Parsabiv 5.0 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Parsabiv 5.0 mg Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • etelcalcetidum 5 mg ut etelcalcetidi hydrochloridum, natrii chloridum, acidum succinicum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Parsabiv 5.0 mg Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • sekundärer Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei erwachsenen hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 66338
  • Berechtigungsdatum:
  • 27-09-2017
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Parsabiv®

Amgen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etelcalcetide (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Bernsteinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur pH-

Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung. Zur intravenösen Anwendung.

Parsabiv 2,5 mg: Jede Durchstechflasche enthält 2,5 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 0,5 ml

Lösung.

Parsabiv 5 mg: Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 1 ml Lösung.

Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetide.

Parsabiv 10 mg: Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 2 ml

Lösung. Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetide.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Parsabiv ist indiziert zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei

erwachsenen hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Dosierung/Anwendung

Parsabiv kann als Teil einer Behandlung eingesetzt werden, die Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-

Sterole beinhalten kann, sofern angemessen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Anfangsdosis von Etelcalcetide beträgt 5 mg, verabreicht dreimal wöchentlich als

Bolusinjektion. Der korrigierte Serumkalziumspiegel (Serum-cCa) sollte an oder über der

Untergrenze des Normalbereichs liegen, bevor die erste Dosis Parsabiv verabreicht wird, die Dosis

erhöht wird oder die Behandlung nach einem Abbruch wieder begonnen wird (siehe auch

Dosierungsanpassungen basierend auf dem Serumkalzium-Spiegel).

Parsabiv sollte nicht öfter als dreimal wöchentlich verabreicht werden.

Wird eine planmässig angesetzte Hämodialysebehandlung ausgelassen, dürfen ausgelassene Dosen

nicht verabreicht werden. Parsabiv sollte dann bei der nächsten Hämodialysebehandlung in derselben

Dosis verabreicht werden. Wird die Verabreichung für mehr als 2 Wochen ausgelassen, sollte

Parsabiv in einer Dosis von 5 mg (bzw. 2,5 mg, falls das die letzte dem Patienten verabreichte Dosis

war) verabreicht und titriert werden, um den angestrebten PTH-Wert zu erreichen.

Dosistitration

Parsabiv sollte titriert werden, sodass man individuelle Dosen zwischen 2,5 mg und 15 mg erhält.

Die Dosierung kann in 2,5 mg oder 5 mg Schritten erhöht werden, und zwar nicht öfter als alle

4 Wochen auf eine Dosis von maximal 15 mg dreimal wöchentlich, um den angestrebten Zielwert

des Parathormons (PTH) zu erreichen.

Dosierungsanpassungen basierend auf dem PTH-Spiegel

Der PTH-Wert sollte 4 Wochen nach Beginn oder Anpassung der Dosierung von Parsabiv gemessen

werden sowie ungefähr alle 1-3 Monate während der Erhaltungsphase. Dosierungsanpassungen

können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung, einschliesslich der Erhaltungsphase,

erforderlich werden.

Liegt der PTH-Wert unter 100 pg/ml (10,6 pmol/l), sollte die Dosis verringert oder vorübergehend

abgesetzt werden. Falls der PTH-Spiegel nach der Verringerung der Dosis nicht wieder auf Werte

>100 pg/ml ansteigt, sollte die Dosis abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen die Dosis abgesetzt

wird, sollte die Behandlung mit Parsabiv mit einer niedrigeren Dosis erneut begonnen werden,

sobald der PTH-Spiegel einen Wert von >150 pg/ml (15,9 pmol/l) und der prädialytische Serum-cCa

einen Wert ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) erreicht hat. Falls die letzte Dosis, die dem Patienten

verabreicht wurde, 2,5 mg betrug, kann die Behandlung mit Parsabiv mit einer Dosierung von 2,5 mg

erneut aufgenommen werden, falls der PTH-Wert >300 pg/ml (31,8 pmol/l) und der zuletzt

gemessene prädialytische Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegt.

Dosierungsanpassungen basierend auf dem Serumkalziumspiegel

Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer

Dosierungsanpassung von Parsabiv gemessen werden. Wenn der Patient in die Erhaltungsphase

eingetreten ist, sollte der Serum-cCa etwa alle 4 Wochen bestimmt werden. In den Studien wurde das

Gesamtkalzium im Serum mithilfe eines Roche Modular Analyzers bestimmt. Die Untergrenze des

Normalbereichs für den Serum-cCa betrug 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Bei anderen Labortests kann die

Untergrenze des Normalbereichs bei einem anderen Wert liegen.

Sollte es zu einer klinisch relevanten Reduktion des Serum-cCa auf Werte unterhalb der Untergrenze

des Normalbereichs kommen und/oder sollten Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird das

folgende Vorgehen empfohlen:

Serum-cCa oder

klinische Symptome

einer Hypokalzämie*

Empfehlungen

<8,3 mg/dl

(2,08 mmol/l) und

≥7,5 mg/dl

(1,88 mmol/l)

·Wenn klinisch indiziert:

·Beginn oder Erhöhung der Kalzium-Supplementation, kalziumhaltiger

Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole.

·Erhöhung der Kalzium-Konzentration im Dialysat.

·Erwägung einer Reduktion der Dosis von Parsabiv.

<7,5 mg/dl

(1,88 mmol/l) oder

Auftreten von

Symptomen einer

Hypokalzämie

·Absetzen von Parsabiv, bis der Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegt

und die Symptome der Hypokalzämie (falls vorhanden) abgeklungen sind.

·Wenn klinisch indiziert:

·Beginn oder Erhöhung der Kalzium-Supplementation, kalziumhaltiger

Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole.

·Erhöhung der Kalzium-Konzentration im Dialysat.

·Neubeginn der Behandlung mit Parsabiv mit einer 5 mg geringeren Dosis

als die zuletzt verabreichte. Wenn die dem Patienten zuletzt verabreichte

Dosis 2,5 mg oder 5 mg betrug, Neubeginn mit 2,5 mg, sobald der Serum-

cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegt und die Symptome der Hypokalzämie

(falls vorhanden) abgeklungen sind.

* Das Gesamtkalzium wurde mithilfe des Roche Modular Analyzers bestimmt. Für Albumin-Werte

<4,0 g/dl: cCa (mg/dl) = Gesamt-Ca (mg/dl) + (4 - Albumin[g/dl])*0,8.

Umstellung von Cinacalcet auf Parsabiv

Die Behandlung mit Parsabiv sollte bei Patienten erst 7 Tage nach der letzten Verabreichung von

Cinacalcet begonnen werden und wenn der Serum-cCa an oder über der Untergrenze des

Normalbereichs liegt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etelcalcetide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind dieselben wie für erwachsene Patienten.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine spezifischen Dosierungsanpassungen erforderlich

(siehe «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Parsabiv sollte nicht verdünnt werden.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und

Verfärbungen überprüft werden.

Die Verabreichung von Parsabiv erfolgt über den venösen Zugang des Dialysekreislaufs am Ende der

Hämodialysebehandlung während der Nachspülung oder intravenös nach der Nachspülung. Bei

Verabreichung während der Nachspülung sollte ein Spülvolumen von mindestens 150 ml nach der

Injektion verabreicht werden. Ist die Nachspülung abgeschlossen, ohne dass Parsabiv verabreicht

wurde, kann es intravenös verabreicht werden. Danach sollte mit mindestens 10 ml Kochsalzlösung

gespült werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt

«Zusammensetzung»).

Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht begonnen werden, wenn der Serum-cCa unter der

Untergrenze des Normalbereichs liegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypokalzämie

Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht bei Patienten begonnen werden, deren Serum-cCa unter der

Untergrenze des Normalbereichs liegt (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie sind unter anderem Parästhesien, Myalgien,

Muskelkrämpfe und Krampfanfälle.

Da Etelcalcetide den Serumkalziumspiegel senkt, sollten Patienten angewiesen werden, einen Arzt

aufzusuchen, wenn bei ihnen Symptome einer Hypokalzämie auftreten, und sie sollten bezüglich des

Auftretens einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Der

Serumkalziumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung gemessen werden, und zwar 1 Woche nach

Beginn oder Anpassung der Dosis von Parsabiv und alle 4 Wochen während der Behandlung. Falls

eine klinisch relevante Reduktion des Serum-cCa auftritt, sollten Massnahmen ergriffen werden, um

den Serumkalziumspiegel zu erhöhen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ventrikuläre Arrhythmien und QT-Verlängerung infolge von Hypokalzämie

Eine Reduktion des Serumkalziumspiegels kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen,

was eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge haben kann (siehe Abschnitt «Unerwünschte

Wirkungen»). Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, mit QT-Verlängerung in der

Anamnese, mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod in der Familienanamnese oder anderen

Erkrankungen, die eine Prädisposition für QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie darstellen,

sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv sorgfältig überwacht werden.

Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Eine signifikante Senkung des Serumkalziumspiegels kann zu einer verminderten Leistung des

Herzmuskels, einer Hypotonie oder einer dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) führen. Bei

Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während der

Behandlung mit Parsabiv überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), da diese

mit einem verringerten Serumkalziumspiegel verbunden sein kann.

Krampfanfälle

Die Schwelle für Krampfanfälle kann durch eine signifikante Reduktion des Serumkalziumspiegels

absinken. Bei Patienten mit Krampfleiden in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während

der Behandlung mit Parsabiv sorgfältig überwacht werden.

Adynamische Knochenerkrankung

Eine adynamische Knochenerkrankung kann sich entwickeln, wenn der PTH-Spiegel chronisch unter

100 pg/ml abfällt. Falls der PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich sinkt, sollte die

Dosierung der Vitamin-D-Sterole und/oder von Parsabiv reduziert oder die Behandlung abgebrochen

werden. Nach dem Abbruch kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen

werden, um den PTH-Wert im Zielbereich zu halten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunogenität

In klinischen Studien wurden 7,1% der Patienten mit SHPT, die bis zu 6 Monate mit Parsabiv

behandelt wurden, positiv auf bindende Antikörper getestet. Bei 80,3% dieser Patienten waren

bereits vor der Behandlung Antikörper vorhanden. Es gab keinen Hinweis dafür, dass eine

Veränderung des pharmakokinetischen Profils, des klinischen Ansprechens oder des

Sicherheitsprofils mit dem Vorhandensein oder der Entwicklung von Antikörpern gegen

Etelcalcetide im Zusammenhang stand. Sollte der Verdacht auf die Bildung von Antikörpern gegen

Etelcalcetide mit einer klinisch signifikanten Wirkung bestehen, können Sie sich an Amgen wenden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Es ist kein Risiko für pharmakokinetische

Interaktionen mit Etelcalcetide bekannt.

In vitro hemmte oder induzierte Etelcalcetide CYP450-Enzyme nicht und war selbst kein Substrat für

den Metabolismus durch CYP450-Enzyme. In vitro war Etelcalcetide kein Substrat für Efflux- und

Aufnahme-Transportproteine. Etelcalcetide war kein Inhibitor für häufige Transportproteine.

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, die nachweislich den

Serumkalziumspiegel senken, und Parsabiv kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen. Bei

Patienten, die Parsabiv erhalten, sollte Cinacalcet nicht verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Etelcalcetide bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem

Umfang vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung

im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität zeigten, sollte Parsabiv in der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etelcalcetide bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Vorliegende Daten in

Ratten haben gezeigt, dass Etelcalcetide in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische

Daten»).

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des

Stillens für das Kind muss gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen und

dementsprechend entweder das Stillen beendet oder die Behandlung mit Parsabiv abgesetzt bzw. auf

die Behandlung verzichtet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Etelcalcetide auf die humane Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen im

Hinblick auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen, durchgeführt. Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie können jedoch die

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen (siehe Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen von Parsabiv sind ein niedriger Kalziumspiegel im Blut (63,8%),

Muskelkrämpfe (11,5%), Diarrhoe (10,7%), Übelkeit (10,7%) und Erbrechen (13,3%). Sie waren bei

der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der

Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte hauptsächlich aufgrund von niedrigen

Kalziumspiegeln im Blut, Übelkeit und Erbrechen.

Hypokalzämie

Die meisten Ereignisse von asymptomatisch niedrigem Kalziumspiegel im Blut und

symptomatischer Hypokalzämie waren mild bis mässig im Schweregrad. In den kombinierten

Placebo-kontrollierten Studien entwickelte ein höherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe

verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe mindestens einen Serum-cCa von <7,0 mg/dl

(1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv, 3,1% Placebo), <7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv, 5,5%

Placebo) und <8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv, 19,4% Placebo). In diesen Studien brachen

1% der Patienten in der Parsabiv-Gruppe und 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe die

Behandlung aufgrund eines niedrigen Serumkalziumspiegels als Nebenwirkung ab. Weitere

Informationen zu möglichen Manifestationen von Hypokalzämie und zur Überwachung des

Serumkalziums sind in den Abschnitten «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Dosierung/Anwendung» zu finden.

