glas. Es ist ein weißes bis blassgelbes lyophilisiertes Pulver.

Jede Packung Pemetrexed Sandoz enthält 1 Durchstechflasche mit Schutzhülle aus Kunststoff, die

100 mg, 500 mg oder 1.000 mg Pemetrexed enthält.

Pharmazeutischer Unternehmer

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Österreich

Hersteller

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Österreich

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Sandoz nv/sa

Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel.: +32 2 722 97 97

regaff.belgium@sandoz.com

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas

Šeimyniškių 3A,

LT 09312 Vilnius

Tel: +370 5 26 36 037

Info.lithuania@sandoz.com

България

ТП Сандоз

Бизнес Парк София, Младост 4,

Сгр.7Б, ет.3

София 1766

Teл.: + 359 2 970 47 47

regaffairs.bg@sandoz.com

Luxembourg/Luxemburg

Sandoz nv/sa

Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

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Česká republika

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D-83607 Holzkirchen

Nederland

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NL-1327 AH Almere

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registros.spain@sandoz.com

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Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50C

02-672 Warszawa

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biuro.pl@sandoz.com

France

Sandoz SAS

49 avenue Georges Pompidou

F-92593 Levallois-Perret Cedex

Tél: + 33 1 4964 4800

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Phone: +351 21 924 19 11

Hrvatska

Sandoz d.o.o.

Maksimirska 120

10000 Zagreb

Tel: + 385 1 2353111

e-mail: upit.croatia@sandoz.com

România

S.C. Sandoz Pharma Services S.R.L.

Calea Floreasca nr. 169A,

Cladirea A, etaj 1, sector 1,

Bucure

Ireland

Rowex Ltd.,

Bantry, Co. Cork,

Ireland.

Tel: + 353 27 50077

e-mail: reg@rowa-pharma.ie

Slovenija

Lek farmacevtska družba d.d.

Tel: +386 1 580 21 11

Ísland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

Danmörk

Tlf: + 45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Slovenská republika

Sandoz d.d. organizačná zložka

Galvaniho 15/C

SK-821 04 Bratislava

Tel: + 421 2 48 200 600

info@sandoz.sk

Italia

Sandoz S.p.A

Largo Umberto Boccioni 1

Suomi/Finland

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

I - 21040 Origgio/VA

Tel: + 39 02 96541

DK-2300 Kööpenhamina S

Tanska

Tlf: + 45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Κύπρος

Panayiotis Hadjigeorgiou

31 Yildiz Street, 3042

CY-000 00 Town: Limassol

Τηλ: 00357 25372425

hapanicos@cytanet.com.cy

Sverige

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

Danmark

Tlf: + 45 6395 1000

variations.nordic@sandoz.com

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle

K.Valdemāra iela 33-30

Rīga, LV1010

Tel: + 371 67892006

United Kingdom

Sandoz Limited

Frimley Business Park

Camberley, GU16 7SR, UK

Tel: + 44 1276 698020

uk.regaffairs@sandoz.com

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung und weiteren

Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed

Sandoz. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der

angegebenen Menge zu ermöglichen.

Pemetrexed Sandoz 100 mg

Lösen Sie den Inhalt der 100 mg-Durchstechflaschen mit 4,2 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed Sandoz 500 mg

Lösen Sie den Inhalt der 500 mg-Durchstechflaschen mit 20 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg

Lösen Sie den Inhalt der 1.000 mg-Durchstechflaschen mit 40 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf, daraus resultiert eine Lösung mit

einer Konzentration von ungefähr 25 mg/ml Pemetrexed.

Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die entstandene

Lösung ist klar und die Färbung reicht von farblos bis blassgelb, ohne dass die Produktqualität

beeinträchtigt ist. Der pH der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6,6 und 7,8. Ein weiterer

Verdünnungsschritt ist notwendig.

Verdünnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter Pemetrexed-Lösung mit 0,9%iger

Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) oder mit 5%iger

Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml) (ohne Konservierungsmittel) auf 100 ml Gesamtvolumen.

Diese Lösung ist anschließend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten

zu verabreichen.

Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln. Pemetrexed ist mit

calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-

Lösung.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung

kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung: Wie bei anderen potenziell toxischen

Onkolytika sollte die Handhabung und Zubereitung von Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht

geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wird empfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in

Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife.

Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt, gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed

wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidot für Extravasate von Pemetrexed. Bis heute

gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als

schwerwiegend eingestuft wurden. Extravasate von Pemetrexed sollten mit den üblichen lokalen

Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

26-11-2018

Ziextenzo (Sandoz GmbH)

Ziextenzo (Sandoz GmbH)

Ziextenzo (Active substance: pegfilgrastim) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7961 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4802

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

Pemetrexed Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Hospira (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6971 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3970/T/14

Europe -DG Health and Food Safety

15-10-2018

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Sandoz GmbH)

Riximyo (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6811 of Mon, 15 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Pemetrexed Pfizer (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Pfizer (Pfizer Europe MA EEIG)

Pemetrexed Pfizer (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6464 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4488/T/04

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6230 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5764 of Wed, 29 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5097 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4320

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5099 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4865

Europe -DG Health and Food Safety

13-7-2018

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4712 of Fri, 13 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4485 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4472 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3895/T/7

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3761 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Armisarte (Actavis Group PTC ehf.)

Armisarte (Actavis Group PTC ehf.)

Armisarte (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3348 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Pemetrexed Krka (KRKA, d.d., Novo mesto)

Pemetrexed Krka (KRKA, d.d., Novo mesto)

Pemetrexed Krka (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3278 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3958

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Active substance: infliximab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3215 of Wed, 23 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4647

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Fresenius Kabi Oncology Plc.)

Pemetrexed Fresenius Kabi (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3060 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pemetrexed Hospira (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira (Hospira UK Limited)

Pemetrexed Hospira (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3059 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency