Ocrevus

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Ocrevus Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • ocrelizumabum 30 mg, natrii acetas trihydricus, Säure aceticum glaciale, trehalosum dihydricum, polysorbatum 20, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.


    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Ocrevus Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Multiple Sklerose

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 66185
  • Berechtigungsdatum:
  • 20-09-2017
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: dosierung, wechselwirkungen, nebenwirkungen

Fachinformation

Ocrevus®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ocrelizumabum (rekombinanter humanisierter monoklonaler (anti-CD20-) Antikörper,

hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe: Sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum

20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiven schubförmigen

Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert.

Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primär progredienter Multipler

Sklerose (PPMS) zur Verlangsamung der Krankheitsprogression und zur Reduzierung der

Verschlechterung der Gehgeschwindigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ocrevus muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen

Neurologen begonnen und überwacht werden.

Ocrevus-Infusionen sollten unter der unmittelbaren und engmaschigen Aufsicht von erfahrenem

medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Eine angemessene medizinische Versorgung einschliesslich einer vollständigen Ausrüstung zur

Reanimation sowie Arzneimittel wie unter anderem Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und

Glucokortikoide sollten zum sofortigen Gebrauch verfügbar sein für den Fall schwerer

unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel schwerer infusionsbedingter Reaktionen oder

Überempfindlichkeitsreaktionen.

Bei Patienten, die schwere pulmonale Symptome wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation

entwickeln, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung einer

symptomatischen Behandlung muss der Patient bis zum vollständigen Abklingen der pulmonalen

Symptome überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung der klinischen Symptome

eine Verschlechterung eintreten kann.

Während Ocrevus-Infusionen kann Hypotonie als Symptom einer infusionsbedingten Reaktion

auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und

während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Ocrevus wird als intravenöse (i.v.)

Infusion über eine separate Infusionsleitung verabreicht. Ocrevus darf nicht als schnelle i.v. Injektion

oder Bolus injiziert und auch nicht unverdünnt infundiert werden.

Man verwende eine isotonische (0,9%ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v.

Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit

des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die

Handhabung und Entsorgung»).

Beobachten Sie alle Patienten bis mindestens eine Stunde nach dem Ende der Infusion (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer von Ocrevus bei jeder Behandlung zu

dokumentieren.

Prämedikation zur Verringerung möglicher infusionsbedingter Reaktionen

Vor jeder Ocrevus-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um

die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»):

·100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;

·ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;

Zusätzlich kann auch eine Prämedikation mit einem Antipyretikum (z.B. Paracetamol) etwa 30 bis

60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion erwogen werden.

Die Verabreichung von Ocrevus

Anfangsdosis

Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v. Infusionen verteilt verabreicht,

d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.

Anschlussdosen

Nachfolgende Ocrevus Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v.

Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).

Zwischen den einzelnen Ocrevus Dosen sollte ein Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten

werden.

Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus

Zu verabreichende

Dosis von Ocrevus*

Hinweis zur Infusion

Anfangsdosis

(600 mg)

auf 2 Infusionen

aufgeteilt

Infusion 1

300 mg in 250 ml

·Infusion mit 30 ml/Std. starten.

·Danach kann alle 30 Minuten um

jeweils 30 ml/Std. bis auf maximal

180 ml/Std. erhöht werden.

Infusion 2

(2 Wochen

später)

300 mg in 250 ml

·Jede Infusion sollte über einen

Zeitraum von ungefähr 2,5 Std.

hinweg verabreicht werden.

Anschlussdosen**

(600 mg)

einmal alle 6

Monate

Einzelinfusion

600 mg in 500 ml

·Infusion mit 40 ml/Std. starten.

·Danach kann alle 30 Minuten um

jeweils 40 ml/Std. bis auf maximal

200 ml/Std. erhöht werden.

·Jede Infusion sollte über einen

Zeitraum von ungefähr 3,5 Std.

hinweg verabreicht werden.

* Lösungen von Ocrevus für die i.v. Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in

einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von

ca. 1,2 mg/ml hergestellt.

** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht

werden.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich

nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Das

Behandlungsintervall für Ocrevus sollte zwischen den einzelnen Dosen eingehalten werden.

Dosierungsanpassungen während der Behandlung

Eine Dosisanpassung von Ocrevus wurde nicht untersucht und wird bei unauffälliger Verträglichkeit

nicht empfohlen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Behandlung mit Ocrevus ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der

Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können.

Generell sollten bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen die folgenden

Anpassungsrichtlinien beachtet werden. Weitere Informationen über infusionsbedingte Reaktionen

finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen».

Lebensbedrohende infusionsbedingte Reaktionen

Falls Anzeichen für lebensbedrohende oder zu Behinderungen führende infusionsbedingte

Reaktionen auftreten, z.B. eine akute Überempfindlichkeit oder ein akutes Atemnotsyndrom, muss

die Ocrevus-Infusion sofort gestoppt werden. Der Patient muss eine geeignete unterstützende

Behandlung erhalten. Die Ocrevus Behandlung muss bei diesen Patienten dauerhaft beendet und darf

nicht wieder aufgenommen werden.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen

Die Infusion muss sofort gestoppt werden und der Patient muss eine symptomatische Behandlung

erhalten, falls eine schwere infusionsbedingte Reaktion oder ein Symptomkomplex von Hautrötung,

Fieber und Halsschmerzen auftreten sollten. Die Infusion darf erst nach dem Verschwinden aller

Symptome wieder aufgenommen werden. Die Infusion sollte mit der Hälfte jener Infusionsrate

wieder begonnen werden, die zu Beginn der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war.

Leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen

Die Infusionsrate, die anfangs der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war, sollte auf die Hälfte

der Rate reduziert werden, wenn ein Patient eine leichte bis mittelschwere infusionsbedingte

Reaktion erleidet (z.B. Kopfschmerzen). Diese reduzierte Rate sollte für mindestens 30 Minuten

beibehalten werden. Sie kann dann wieder auf die für den Patienten anfänglich geplante Infusionsrate

erhöht werden, wenn sie toleriert wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht

formal untersucht worden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden in die klinischen Studien

eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz.

Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als

über renale Ausscheidung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik

spezieller Patientengruppen, Patienten mit Niereninsuffizienz»).

Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht

formal untersucht worden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen

Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer

Leberinsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung

eliminiert (eher als über hepatische Metabolisierung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten

mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik

spezieller Patientengruppen, Patienten mit Leberinsuffizienz»).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten >55 Jahren wurde nicht belegt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) sind nicht

untersucht worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV)

Patienten mit schwerer Immunsuppression, einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine

immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit

Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien

geschwächt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Behandlung mit

Immunsuppressiva vor, während oder nach der Anwendung von Ocrevus»)

Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bestehende aktive maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem

Basalzellkarzinom

Therapiebeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor jeder Infusion muss das medizinische Fachpersonal sicherstellen, dass der Patient die

Sicherheitsinformation gelesen und verstanden hat.

Infusionsbedingte Reaktionen

Ocrevus kann infusionsbedingte Reaktionen auslösen, die mit der Freisetzung von Zytokinen

und/oder anderen chemischen Mediatoren in Zusammenhang stehen können.

Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am

häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet. Infusionsbedingte Reaktionen

können innerhalb 24 Stunden nach der Infusion auftreten. Diese Reaktionen können sich als Juckreiz,

Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen-

oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen,

Schwindel, Übelkeit und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») manifestieren. Patienten

mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im

Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden. Ärzte sollten

die Patienten auf das mögliche Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion innerhalb von 24

Stunden nach der Infusion umfassend informieren.

Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das

Arzneimittel). Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch von den akuten

Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»).

Für eine Prämedikation zur Reduktion der Häufigkeit und der Schwere von infusionsbedingten

Reaktionen siehe «Dosierung/Anwendung».

Massnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen

Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken

infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe «Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen».

Bei Patienten mit schweren pulmonalen Symptomen, wie Bronchospasmus oder Asthma-

Exazerbation, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung der

symptomatischen Behandlung muss der Patient, bis die pulmonalen Symptome ganz abgeklungen

sind, überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung eine Verschlechterung auftreten

könnte.

Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-

Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden

vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer

anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht

untersucht (siehe «Kontraindikationen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das

Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer zu

unterscheiden sein von infusionsbedingten Reaktionen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann

während jeder Infusion auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden

Infusionen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort

an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Infusion muss sofort und

dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion vermutet

wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab dürfen nicht

behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infektionen

Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und

opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark

reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven

Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe

«Kontraindikationen»).

Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen

Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt «Unerwünschte

Wirkungen» (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als

MS).

Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich

Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die

Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet

wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo

behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit

Ocrevus berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden.

Vor einer weiteren Behandlung sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu

untersuchen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

In den klinischen Ocrevus Studien sind bislang keine Fälle einer PML aufgetreten. Das Risiko einer

PML kann unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden. Da Infektionen mit dem John-Cunningham

(JC)-Virus, die zu PML führten, bei Patienten beobachtet wurden, die mit anderen anti-CD20-

Antikörpern und anderen MS-Therapeutika behandelt wurden und mit Risikofaktoren (z.B.

Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva) belastet waren, kann das Risiko einer

PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden.

PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht

wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML kann nur bei einer

vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-

JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst. Ärzte

sollten bzgl. Frühzeichen und Symptome einer PML, die jede Art von neu auftretenden oder sich

verschlechternden neurologischen Zeichen oder Symptomen beinhalten können, wachsam sein, da

diese den Symptomen eines MS-Schubs gleichen können. Eine PML verläuft oftmals tödlich und

resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über

Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit

der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des

Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen

führen.

Falls eine PML vermutet wird, muss die Ocrevus Gabe unterbrochen werden. Bei Verdacht auf eine

PML sollte eine Evaluation anhand eines MRTs (vorzugsweise mit Kontrastmittel) im Vergleich zu

einem vor der Behandlung angefertigten MRT (vorzugsweise nicht älter als 3 Monate) und eines

bestätigenden Liquortests mit Bestimmung der viralen JC-DNA sowie wiederholter neurologischer

Untersuchungen erfolgen.

Falls die PML bestätigt ist, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Es gab bislang keine Berichte einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei den mit Ocrevus behandelten MS-

Patienten. Über Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, in einigen Fällen zu einer fulminanten

Hepatitis mit Leberversagen und Tod führend, wurde hingegen bei mit anderen anti-CD20-

Antikörpern behandelten Patienten berichtet.

Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor

Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven Hepatitis-B-Virus

(HBV) Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg

und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit

positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und

HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen

Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards

überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Behandlung mit Ocrevus

Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrevus und

immunsuppressiven Arzneimitteln (z.B. chronische Kortikosteroide, nicht-biologische und

biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARDs], Mycophenolat-Mofetil,

Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einer Zunahme von schwerwiegenden Infektionen,

einschliesslich opportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische

Pneumonie und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und

Histoplasmose. Einige dieser Infektionen verliefen in seltenen Fällen tödlich. Eine explorative

Analyse identifizierte die folgenden mit einem Risiko für schwerwiegende Infektionen

einhergehenden Faktoren: höhere Ocrevus-Dosen als bei MS empfohlen, andere

Begleiterkrankungen, chronische Anwendung von Immunsuppressiva bzw. Kortikosteroiden sowie

asiatische Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ocrevus mit

Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird nicht

empfohlen.

Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei

Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das

Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe

«Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter

Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika

geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-

Therapeutika untersucht.

Impfungen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten unter Ocrevus vor. Der

Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für

Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Ocrevus beachten. Die Impfung sollte mindestens 6

Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Virusimpfstoffen

nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht, eine solche Impfung ist während der

Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion

betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).

Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus war der Anteil an Patienten mit positiven

Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor

Behandlungsbeginn.

Malignome

In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von

Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der

kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden

Hintergrundrate.

Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden

aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer

malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe

«Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignitäten sollte das

Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der

Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt. Ein Risiko für

Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immunglobulin-G1-Subtyp;

Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben

keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe

«Präklinische Daten»).

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor;

jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei

Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der

Schwangerschaft erhalten hatten. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen nach

mütterlicher Exposition gegenüber Ocrevus wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen,

sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen

erwogen werden.

Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus Behandlung und bis 6 Monate nach der

letzten Ocrevus-Infusion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe

«Pharmakokinetik, Elimination»).

Ocrevus sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche

Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es

Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde

die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil

das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das

Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die bis anhin berichteten pharmakologischen

Wirkungen und die unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der

Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen

sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen

bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Ocrevus wurde in klinischen MS-Studien an 1311 Patienten beurteilt, davon 825

Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei

identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten

Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (UAW) waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.

Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Die

unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.

Zusammenfassung der unter Ocrevus aufgetretenen UAW bei RMS oder PPMS

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2%; PPMS: 12,1%), Nasopharyngitis

(PPMS: 24,1%; RMS: 14,9%), Influenza (PPMS: 11,7%; RMS: 4,6%).

Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, virale Infektion, oraler Herpes, Infektion der

Atemwege, Zellulitis, Herpes Zoster, Konjunktivitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten, Katarrh.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1%; RMS: 34,3%) (Symptome, die bis 24 Std.

nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als

‚Infusionsbedingte Reaktionen' beschrieben).

Untersuchungen

Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel.

Häufig: Verminderte IgG-Serumspiegel.

Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Die in den Studien zu RMS und PPMS im Rahmen von infusionsbedingten Reaktionen aufgetretenen

Symptome umfassten unter anderem: Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Wallungen,

Hypotonie, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Halsreizungen, oropharyngeale

Schmerzen, Dyspnoe, Rachen- oder Kehlkopf Ödeme, Übelkeit, Tachykardie. In den kontrollierten

klinischen Studien gab es keine tödlichen infusionsbedingten Reaktionen.

In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das

häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus 600 mg behandelten Patienten, mit einer

Gesamtinzidenz von 34,3% verglichen mit einer Inzidenz von 9,9% in der Interferon-beta-1a-

Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war

während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5%) und verringerte sich im

Laufe der Zeit auf <10% bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden

Behandlungsgruppen waren leicht bis mittelschwer; 2,4% hatten schwere infusionsbedingte

Reaktionen und 0,1% lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).

In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die

häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% verglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die

Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten

Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein

grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten

Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten

Reaktionen waren leicht bis mittelschwer. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter

Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4 % hatten schwer und niemand

lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Infusionsbedingte Reaktionen»).

Infektionen

Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei

RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3%) als unter Interferon

beta-1a (2,9%), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2% versus

6,7%)).

In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien (RMS) und der Placebo-kontrollierten klinischen

Studie (PPMS) wurden Atemwegs- und Herpes-Infektionen (beide überwiegend leicht bis

mittelschwer) häufiger im Ocrevus-Therapiearm beobachtet.

Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den

entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar.

Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber

häufiger als in den Kontrollarmen (0,2% unter OCR im Vergleich zu 0% unter IFN bei RMS bzw.

1,6% unter OCR im Vergleich zu 0,4% unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu

keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes

Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das

Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie

aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.

Infektionen der Atemwege

Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei

denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren

überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege

(einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infektionen

der Atemwege»). Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal

verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen

der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in

anderen MS-Studien berichtet wurden.

Herpes

In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit

Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen

Herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), Herpes simplex (0,7% vs. 0,1%) und oralen Herpes (3,0% vs. 2,2%),

genitalen Herpes (0,1% vs. 0%) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1% vs. 0%). Die

Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter

Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.

In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer

Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7% vs. 0,8%) beobachtet.

Schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS

Ocrevus gleichzeitig in Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten (z.B. chronische

Steroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARD's],

Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) wurde bei anderen Autoimmunerkrankungen

untersucht.

Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer

rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an schwerwiegenden Infektionen beobachtet

wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien,

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der

Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich.

Schwerwiegende Infektionen wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der

400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.