QTc-Verlängerung infolge von Hypokalzämie

In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien wies ein höherer Prozentsatz der Patienten in der

Parsabiv-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe einen maximalen Anstieg gegenüber dem

Ausgangswert von >60 msec im QTcF-Intervall auf (1,2% Parsabiv; 0% Placebo). Die Inzidenz eines

maximalen prädialytischen QTcF-Werts >500 msec nach Studienbeginn lag in der Parsabiv-Gruppe

bei 4,8% und in der Placebo-Gruppe bei 1,9%.

Verschlechterung der Herzinsuffizienz

In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz festgestellter Fälle von

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erforderten, in der Parsabiv-Gruppe 2,2% und in der

Placebo-Gruppe 1,2%.

Berichtete unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit anhand der

folgenden Klassifizierung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

(≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Niedriger Kalziumspiegel im Blut1 (63,8%).

Häufig: Hypokalzämie2, Hyperkaliämie3, Hypophosphatämie.

1 Asymptomatische Reduktion des Kalziumspiegels unter 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) oder klinisch

relevante asymptomatische Reduktion des Serum-cCa zwischen 7,5 und <8,3 mg/dl (1,88 und

<2,08 mmol/l) (machte eine medizinische Behandlung erforderlich).

2 Symptomatische Reduktion des Serum-cCa auf <8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

3 Hyperkaliämie umfasst die bevorzugten Begriffe Hyperkaliämie und erhöhter Kaliumspiegel im

Blut.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie4.

4 Parästhesie umfasst die bevorzugten Begriffe Parästhesie und Hypästhesie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Verschlechterung der Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (10,7%), Erbrechen (13,3%), Diarrhoe (10,7%).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelkrämpfe (11,5%).

Häufig: Myalgie.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Parsabiv vor.

Eine Überdosierung mit Etelcalcetide kann zu einer Hypokalzämie mit oder ohne klinische

Symptome führen und eine Behandlung erforderlich machen. Im Falle einer Überdosierung sollte der

Serumkalziumspiegel überprüft werden, und die Patienten sollten auf Symptome einer Hypokalzämie

überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und angemessene

Massnahmen sollten ergriffen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Obwohl Parsabiv

zwar bei der Dialyse eliminiert wird, wurde die Hämodialyse nicht als Behandlung bei einer

Überdosierung untersucht. Einzeldosen bis zu 60 mg und Mehrfachdosen von bis zu 22,5 mg dreimal

wöchentlich am Ende der Dialyse bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, erwiesen sich bei

Verabreichung in klinischen Studien als sicher.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kalziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten.

Wirkungsmechanismus

Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein

Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Etelcalcetide ist ein synthetisches, calcimimetisch

wirksames Peptid-Agens, das die PTH-Sekretion durch die Bindung an den Kalzium-sensitiven

Rezeptor und dessen Aktivierung reduziert. Die Reduktion der PTH-Spiegel ist mit einer

gleichzeitigen Reduktion der Serumkalzium- und der Phosphatspiegel verbunden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach einer einmaligen intravenösen Bolusinjektion von 5 mg Etelcalcetide sanken die PTH-Spiegel

rasch innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung. Die maximale Senkung hielt 1 Stunde an.

Danach kehrten die PTH-Spiegel auf die Ausgangswerte zurück. Das Ausmass und die Dauer der

Reduktion der PTH-Spiegel nahmen mit steigender Dosis zu. Die Reduktion der PTH-Spiegel

korrelierte bei Patienten unter Hämodialyse mit den Etelcalcetide-Plasmakonzentrationen. Die

Wirkung auf die Reduktion der PTH-Spiegel hielt während des 6-monatigen Behandlungszeitraums,

in dem Etelcalcetide dreimal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Placebo-kontrollierte Studien

Es wurden zwei 6-monatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit

SHPT und chronischer Nierenerkrankung durchgeführt, die dreimal pro Woche eine Hämodialyse

erhielten (n = 1'023). Die Patienten erhielten Parsabiv oder Placebo dreimal pro Woche am Ende der

