Paclitaxel-Teva liquid 300 mg / 50 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Paclitaxel-Teva liquid 300 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • paclitaxelum 300 mg, macrogolglyceroli ricinoleas, acid citricum anhydricum, ethanolum anhydricum 19.25 g der Lösung für 50 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Paclitaxel-Teva liquid 300 mg / 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58445
  • Berechtigungsdatum:
  • 22-09-2008
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Paclitaxel-Teva liquid

Teva Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paclitaxelum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydricum, Macrogolglyceroli ricinoleas (Cremophor® EL),

Ethanolum anhydricum 0,38 g ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovarialkarzinom

Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder

von Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.

Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen

Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin,

wenn ein chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.

Mammakarzinom

In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn

die Tumoren HER 2 überexprimieren und die Patienten noch keine Chemotherapie gegen ihre

metastasierende Erkrankung erhalten haben.

Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine anthrazyklinhaltige

Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert ist.

Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und befallenen lokoregionalen

Lymphknoten (nodal positiv) nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und

Cyclophosphamid.

Dosierung/Anwendung

Paclitaxel-Teva liquid soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer

Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung

möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Übliche Dosierungen

Prämedikation:

Vor der Paclitaxel-Teva liquid-Therapie muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem

H1- und einem H2-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem

Dosierungsschema).

Arzneimittel

Dosis

Verabreichung vor Paclitaxel-Teva liquid

Dexamethason

20 mg oral

oder

oral: ca. 12 und 6 Std.

20 mg i.v.

i.v.: 30-60 Min.

Clemastin

2 mg i.v.

30-60 Min.

Cimetidin

300 mg i.v.

30-60 Min.

oder Ranitidin 50 mg i.v.

30-60 Min.

Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Teva liquid beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche,

verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel-

Teva liquid folgt eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m². Wird eine Infusion von Paclitaxel-Teva

liquid über 24 Std. gewählt, beträgt die Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m².

Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Paclitaxel-Teva liquid muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Teva liquid beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche,

verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen

Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Teva liquid beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche,

verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel-

Teva liquid folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde eine Cisplatin-

Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit Paclitaxel verwendet). Zwischen den einzelnen

Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen

begrenzt werden.

Paclitaxel-Teva liquid muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Teva liquid beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche als

intravenöse Infusion über 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall

von 3 Wochen liegen. Die Paclitaxel-Teva liquid-Infusion wird am Tag nach der ersten Dosis von

Trastuzumab bzw. unmittelbar nach der zweiten Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die Initialgabe

von Trastuzumab gut toleriert wurde. Für Trastuzumab siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Teva liquid beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche,

verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen

Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms:

Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600

mg/m² werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel-Teva liquid 175 mg/m² (über 3 Std. infundiert)

verabreicht. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall von 3 Wochen

liegen.

Die 4 Zyklen Paclitaxel-Teva liquid müssen immer nach den 4 Zyklen

Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».

Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende Fachinformation.

Dosierung bei unerwünschten Wirkungen:

Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel-Teva liquid soll nicht in Betracht gezogen werden, bevor die

Zahl der Neutrophilen auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen auf mindestens

100'000/mm³ angestiegen ist.

Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel-Teva liquid-Behandlung eine schwere Neutropenie

(Neutrophile <500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den

nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.

Spezielle Populationen

Leberinsuffizienz:

Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist das Toxizitätsrisiko (besonders Knochenmarkdepression

Grad III–IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäss nachstehender Tabelle angepasst

werden und die Patienten sollten auf eine schwere Knochenmarkdepression hin überwacht werden.

Leberwerte

Paclitaxel-Teva liquid-Dosis

Transaminase-Werte

Bilirubin-Werte bei Infusionsdauer 3 Std. bei Infusionsdauer 24 Std.

2-<10× ULN

≤1.5 mg/dl

135 mg/m2

100 mg/m2

<10× ULN

1.5-5 mg/dl

90 mg/m2

50 mg/m2

≥10× ULN

oder >5 mg/dl

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel-Teva liquid bei Kindern und Jugendlichen ist nicht

etabliert.

Kontraindikationen

Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe

von Paclitaxel-Teva liquid (insbesondere Cremophor® EL).

Neutropenie <1500/mm³.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Vitalfunktionen

Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der

ersten Stunden der Paclitaxel-Teva liquid-Infusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend

«Kardiovaskuläre Toxizität».

Beobachtung der Infusionsstelle

Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu

beobachten. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Reaktionen an der Applikationsstelle».

Ethanol

Da Paclitaxel-Teva liquid Ethanol 0,38 g/ml enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte

geachtet werden.

Knochenmarkdepression

Während der Behandlung mit Paclitaxel-Teva liquid sind regelmässige Blutbildkontrollen

erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor

darstellt.

Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion

ausgeprägter. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Knochenmarkdepression».

Nervensystem

Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten schwerwiegende Symptome auf.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei Patientinnen mit

Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel-Teva liquid als Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung

einer Kombinationstherapie von Paclitaxel-Teva liquid (Infusion über 3 Std.) und Cisplatin zu einer

höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel-Teva liquid.

Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung als adjuvante Therapie des

Mammakarzinoms Paclitaxel-Teva liquid erhielten, wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität

häufiger festgestellt als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.

Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie wurden unter der Behandlung mit

Paclitaxel-Teva liquid beobachtet (Histaminfreisetzung). Deshalb muss eine Prämedikation mit

einem Kortikosteroid, einem H1- und einem H2-Antagonisten durchgeführt werden (siehe auch

«Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die Reaktionen trotz entsprechender

Prämedikation tödlich. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die

Paclitaxel-Teva liquid-Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie durchgeführt

werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel-Teva liquid soll in diesem Fall nicht in Betracht

gezogen werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten auf. Bei einer signifikanten Störung

der Erregungsleitung während der Paclitaxel-Teva liquid-Infusion sollte eine angemessene Therapie

durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel-Teva liquid ist in diesem Fall nur unter

engmaschiger kardialer Überwachung durchzuführen.

Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel-Teva liquid bei

Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen

war keine Behandlung nötig.

Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet.

Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel-Teva liquid mit Trastuzumab muss die kardiale

Funktion durch Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur Behandlung von Personen mit

Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten Herz-

Kreislauferkrankungen mit Paclitaxel-Teva liquid keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten

nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität (besonders Knochenmarkdepression Grad

III–IV) von Paclitaxel-Teva liquid erhöht sein. Bei leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen

sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Paclitaxel-Teva liquid nicht

empfohlen.

Pseudomembranöse Colitis

In seltenen Fällen wurde unter einer Paclitaxel-Teva liquid-Behandlung über pseudomembranöse

Colitis berichtet, auch bei Patienten, die nicht gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten. Dies

sollte bei der Differentialdiagnose von schwerer oder persistierender Diarrhoe während oder kurz

nach einer Behandlung mit Paclitaxel-Teva liquid berücksichtigt werden.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel-Teva liquid mit einem Lebendimpfstoff kann die

Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion

auf den Impferreger verstärken, da möglicherweise die normalen Abwehrmechanismen durch

Paclitaxel-Teva liquid unterdrückt werden. Bei einem mit Paclitaxel-Teva liquid behandelten

Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die

Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von

Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen.

Interaktionen

Kombinationstherapie mit Cisplatin

Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel-Teva liquid immer vor Cisplatin

verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel-Teva liquid

demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel-Teva liquid. Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-

Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigten sich, wenn Paclitaxel-Teva liquid

nach Cisplatin verabreicht wurde.

Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid

Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4

Zyklen Paclitaxel-Teva liquid zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel-Teva

liquid stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und

Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel-Teva liquid vor

Doxorubicin/Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.

Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und

3A4 katalysiert (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet

wird, die entweder CYP 2C8 oder CYP 3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-

Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir,

Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz,

Nevirapin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und fötotoxisch und verminderte die Fertilität.

Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere zytotoxische Substanzen kann

auch Paclitaxel zu einer Schädigung des Foetus führen.

Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die

Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paclitaxel-Teva liquid eine

Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den

behandelnden Arzt zu konsultieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Deshalb ist Paclitaxel-Teva liquid in

der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Paclitaxel-Teva liquid ist sowohl bei männlichen als auch

bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate

nach Therapieende erforderlich. Da Paclitaxel-Teva liquid die männliche Fertilität beeinträchtigen

kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen

werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine Beeinträchtigung der

Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch Ethanol und durch die

verabreichte Prämedikation ist in Betracht zu ziehen.

Unerwünschte Wirkungen

Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeiten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen

unter der Behandlung mit Paclitaxel-Teva liquid im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-,

Mamma- oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.

Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche

unerwünschte Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.

Die unerwünschten Wirkungen sind bei Kombinationstherapie mit Doxorubicin (insbesondere

Myokardinfarkt) und Trastuzumab (Kardiomyopathie, Infektionen [46% vs. 27%]) erhöht. Die

Kombination von Paclitaxel mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger Anthrazyklintherapie

führte zu vermehrten und ausgeprägteren kardialen Störungen im Vergleich zu Patienten unter

Paclitaxel-Monotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), wurde

aber selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme dieser seltenen Fälle sprachen alle Personen

auf eine adäquate Behandlung an.