Die Risikofaktoren für schwere Infektionen in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbiditäten,

chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.

Laborwertanomalien

Immunglobuline

Die Behandlung mit Ocrevus führte über den kontrollierten Untersuchungszeitraum zu einer

Abnahme der Gesamt-Immunglobuline, vor allem bedingt durch eine Reduktion der IgM.

Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen einer anhaltenden Verminderung von IgG,

IgM oder IgA und schwerwiegenden Infektionen. Aufgrund der begrenzten Fallzahl können jedoch

keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an

Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5%,

1,5% bzw. 0,1%. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten

Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5%, 2,4% bzw. 16,5%.

Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an

Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0%, 0,2% bzw. 0,2%. Nach 120-wöchiger

Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM

Werten <LLN 1,1%, 0,5% bzw.15,5%.

Neutrophile

Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl

vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet) und vom

Schweregrad 1 oder 2.

In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den

Ocrevus Patienten in 14,7% ab im Vergleich zu 40,9% bei den Patienten mit Interferon beta-1a

Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten

Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9%) als bei den Placebo-Patienten (10,0%);

von diesen hatten ungefähr 1% der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4,

verglichen mit 0% in der Placebo-Gruppe.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene i.v.

Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je

1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS). Die

unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den

entscheidenden klinischen Studien.

Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung. Die Infusion muss sofort gestoppt

und der Patient auf Infusionsreaktionen hin beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA36

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die CD20

exprimierenden B-Zellen zum Ziel hat.

CD20 ist ein Oberflächen-Antigen, das auf Pro-B-Zellen, reifen und Gedächtnis-B-Zellen gefunden

wird, jedoch durch lymphoide Stammzellen und Plasmazellen nicht exprimiert wird.

Die genauen Mechanismen, durch welche Ocrelizumab bei MS seine therapeutischen klinischen

Wirkungen ausübt, sind nicht vollständig aufgeklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch die

Verringerung der Anzahl und Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Nach der

Bindung an die Zelloberfläche, vermindert Ocrelizumab selektiv die CD20-exprimierenden B-Zellen

durch eine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), eine Antikörper-abhängige

zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) und durch

Apoptose. Die Fähigkeit der B-Zell-Wiederherstellung und die vorbestehende humorale Immunität

bleiben erhalten. Darüber hinaus sind die angeborene Immunität und die Gesamt-T-Zellzahlen nicht

betroffen.

Die Behandlung mit Ocrevus führt zu einem schnellen Abfall der CD19-exprimierenden B-Zellen im

Blut innert 14 Tagen nach der Behandlung (erster Zeitpunkt der Beurteilung), was einen erwarteten

pharmakologischen Effekt darstellt. Dieser hielt während des Behandlungszeitraumes an. Für die

Zählung der B-Zellen wird CD19 verwendet, da das Vorhandensein von Ocrevus die Erkennung von

CD20 durch den Test stört.

Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus bei bis zu 5% der Patienten

eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand,

zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den

PPMS und RMS Studien beständig.

Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493,

n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum

Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27–175 Wochen).

Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der

letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.

Klinische Wirksamkeit

Schubförmige Verlaufsformen der MS

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,

Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit

identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-

Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation

sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden

Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6

Monate (Dosis 1 als 2× je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden

Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v.-Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B

erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg subkutan (s.c.) 3g subkutan (s.c.) 3 mal wöchentlich.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg

subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die

Krankheitsprogression vermindert.

Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 3 und

Abbildung 1 aufgeführt.

Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika

Studie 1

Studie 2

Name der Studie

WA21092 (OPERA I)

(n = 821)

WA21093 (OPERA II)

(n = 835)

Studiendesign

Studienpopulation

Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der

Anamnese beim Screening

Mindestens zwei Schübe in den beiden

vorangegangenen Jahren oder ein Schub im

vergangenen Jahr; EDSS zwischen 0 und 5,5,

inklusive

Studiendauer

2 Jahre (96 Wochen)

Behandlungsgruppen

Gruppe A: Ocrevus 600 mg alle 24 Wochen i.v.