Hämodialyse mit einer Anfangsdosis von 5 mg. Die Dosis wurde alle 4 Wochen bis zu Woche 17 bis

zur Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert, um einen PTH-Zielspiegel ≤300 pg/ml zu

erreichen. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während des Zeitraums

der Wirksamkeitsbewertung (Efficacy Assessment Period, EAP: definiert als Woche 20 bis

einschliesslich Woche 27) betrug 20,4 mg (6,8 mg pro Verabreichung). Patienten, die beim

Screening niedrigere PTH-Spiegel aufwiesen, benötigten in der Regel niedrigere Dosen (mediane

durchschnittliche wöchentliche Dosen von 15,0 mg, 21,4 mg und 27,1 mg für Patienten, die beim

Screening einen PTH-Spiegel <600 pg/ml, 600 bis ≤1'000 pg/ml bzw. >1'000 pg/ml aufgewiesen

hatten). Bei den Patienten wurde eine Kalzium-Konzentration im Dialysat von ≥2,25 meq/l

aufrechterhalten.

Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des PTH-

Spiegels >30% während der EAP gegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte waren

der Anteil der Patienten mit einem mittleren PTH-Spiegel während der EAP von ≤300 pg/ml sowie

die prozentuale Veränderung des PTH-Spiegels, des Serum-cCa, des Phosphatspiegels und des

Kalziumphosphat-Produkts (Ca × P) während der EAP gegenüber den Ausgangswerten.

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren über beide Studien gesehen in beiden

Gruppen ähnlich. Das mittlere Alter der Patienten beider Studien betrug 58,2 Jahre (21 bis 93 Jahre).

Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) beider Studien lagen in der Parsabiv-Gruppe bei

846,9 (21,8) pg/ml und in der Placebo-Gruppe bei 835,9 (21,0) pg/ml. Ungefähr 21% der in die

Studien eingeschlossenen Patienten wiesen einen PTH-Ausgangswert von >1'000 pg/ml auf. Die

durchschnittliche Dauer der Hämodialyse vor Studienbeginn betrug 5,4 Jahre, und zu Studienbeginn

erhielten 68% der Patienten Vitamin-D-Sterole und 83% Phosphatbinder.

Beide Studien zeigten, dass Parsabiv die Spiegel von PTH, Kalzium, Phosphat und das Ca × P

reduzierte. Die Ergebnisse aller primären und sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant

und in beiden Studien vergleichbar. In Studie 1 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des

mittleren PTH-Werts von >30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-

Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (74,0% Parsabiv vs. 8,3% Placebo; Odds Ratio

(OR) [95% Konfidenzintervall (KI)] 32,46 [18,71; 56,31]; p <0,001). In Studie 2 war der Anteil der

Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von >30% während der EAP im Vergleich

zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (75,3%

Parsabiv vs. 9,6% Placebo; OR [95% KI] 30,80 [18,18; 52,17]; p <0,001).

In beiden Studien erreichte in der Parsabiv-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikant

höherer Anteil von Patienten während der EAP einen mittleren PTH-Wert von ≤300 pg/ml (49,6%

vs. 5,1% und 53,3% vs. 4,6%). Die mittleren prozentualen Verminderungen durch Parsabiv während

der EAP beim PTH-Spiegel, dem Serum-cCa, dem Phosphatspiegel und dem Serum-cCa × P

betrugen 55%, 7%, 8% bzw.14% in Studie 1 und 57%, 7%, 10% bzw. 16% in Studie 2.

Parsabiv reduzierte den PTH-Spiegel unabhängig vom PTH-Ausgangswert, von der Dialysedauer

und davon, ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht.

Parsabiv war gegenüber Placebo mit einer Reduktion von Markern des Knochenstoffwechsels

(knochenspezifische alkalische Phosphatase und Typ-I-Kollagen-C-Telopeptid) und des

Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23) (explorative Endpunkte) am Ende der Studie

(Woche 27) assoziiert.

Aktiv kontrollierte Studie

In einer 6-monatigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und

Sicherheit von Parsabiv im Vergleich zu Cinacalcet bei 683 Patienten mit SHPT und chronischer

Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Das Dosierungsschema für Parsabiv war mit dem

in den Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar (Anfangsdosis von 5 mg, die alle 4 Wochen in

Schritten von 2,5 mg bis 5 mg auf eine Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert wurde).