Die Häufigkeit der unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: «Sehr

häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000,

≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann anhand der zur Verfügung stehenden

Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege).

Gelegentlich: Septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.

Selten: Pneumonie, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Sehr selten: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (28–81%), Anämie (78%; Hb <8 g/dl 16%), Thrombozytopenie (11%),

Blutungen (14%).

Selten: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca. 34%, vor allem Rötung und

Hautausschlag).

Gelegentlich: schwere, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Hypotonie,

angioneurotisches Ödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen,

Schüttelfrost, Pneumonitis).

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem Ausgang.

Zu Überempfindlichkeitsreaktion siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:

Überempfindlichkeitsreaktionen».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Anorexie.

Unbekannt: Tumorlyse-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Konfusionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Vor allem periphere Neuropathie, insbesondere Parästhesien (66%; unter dem

3stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 79%, Grad III 11%; unter dem 24stündigen

Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 24%, Grad III 3%).

Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler Schwäche).

Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischen Ileus und orthostatischer

Hypotonie, Grand-mal-Anfälle, andere Konvulsionen, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen,

Ataxie.

Inzidenz und Schweregrad von neurologischen Manifestationen sind im Allgemeinen dosisabhängig.

In 1% der Patienten führten periphere Neuropathien zum Therapieabbruch. Die Parästhesien bessern

sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Paclitaxel.

Augenerkrankungen

Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom),

insbesondere bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.

Unbekannt: Makulaödem.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).

Häufig: Bradykardie (üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig).

Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit

Bigeminie, AV-Block, Synkopen, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).

Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe, Pleuraerguss, Ateminsuffizienz, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose,

Lungenembolie.

Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger Strahlenbehandlung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhoe (28%), Mukositis (18%, unter der 24-Stunden-

Infusion häufiger beobachtet als unter der 3-Stunden-Infusion); diese gastrointestinalen

Nebenwirkungen sind leichter bis mässiger Natur.

Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis.

Sehr selten: Thrombose des Mesenteriums, pseudomembranöse Kolitis, Oesophagitis, Obstipation,

Ascites, neutropenische Enterokolitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST (SGOT) und der alkalischen

Phosphatase.

Gelegentlich: Schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.

Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang), hepatische Enzephalopathie (mit fatalem

Ausgang).

Erkrankungen der Haut und Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).

Häufig: Vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut.

Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem, Zellulitis, Hautschuppung, Nekrosen und

Fibrosen, Wiederauftreten strahleninduzierter Hautreaktionen («Radiation Recall»).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative

Dermatitis, Urtikaria, Onycholysis.

Unbekannt: Sklerodermie, kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgien, Myalgien (60%, in 13% schwerwiegend).

Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurden

schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.

Unbekannt: Systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Kreatininerhöhung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in Form von lokalisierten Ödemen, Schmerzen,

Erythem und Verhärtung.

Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder -schuppung im Zusammenhang mit Extravasation,

Hautverfärbungen.

Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme, Wiederauftreten von Hautreaktionen an der

Stelle einer vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird

(«Recall»).

Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-Stunden-Infusion häufiger auf als unter der 3-Stunden-

Infusion. Sie traten entweder während einer Infusion auf oder aber verzögert um 7–10 Tage.

Überdosierung

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel-Teva liquid bekannt. Die

primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere

Neurotoxizität und Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die

Bildung von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine

Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation

des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist.

Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung von abnormen Mikrotubuli-

Bündeln; während der Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli

(Astern).

Klinische Wirksamkeit

Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion über 3 bzw. 24 Std.) bei der

Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im

Vergleich zu Cyclophosphamid 750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² untersucht.

In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139–209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem

Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IIb-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten

maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²)

oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression

(«Time to Progression») betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die mediane Überlebenszeit

(«Survival») 35,6 Monate vs. 25,9 Monate.

Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139–022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit

primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie

oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Paclitaxel

(135 mg/m² über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie

Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16,6 Monate vs. 13,0

Monate, die mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2 Monate.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel/Cisplatin (3stündige

Infusion) behandelt wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin

eine erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte Knochenmarkdepression

beobachtet.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der Behandlung des nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase

II (n=224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n=931) untersucht.