Gruppe B: Interferon beta-1a (Rebif®), 44 μg subkutan (s.c.) 3g 3×/

Woche s.c (IFN)

Ausgangs-Charakteristika

Ocrevus

600 mg

(n = 410)

44 µg

(n = 411

Ocrevus

600 mg

(n = 417)

44 µg

(n = 418)

Mittleres Alter (Jahre)

37,1

36,9

37,2

37,4

Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie 18-56

18-55

18-55

18-55

Geschlechterverteilung (% Männer / % Frauen)

34,1/65,9

33,8/66,

35,0/65,0

33,0/67,0

Durchschnittliche/mediane Dauer bis zum

Beginn der MS Symptome (Jahre)

6,74/4,88

6,25/4,6

6,72/5,16

6,68/5,07

Durchschnittliche/mediane Dauer seit der

Diagnose (Jahre)

3,82/1,53

3,71/1,5

4,15/2,10

4,13/1,84

Durchschnittliche Anzahl der Schübe im letzten

Jahr

1,31

1,33

1,32

1,34

Durchschnitt des EDSS (Mittelwert)*

2,82

2,71

2,73

2,79

Therapienaive Patienten auf vorangegangene

krankheitsmodifizierende MS-Therapien (%)**

73,4

71,0

72,7

74,9

Durchschnittliche Anzahl Gd- aufnehmender T1

Läsionen

1,69

1,87

1,82

1,95

Durchschnittliche Anzahl hyperintenser T2

Läsionen

51,04

51,06

49,26

51,01

* Expanded Disability Status Scale.

** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.

Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und

WA21093

Endpunkte

Studie 1:

WA21092

(OPERA I)

Studie 2: WA21093

(OPERA II)

Ocrevus

600 mg

(n = 410

44 μg subkutan (s.c.) 3g

(n = 411

Ocrevus

600 mg

(n = 417)

44 μg subkutan (s.c.) 3g

(n = 418)

Klinische Endpunkte

Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt)

0,156

0,292

0,155

0,290

Relative Verminderung

(p <0,0001)

(p <0,0001)

Verhältnis der Patienten mit einer 12-wöchigen

bestätigten Behinderungs-Progression3

9,8% Ocrevus vs.15,2% IFN

Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1)

Risiko Verminderung (Individuelle Studien2)

(p = 0,0006)

(p = 0,0139)

(p = 0,0169)

Verhältnis der Patienten mit einer 24-wöchigen

bestätigten Progression der Behinderung3

Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1)

Risiko Verminderung (Individuelle Studien2)

7,6% Ocrevus vs. 12,0% IFN

(p = 0,0025)

(p = 0,0278)

(p = 0,0370)

Verhältnis der Patienten mit mindestens einer 12-

wöchigen bestätigten Verbesserung der Behinderung4

(gepoolt)

20,7% Ocrevus vs. 15,6% IFN

Relative Verbesserung (gepoolte Analyse1)

Relative Verbesserung (Individuelle Studien2)

33% (p = 0,0194)

(p = 0,0106)

(p = 0,4019)

Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert im

Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)

0,213

0,174

0,276

0,169

Differenz

0,039

(p = 0,3261)

0,107

(p = 0,0040)

Verhältnis der Patienten ohne messbare

Krankheitsaktivität (NEDA)5

Relative Verbesserung2

(p <0,0001)

(p <0,0001)

MRT Endpunkte

Durchschnittl. Anzahl Gd-markierter T1 Läsionen im

MRT Scan

0,016

0,286

0,021

0,416

Relative Verminderung

(p <0,0001)

(p <0,0001)

Durchschnittl. Anzahl von neuen und/oder vergrösserten

hyperintensen T2 Läsionen im MRT Scan

0,323

1,413

0,325

1,904

Relative Verminderung

(p <0,0001)

(p <0,0001)

Durchschnittl. Anzahl von neuen T1-hypointensen

Läsionen (chronic black holes) im MRT Scan

0,420

0,982

0,449

1,255

Relative Verminderung

(p <0,0001)

(p <0,0001)

Prozentuale Änderung des Hirnvolumens zwischen

Wochen 24 bis 96

-0,572

-0,741

-0,638

-0,750

Relative Verminderung an Hirnvolumenverlust

22,8%

(p = 0,0042)2

14,9%

(p = 0,0900)

Lebensqualität

Durchschnittl. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-

36 Physical Component Summary

0,036

-0,657

0,326

-0,833

Differenz

0,693

(p = 0,2193)

1,159

(p = 0,0404)6

1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.

2 Nicht signifikante p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.

3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale

(EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline

Score >5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.

4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem

Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder 0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit

Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.

5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der

Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue

oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.

6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden

bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen

Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*

* Im Voraus spezifizierte gepoolte Analyse von OPERA I & II.

Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer

mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine

Behandlung mit Ocrelizumab eine 40%ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a

bewirkte (p = 0,0025).

Primär progrediente Form der MS

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie

WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation

sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden

Behandlungsgruppen ausgewogen.

Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2× je 300 mg i.v. Infusion

im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg

Infusionen bei der RMS und die 2× je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und

PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich,

unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als

getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden

(siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingete Reaktionen» und «Pharmakokinetik»). Da

insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl

der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen,

Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1),

um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren

(und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).

Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046

Studienname

Studie WA25046 ORATORIO

(n = 732)

Studiendesign

Studienpopulation

Patienten mit primär progredienter

Form der MS

Studiendauer

Ereignisgesteuert (Minimum 120

Wochen und 253 bestätigte Ereignisse

einer Progression der Behinderung)

Mediane Nachbeobachtungszeit:

Ocrevus 3,0 Jahre, Placebo 2,8 Jahre

Anamnese beim Screening

Alter 18–55 Jahre,

EDSS von 3,0–6,5,

hierin Score ≥ 2,0 im funktionellen

System der Pyramidenbahn aufgrund

der Befunde in den unteren

Extremitäten.

Behandlungsgruppen

Gruppe A: Ocrevus 600 mg

Gruppe B: Placebo, 2:1 randomisiert

Ausgangs-Charakteristika

Ocrevus 600 mg

(n = 488)

Placebo

(n = 244)

Mittleres Alter (Jahre)

44,7

44,4

Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie

20-56

18-56

Geschlechterverteilung (% männlich / % weiblich)

51,4/48,6

49,2/50,8

Durchschnittl./mediane Dauer seit Beginn der MS

Symptome (in Jahren)

6,7/6,0

6,1/5,5

Durchschnittl./mediane Krankheitsdauer seit der PPMS

Diagnose (in Jahren)

2,9/1,6

2,8/1,3

Durchschnitt des EDSS (Mittelwert)

Die klinischen Endpunkte und Wirkungen im MRT sind in Tabelle 5 und Abbildung 2 aufgeführt.

Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)

Studie 3

Endpunkte

WA25046

(ORATORIO)

Ocrevus

600 mg

(n = 488)

Placebo

(n = 244)

Klinische Endpunkte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Anteil der Patienten mit einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression

der Behinderung1 (Primärer Endpunkt)

Risiko Verminderung

30,2%

34,0%

(p = 0,0321)

Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen bestätigten Progression

der Behinderung1

28,3%

32,7%

Risiko Verminderung

(p = 0,0365)

Prozentuale Veränderung der gemessenen 25-Fuss Gehzeit ab

Studienbeginn bis Woche 120

38,9

55,1

Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit

29,4%

(p = 0,0404)

Endpunkte im MRT

Prozentuale Veränderung des Volumens der hyperintensen T2 Läsionen ab

Studienbeginn bis Woche 120

-3,4

(p < 0,0001)

Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von Woche 24 bis Woche 120

-0,902

-1,093

Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes

17,5%

(p = 0,0206)

Lebensqualität

Durchschn. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 Physical

Component Summary

-0,731

-1,108

Differenz

0,377

(p = 0,6034)

1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit

einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score >5,5 beträgt; Kaplan-

Meier Schätzungen bei Woche 120.

Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der

Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der

neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*

* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde

Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.

Immunogenität

Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren

Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie)

auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab

behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1%) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene

ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der

Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen

Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.

Die Daten zur Immunogenität sind stark abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität der

verwendeten Testverfahren. Zusätzlich kann die in einem Testverfahren beobachtete Häufigkeit eines

positiven Ergebnisses durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, so auch durch die

Probenhandhabung, den Zeitpunkt der Probenentnahme, eine Medikamenten Interferenz, die

Begleitmedikation und die zugrunde liegende Erkrankung. Daher kann der Vergleich der Inzidenz

von Antikörpern gegen Ocrevus mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte je

nachdem irreführend sein.

Pharmakokinetik

In den MS-Studien wurde die Pharmakokinetik von Ocrevus in einer

populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Bei niedrigen Dosen war die Ocrevus

Clearance konzentrationsabhängig. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von

Ocrevus linear.

Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen

Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2× je 300 mg bei PPMS und jener mit 1× 600 mg bei

RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen verabreicht wurden. Die Fläche unter der

Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/mlTag, die mittlere

maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der

PPMS (300 mg/Infusion).

Absorption

Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion verabreicht. Mit einer anderen Verabreichungsart wurden

keine Studien durchgeführt.

Distribution

Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das

periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf

0,294 l/d.

Metabolismus

Der Ocrevus Metabolismus ist nicht speziell untersucht worden, da Antikörper hauptsächlich durch

Katabolismus eliminiert werden.

Elimination

Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/d geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei älteren Patienten

(≥58 Jahre) durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und

Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit einer leichten

Niereneinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden keine

Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es wurde diesbezüglich keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit

einer leichten Lebereinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden

keine Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf den

konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und der akuten und wiederholten Dosis-

Toxizität nach.

Mutagenität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Abklärung der Mutagenität oder Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei

Affen, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.

In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg

(Loading Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität

oder Embryotoxität gefunden. Da IgG-Moleküle die Plazentaschranke passieren, verursacht Ocrevus

eine Verminderung der B-Zellzahlen in den Feten behandelter Affen.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und

75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen

von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit

einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im

Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmatischen Entzündung in der Niere (2/24 Tiere)

assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur

Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall

war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion

zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit

Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf

beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst

worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten

in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.

Messbare Mengen (ca. 0,2% des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der

Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Ocrevus und Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (PO)

Beutel oder einem i.v.-Verabreichungsset beobachtet.

Es dürfen keine anderen als die unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Verdünnungsmittel

für Ocrevus eingesetzt werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung

Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet

wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.

Falls eine i.v. Infusionslösung nicht am gleichen Tag aufgebraucht wird, muss die übrig gebliebene

Lösung entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt

vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Ocrevus-Infusionen müssen von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen

hergestellt werden.

Ocrevus kann feine durchscheinende und/oder reflektierende Partikel mit einer verstärkten

Opaleszenz enthalten. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder wenn sie

frei bewegliche Fremdpartikel enthält.

Ocrevus muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus für die i.v.

Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9%igem

Natriumchlorid (300 mg/250 ml oder 600 mg/500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von

ca. 1,2 mg/ml hergestellt.

Die verdünnte Infusionslösung muss als eine Infusion ausgestattet mit einem 0,2 oder 0,22

Mikrometer In-line-Filter verabreicht werden.

Der Inhalt des Infusionsbeutels muss vor Beginn der i.v. Applikation Raumtemperatur erreichen, um

eine unerwünschte Infusionsreaktion aufgrund der niedrigen Lösungs-Temperatur zu vermeiden.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Das Arzneimittel darf

nicht im Abwasser oder durch den Hausmüll entsorgt werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem

Standort möglich - etablierte ‚Sammelsysteme'.

Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und

anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:

·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.

·Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände

(Stichverletzungssichere Einwegbehälter).

Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen. Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.

Zulassungsnummer

66185 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 300 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juni 2017.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

Es gibt keine Neuigkeiten betreffend dieses Produktes.