Die Anfangsdosis von Cinacalcet betrug 30 mg täglich. Sie wurde gemäss der Fachinformation für

Cinacalcet alle 4 Wochen auf eine Maximaldosis von 180 mg täglich titriert. Die mediane

durchschnittliche wöchentliche Dosis während der EAP lag für Parsabiv bei 15,0 mg (5,0 mg pro

Verabreichung) und für Cinacalcet bei 360,0 mg (51,4 mg pro Verabreichung). Der primäre

Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die während der EAP

(Woche 20 bis 27) eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von >30% gegenüber dem

Ausgangswert zeigten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die während

der EAP eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von >50% und >30% gegenüber dem

Ausgangswert zeigten, sowie die mittlere Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche

in den ersten 8 Wochen. Sie wurden nacheinander auf Überlegenheit überprüft. Die mittleren PTH-

Ausgangswerte (SE) betrugen in der Parsabiv-Gruppe 1'092,12 (33,8) pg/ml und in der Cinacalcet-

Gruppe 1'138,71 (38,2) pg/ml. Die demografischen Daten und die anderen Ausgangsmerkmale

waren mit denen der Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar.

Parsabiv war Cinacalcet in Bezug auf den primären Endpunkt nicht unterlegen und in Bezug auf die

folgenden sekundären Endpunkte überlegen: Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-

Spiegels >30% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (68,2% Parsabiv versus 57,7%

Cinacalcet; p = 0,004); Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >50% gegenüber

dem Ausgangswert während der EAP (52,4% Parsabiv versus 40,2% Cinacalcet; p = 0,001). In

Bezug auf den sekundären Endpunkt der mittleren Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro

Woche in den ersten 8 Wochen wurde zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter

Unterschied festgestellt.

«Switch-Studie»

Die Ergebnisse einer Studie, in der die Veränderung der Serum-cCa bei der Umstellung der Patienten

von Cinacalcet auf Parsabiv untersucht wurde, zeigten, dass die Behandlung mit Parsabiv mit einer

Anfangsdosis von 5 mg nach einem 7-tägigen Absetzen von Cinacalcet sicher begonnen werden

konnte, vorausgesetzt dass der Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) betrug.

Open-Label-Erweiterungsstudie

Es wurde eine 52-wöchige, einarmige Erweiterungsstudie zu den oben beschriebenen Placebo-

kontrollierten und «Switch-Studien» durchgeführt, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit

von Parsabiv bei 891 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse zu

untersuchen. Alle Patienten erhielten Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg dreimal pro Woche.

Die Dosierung von Parsabiv konnte in den Wochen 5, 9, 17, 25, 33, 41 und 49 auf eine

Maximaldosis von 15 mg titriert werden, um einen PTH-Zielwert ≤300 pg/ml zu erreichen und die

Serum-cCa-Konzentration aufrechtzuerhalten.

Am Ende der 52 Wochen war Parsabiv mit keinen neuen Sicherheitsergebnissen assoziiert und zeigte

eine anhaltende Behandlungswirkung.

Pharmakokinetik

Absorption

Etelcalcetide wird bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung intravenös dreimal pro Woche

verabreicht, jeweils am Ende der Hämodialysesitzung. Die Etelcalcetide-Plasmaspiegel erreichen

nach 4 Wochen fast den Steady-State mit einem beobachteten 2- bis 3-fachen

Akkumulationsverhältnis. Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide ist linear und verändert sich nach

intravenösen Einzel- (5 bis 60 mg) und Mehrfachdosen (2,5 bis 20 mg) bei Patienten mit SHPT und

chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse im Zeitverlauf nicht.

Distribution

Im populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell betrug das Verteilungsvolumen im Steady-

State ungefähr 796 l. Etelcalcetide wird hauptsächlich über eine reversible kovalente Bindung an

Plasmaalbumin gebunden. Die nichtkovalente Bindung von Etelcalcetide an Plasmaproteine ist

gering. Das Verhältnis des ungebundenen Anteils liegt bei 0,53. Das Verhältnis der Blut-zu-Plasma-

[14C]-Etelcalcetide-Konzentrationen beträgt ungefähr 0,6.