In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²)

statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid

zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel-

Gruppe zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9,3–10,0 Monaten

und einer einjährigen Überlebensrate von 36%–41%. In beiden Studien konnte eine signifikante

Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab:

Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms:

In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach

adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel in einer

Dosierung von 175 mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für

die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen

teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war

8,1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,0 Monate für Patienten mit einer

Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4,2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m².

Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n=471) 11,7 Monate.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms:

In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des

Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen

Paclitaxel 175 mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein

behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die

Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant

besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Paclitaxel im DFS

(«Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0,87) und im OS («Overall Survival») 14%

(Hazard Ratio 0,86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im

Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen

Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel-Therapie

hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0,71 im DFS (95% CI 0,58–0,88; p <0,001). Bei den

Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h.

2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard

Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei

Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3)

wurden mit zusätzlicher Paclitaxel-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135

und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die

intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die

Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Cremophor EL bestimmt.

Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik

gefunden.

Bei einer 24stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.

Bei 3stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die Cmax 10fach und die AUC 3fach höher als bei

24stündiger Infusion von 135 mg/m².

Distribution

Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere

Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine

ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien zeigten, dass

89–98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin,

Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht.

Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.

Metabolismus

Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als

Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6α-Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-

Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der

primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch

«Interaktionen».

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall,

wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen

darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis 52,7 Std. und die

mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m². Die totale

Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte

für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis

12,6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz:

Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer

3stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht dialysierbar.

Leberinsuffizienz:

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht.

Es fand sich bei Bilirubinwerten zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne

Zunahme der Toxizität; bei Bilirubinwerten >2× ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität

beobachtet.

Präklinische Daten

Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu

den potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo bei

Zellen von Säugetieren mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cremophor® EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen

(siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).

Alkoholgehalt

0,38 g/ml.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Konzentrat in der Durchstechflasche

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar

aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) und Einfrieren des Konzentrates beeinträchtigt die Qualität nicht.

Bei Lagerung im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, welcher sich bei Raumtemperatur

(wenn nötig durch geringes Schütteln) wieder auflöst. Falls die Lösung trübe oder ein unlöslicher

Niederschlag bestehen bleibt, Durchstechflasche nicht mehr verwenden.

Nach Anbruch der Durchstechflasche kann ein allfälliger Rest während 28 Tagen bei

Raumtemperatur (15–25 °C) und bei normalem Raumlicht aufbewahrt werden.

Infusionslösung:

Die gebrauchsfertige Infusionslösung (bei Verdünnung mit 5%-iger Glukoselösung oder Ringer's

Injektionslösung mit 5% Glukose) ist im Kühlschrank (2–8 °C) oder bei Raumtemperatur (15–

25 °C), bei Tageslicht während 7 Tagen (inkl. Herstellung und Verabreichung) oder bei Verdünnung

mit Injektionslösung mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung während 14 Tagen bei Raumtemperatur

und Tageslicht chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; falls

erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden. Der Inhalt

von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu vernichten.

Hinweise für die Handhabung:

Paclitaxel-Teva liquid ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von

0,3–1,2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1,2 mg/ml) -19 ml (0,3

mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:

·Injektionslösung mit 0,9% Natriumchlorid;

·Injektionslösung mit 5% Glukose;

·Injektionslösung mit 5% Glukose und 0,9% Natriumchlorid;

·Ringer's Injektionslösung mit 5% Glukose.

Infusionssets vor Gebrauch mit einer der oben erwähnten kompatiblen Lösungen gründlich spülen.

Paclitaxel-Teva liquid soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von

höchstens 0,22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die

Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).

Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Cremopor® EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers

DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen

Instrumenten aus PVC führen.

Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin)

zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden.

Der Gebrauch von Filtern (z.B. IVEX-2) mit kurzen Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat

bisher zu keiner signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.

Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der

Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann.

Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen,

welche auf das Lösungsmittel (enthaltend im Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)

zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen auf die

Behandlung hat.

Ausfällungen: Selten traten während einer Paclitaxel-Infusion Ausfällungen auf, gewöhnlich gegen

Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung

könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf die Lösung nicht mehr

verwendet werden. Um eine Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach

der Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind zu

vermeiden.

Handhabung von Zytostatika: Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel-

Teva liquid-Infusionslösung und der Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt

werden.

Zulassungsnummer

58445 (Swissmedic).

Packungen

Paclitaxel-Teva liquid 30 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Paclitaxel-Teva liquid 100 mg/16,7 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Paclitaxel-Teva liquid 150 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Paclitaxel-Teva liquid 300 mg/50 ml: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

September 2016.

Interne Versionsnummer: 2.1

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Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

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Europe -DG Health and Food Safety

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Valpro TAD® 300 mg/ml Lösung

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