Metabolismus

Etelcalcetide wird nicht durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Etelcalcetide wird im Blut durch

Biotransformation über reversiblen Disulfid-Austausch mit endogenen Thiolen umgewandelt, um

hauptsächlich ein Konjugat mit Serumalbumin zu bilden. Die Plasmaexposition der

Biotransformationsprodukte war ungefähr 5-fach höher als die von Etelcalcetide, und ihr

Konzentrationsverlauf entspricht dem von Etelcalcetide. Das Hauptbiotransformationsprodukt

(albumingebunden) war in vitro minimal aktiv.

Elimination

Die intravenöse Verabreichung dreimal pro Woche am Ende der Hämodialysesitzung führte zu einer

effektiven Halbwertszeit von 3 bis 5 Tagen. Etelcalcetide wird bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion rasch eliminiert. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse

wurde Etelcalcetide hauptsächlich durch die Hämodialyse eliminiert. Etelcalcetide wurde mit einem

Clearance-Wert von 7,66 l/h durch die Hämodialyse effizient eliminiert. Nach Verabreichung einer

radioaktiv markierten Einzeldosis von Etelcalcetide bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

unter Hämodialyse und SHPT wurden innerhalb des Sammlungszeitraums von insgesamt 175 Tagen

ungefähr 60% des verabreichten [14C]-Etelcalcetide im Dialysat und ungefähr 7% im Urin und in

den Fäzes wiedergefunden. Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance betrug in

der Patientenpopulation ungefähr 70%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter

Hämodialyse untersucht. Etelcalcetide ist für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter

Hämodialyse bestimmt.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Körpergewicht, Geschlecht, Alter, Ethnie

Bei den untersuchten erwachsenen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede in

Bezug auf Körpergewicht, Geschlecht, Alter oder Ethnie festgestellt. Studien an Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren werden durchgeführt. Es sind jedoch noch keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Die erwartete pharmakologische Wirkung einer Reduktion des PTH- und Kalziumspiegels im Blut

wurde in Tierstudien bei einer Exposition beobachtet, die der Exposition in der Klinik entspricht. Bei

klinischem Expositionsniveau wurde eine Reduktion der Serumkalziumspiegel in Assoziation mit

dem Auftreten von Tremor, Krampfanfällen und stressbedingten Befunden beobachtet. Alle

Wirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Etelcalcetide war bei einigen Bakterienstämmen (Ames) mutagen, in In-vitro- und In-vivo-

Genotoxizitätstests bei Säugetieren jedoch nicht genotoxisch und wird daher als nicht genotoxisch

betrachtet. Bei einer Exposition bis zum 0,4-fachen des klinischen Expositionsniveaus traten in

Karzinogenitätsstudien mit Mäusen und Ratten keine Etelcalcetide-bedingten Tumoren auf.

Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8-fachen des klinischen Expositionsniveaus gab es

keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten.

Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8- bis 4,3-fachen des klinischen Expositionsniveaus

während der Organogenese wurden keine Auswirkungen auf die Embryonal-/Fetalentwicklung bei

Ratten und Kaninchen beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten wurden bei einer Etelcalcetide-

Exposition, welche das klinische Expositionsniveau um das 1,8-fache überschritt, ein minimaler

Anstieg der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses, Geburtsverzögerungen und eine

vorübergehende Reduktion des postnatalen Wachstums in Assoziation mit Hypokalzämie-bedingter

Toxizität, Tremor sowie Reduktion von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme beim Muttertier

beobachtet.

Studien bei Ratten zeigten, dass [14C]-Etelcalcetide in die Muttermilch in Konzentrationen

ausgeschieden wird, die den Konzentrationen im Plasma ähnlich sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank:

·Bei Aufbewahrung im Originalkarton ist Parsabiv für eine Zeitdauer von kumulativ maximal

7 Tagen haltbar. Es müssen keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Temperatur während

der Aufbewahrung beachtet werden.

·Nach der Entnahme aus dem Originalkarton ist Parsabiv maximal 4 Stunden haltbar, sofern es vor

direktem Sonnenlicht geschützt wird.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Klare, farblose Lösung.

Zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Abfallmaterial sollten entsprechend den geltenden

Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66338 (Swissmedic).

Packungen

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen (B)

Parsabiv 5 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen (B)

Parsabiv 10 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen (B)

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juli 2017.

Version #020817

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25-7-2018

Parsabiv (Amgen Europe B.V.)

Parsabiv (Amgen Europe B.V.)

Parsabiv (Active substance: etelcalcetide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4981 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety