NovoEight

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • NovoEight
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • NovoEight
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Koagulationsfaktor VIII
  • Therapiebereich:
  • Hämophilie A
  • Anwendungsgebiete:
  • Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel). Novoeight kann für alle Altersgruppen verwendet werden.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Autorisiert
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/002719
  • Berechtigungsdatum:
  • 13-11-2013
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/002719
  • Letzte Änderung:
  • 02-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

+44 (0)20 7418 8416

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/589429/2013

EMEA/H/C/002719

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

NovoEight

Turoctocog alfa

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

NovoEight. Hierin wird erläutert, wie die Agentur das Arzneimittel beurteilt hat, um zu ihren

Empfehlungen für die Zulassung des Arzneimittels in der EU und die Anwendungsbedingungen zu

gelangen. Diese Zusammenfassung ist nicht als praktischer Rat zur Anwendung von NovoEight zu

verstehen.

Wenn Sie als Patient praktische Informationen über NovoEight benötigen, lesen Sie bitte die

Packungsbeilage oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Was ist NovoEight und wofür wird es angewendet?

NovoEight ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Turoctocog alfa enthält. Es wird zur Behandlung und

Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (eine erblich bedingte Blutungsstörung

aufgrund von Faktor-VIII-Mangel) angewendet. NovoEight ist sowohl zur kurzfristigen als auch zur

langfristigen Anwendung bestimmt.

Wie wird NovoEight angewendet?

NovoEight ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich und die Behandlung sollte unter der Aufsicht

eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arztes begonnen werden.

NovoEight ist als Pulver und Lösungsmittel erhältlich, die zur Herstellung einer Injektionslösung zur

Verabreichung in eine Vene gemischt werden. Die Dosis und die Behandlungshäufigkeit hängen davon

ab, ob das Arzneimittel zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Blutungen angewendet wird, sowie

von der Schwere der Hämophilie, dem Ausmaß und dem Ort der Blutung und dem Zustand des

Patienten. Nähere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu

entnehmen (ebenfalls Teil des EPAR).

NovoEight

EMA/589429/2013

Seite 2/3

Patienten oder ihre Betreuungspersonen können NovoEight selbst zu Hause verabreichen, wenn sie

angemessen geschult wurden. Nähere Informationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Wie wirkt NovoEight?

Bei Patienten mit Hämophilie A fehlt Faktor VIII, was zu Blutgerinnungsproblemen führt, wie etwa

Blutungen in den Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Der Wirkstoff von NovoEight, Turoctocog

alfa, wirkt im Körper in der gleichen Weise wie menschlicher Faktor VIII und unterstützt die

Blutgerinnung. NovoEight wird angewendet, um den Faktor-VIII-Mangel zu korrigieren, indem es den

fehlenden Faktor VIII ersetzt und somit eine vorübergehende Kontrolle der Blutungsstörung

ermöglicht.

Turoctocog alfa wird mithilfe einer Methode produziert, die als „DNA-Rekombinationstechnik“ bekannt

ist: Es wird von Hamster-Zellen produziert, in die ein Gen (DNA) eingebracht wurde, das sie zu dessen

Bildung befähigt.

Welchen Nutzen hat NovoEight in den Studien gezeigt?

NovoEight hat sich zur Vorbeugung und Behandlung von Blutungsepisoden in zwei Hauptstudien, an

denen insgesamt 213 Patienten mit Hämophilie A teilnahmen, als wirksam erwiesen. In keiner der

beiden Studien wurde NovoEight mit anderen Arzneimitteln verglichen.

In der ersten Studie, an der 150 Patienten ab 12 Jahren teilnahmen, erlitten Jugendliche, die

NovoEight zur Vorbeugung von Blutungen anwendeten, durchschnittlich 5,55 Blutungen pro Jahr,

während Erwachsene einen Durchschnitt von 6,68 Blutungen pro Jahr verzeichneten. Bei Anwendung

zur Behandlung spontaner Blutungsepisoden wurde NovoEight bei der Behandlung von 403 von 499

Blutungsepisoden als „hervorragend“ oder „gut“ bewertet. Darüber hinaus wurden 89,4 % der

Blutungen nach ein bis zwei Behandlungen mit NovoEight gestillt.

In der zweiten Studie, an der 63 Kinder unter 12 Jahren teilnahmen, wiesen die mit NovoEight

behandelten Kinder einen Durchschnitt von 5,33 Blutungen pro Jahr auf. NovoEight wurde bei der

Behandlung von 116 von 126 Blutungsepisoden als „hervorragend“ oder „gut“ bewertet. Darüber

hinaus wurden 95,2 % der Blutungen nach ein bis zwei Behandlungen mit NovoEight gestillt.

Welche Risiken sind mit NovoEight verbunden?

Sehr häufige Nebenwirkungen von NovoEight (die bis zu 1 von 10 Personen betreffen können) sind

erhöhte Leberenzymspiegel und Reaktionen an der Injektionsstelle. Übersensibilitätsreaktionen

(allergische Reaktionen) wurden selten berichtet, können sich jedoch in einigen Fällen zu schweren

allergischen Reaktionen entwickeln. Einige Patienten können Faktor-VIII-Hemmkörper entwickeln.

Hierbei handelt es sich um Antikörper (Proteine), die das Immunsystem des Körpers gegen Faktor VIII

bildet und die dazu führen können, dass das Arzneimittel nicht mehr wirkt, was einen Verlust der

Blutungskontrolle zur Folge hat. In diesen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum

kontaktiert werden.

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit NovoEight berichteten Nebenwirkungen ist der

Packungsbeilage zu entnehmen.

NovoEight darf bei Patienten, die bekanntermaßen gegen Hamsterprotein allergisch sind, nicht

angewendet werden. Die vollständige Auflistung der Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu

entnehmen.

NovoEight

EMA/589429/2013

Seite 3/3

Warum wurde NovoEight zugelassen?

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Agentur gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen

von NovoEight gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, dass es für die Anwendung in der EU

zugelassen wird. Der CHMP schlussfolgerte, dass sich NovoEight zur Behandlung und Vorbeugung von

Blutungsepisoden als wirksam erwiesen hat und ähnliche Wirkungen wie andere Faktor-VIII-

Arzneimittel aufweist. Das Sicherheitsprofil von NovoEight wurde ebenfalls als jenem anderer Faktor-

VIII-Arzneimittel ähnlich erachtet.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von NovoEight ergriffen?

Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass NovoEight so sicher wie

möglich angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für NovoEight

aufgenommen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und

Patienten.

Weitere Informationen über NovoEight

Am 13. November 2013 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das

Inverkehrbringen von NovoEight in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für NovoEight finden Sie auf der Website der Agentur:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Wenn Sie

weitere Informationen zur Behandlung mit NovoEight benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage

(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 11-2013 aktualisiert.

Packungsbeilage

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

NovoEight 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoEight 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Turoctocog alfa (humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS))

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede

auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende

Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist NovoEight und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von NovoEight beachten?

Wie ist NovoEight anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist NovoEight aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist NovoEight und wofür wird es angewendet?

NovoEight enthält den Wirkstoff Turoctocog alfa, humaner Blutgerinnungsfaktor VIII. Faktor VIII ist

ein natürlicherweise im Blut vorkommendes Protein, das die Blutgerinnung unterstützt.

NovoEight wird angewendet zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit

Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) und kann bei allen Altersgruppen angewendet

werden.

Bei Patienten mit Hämophilie A fehlt Faktor VIII oder er funktioniert nicht richtig. NovoEight ersetzt

diesen fehlerhaften oder fehlenden „Faktor VIII“ und unterstützt die Bildung von Blutgerinnseln an

der Stelle der Blutung.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von NovoEight beachten?

NovoEight darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Hamsterproteine sind.

Wenden Sie NovoEight nicht an, wenn eines von beiden auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich nicht sicher

sind, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie NovoEight anwenden.

Es besteht die seltene Möglichkeit, dass bei Ihnen eine anaphylaktische Reaktion (eine schwere,

plötzliche allergische Reaktion) gegen NovoEight auftritt. Erste Anzeichen einer allergischen Reaktion

sind Ausschlag, Nesselsucht, Quaddeln, allgemeiner Juckreiz, Anschwellen der Lippen und der Zunge,

Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes Atmen, Engegefühl im Brustbereich, allgemeines

Unwohlsein und Benommenheit.

Wenn eines dieser Symptome auftritt, beenden Sie sofort die Injektion und kontaktieren Sie Ihren

Arzt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie denken, dass Ihre Blutung mit der Dosis, die Sie erhalten,

nicht gestillt wird, da dies verschiedene Gründe haben kann. Einige Personen, die diese Medizin

anwenden, können Antikörper gegen Faktor VIII entwickeln (auch bekannt als „Faktor-VIII-

Hemmkörper“). Faktor-VIII-Hemmkörper machen NovoEight in der Vorbeugung oder Stillung von

Blutungen weniger wirksam. Falls dies geschieht, könnten Sie eine höhere Dosis von NovoEight oder

ein anderes Arzneimittel benötigen, um Ihre Blutung zu stillen. Erhöhen Sie die Gesamtdosis von

NovoEight nicht, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

zuvor mit Faktor-VIII-Produkten behandelt wurden, insbesondere, wenn Sie Hemmkörper entwickelt

haben, da ein erhöhtes Risiko bestehen kann, dass dies wieder geschieht.

Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der

Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren, insbesondere in

hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des Arzneimittels. Sie oder Ihr

Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die

Ihres Kindes mit NovoEight nicht kontrolliert werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren

Arzt.

Anwendung von NovoEight zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

NovoEight hat keinen Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen.

NovoEight enthält Natrium

Das Arzneimittel enthält nach Rekonstitution 28 mg Natrium (7 mg/ml). Sprechen Sie mit Ihrem Arzt,

wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

3.

Wie ist NovoEight anzuwenden?

Die Behandlung mit NovoEight wird von einem Arzt begonnen, der in der Behandlung von Patienten

mit Hämophilie A erfahren ist. Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit

Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird Ihre Dosis für Sie berechnen. Diese hängt von Ihrem Gewicht ab und wofür das

Arzneimittel angewendet werden soll.

Vorbeugung von Blutungen

Die übliche Dosis von NovoEight beträgt 20 bis 50 Internationale Einheiten (I.E.) pro kg

Körpergewicht. Die Injektion wird alle 2 bis 3 Tage gegeben. In einigen Fällen, insbesondere bei

jüngeren Patienten, können häufigere oder höhere Dosen benötigt werden.

Behandlung von Blutungen

Die Dosis von NovoEight wird in Abhängigkeit von Ihrem Körpergewicht und den zu erreichenden

Faktor-VIII-Spiegeln berechnet. Die Ziel-Faktor-VIII-Spiegel hängen von der Schwere und dem Ort

der Blutung ab.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

NovoEight kann bei Kindern jeden Alters angewendet werden. Bei Kindern (unter 12 Jahren) ist es

möglich, dass höhere Dosen oder häufigere Injektionen benötigt werden. Kinder (über 12 Jahren) und

Jugendliche können die gleiche Dosis wie Erwachsene anwenden.

Wie NovoEight verabreicht wird

NovoEight wird durch eine Injektion in eine Vene verabreicht. Für weitere Informationen siehe

“Gebrauchsanweisung NovoEight“.

Wenn Sie eine größere Menge von NovoEight angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von NovoEight angewendet haben, als Sie sollten, verständigen Sie

sofort Ihren Arzt oder gehen Sie sofort in ein Krankenhaus.

Wenn Sie die Anwendung von NovoEight vergessen haben

Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Dosis vergessen haben und nicht wissen, wie Sie diese

ausgleichen können.

Wenn Sie die Anwendung von NovoEight abbrechen

Wenn Sie die Anwendung von NovoEight abbrechen, sind Sie möglicherweise nicht länger gegen

Blutungen geschützt oder gegenwärtige Blutungen hören möglicherweise nicht auf. Brechen Sie die

Anwendung von NovoEight nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Die folgenden Nebenwirkungen können bei Anwendung dieses Arzneimittels

auftreten.

Wenn schwere, plötzliche allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen) auftreten (sehr selten),

muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Sie müssen sofort Ihren Arzt kontaktieren, wenn Sie

eines der folgenden frühen Symptome haben:

Schwierigkeiten beim Atmen, Kurzatmigkeit oder pfeifendes Atmen

Engegefühl im Brustbereich

Anschwellen der Lippen und der Zunge

Ausschlag, Nesselsucht, Quaddeln oder allgemeiner Juckreiz

Benommenheit oder Verlust des Bewusstseins

niedriger Blutdruck (blasse und kalte Haut, schneller Herzschlag).

Bei schweren Symptomen, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen und rotem

oder geschwollenem Gesicht oder roten und geschwollenen Händen, ist eine sofortige

Notfallbehandlung notwendig.

Wenn Sie eine schwere allergische Reaktion haben, kann Ihr Arzt Ihr Arzneimittel wechseln.

Bei Patienten, die bereits mit Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) können

gelegentlich (bei weniger als 1 von 100 Patienten) Inhibitor-Antikörper (siehe Abschnitt 2) auftreten.

Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann

zu unstillbaren Blutungen kommen. Wenn dies eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Bluttests, die Veränderungen der Funktionsweise der Leber zeigen

Reaktionen (Rötung und Juckreiz) in der Umgebung der Stelle, an der Sie das Arzneimittel

injiziert haben

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Müdigkeit

Kopfschmerzen

Benommenheit

Schlafschwierigkeiten (Schlaflosigkeit)

schneller Herzschlag

erhöhter Blutdruck

Ausschlag

Fieber

Hitzegefühl

Steifheit der Muskeln

Schmerzen in den Muskeln

Schmerzen in Beinen und Armen

Schwellungen der Beine und Füße

Gelenkerkrankung

Prellung.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprechen den Nebenwirkungen,

die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist NovoEight aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und den Etiketten der Durchstechflasche

und der Fertigspritze nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

Vor der Rekonstitution kann das NovoEight Pulver einmalig bis zu 9 Monate bei Raumtemperatur (bis

zu 30°C) gelagert werden. Bitte vermerken Sie das Datum, ab dem Sie NovoEight bei

Raumtemperatur lagern, auf dem Umkarton des Produktes. Nachdem NovoEight bei Raumtemperatur

gelagert wurde, dürfen Sie es nicht wieder im Kühlschrank lagern.

Sobald Sie NovoEight rekonstituiert haben, sollte es sofort angewendet werden. Wenn Sie die

rekonstituierte NovoEight Lösung nicht sofort anwenden können, sollte sie innerhalb von 4 Stunden

angewendet werden, wenn sie bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) aufbewahrt wurde, und innerhalb

von 24 Stunden, wenn sie bei 2°C – 8°C aufbewahrt wurde. Bewahren Sie das rekonstituierte Produkt

in der Durchstechflasche auf. Wenn es nicht sofort angewendet wird, ist es möglich, dass das

Arzneimittel nicht mehr steril ist und Infektionen verursachen kann. Bewahren Sie die Lösung nicht

ohne Anweisung Ihres Arztes auf.

Das Pulver in der Durchstechflasche ist weiß oder leicht gelb. Verwenden Sie das Pulver nicht, falls

sich die Farbe verändert hat.

Die rekonstituierte Lösung ist klar bis leicht schillernd. Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht

verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb ist oder sichtbare Teilchen enthält.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was NovoEight enthält

Der Wirkstoff ist: Turoctocog alfa (humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS)). Jede

Durchstechflasche NovoEight enthält nominell 250, 500, 1000, 1500, 2000 oder 3000 I.E.

Turoctocog alfa.

Die sonstigen Bestandteile sind: L-Histidin, Sucrose, Polysorbat 80, Natriumchlorid,

L-Methionin, Calciumchlorid-Dihydrat, Natriumhydroxid und Salzsäure.

Der Bestandteil des Lösungsmittels ist: Natriumchlorid 9 mg/ml.

Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)

Injektionslösung) enthält die zubereitete Injektionslösung 62,5, 125, 250, 375, 500 bzw. 750 I.E.

Turoctocog alfa pro ml (basierend auf der Stärke von Turoctocog alfa, also 250, 500, 1000, 1500,

2000 oder 3000 I.E.).

Wie NovoEight aussieht und Inhalt der Packung

NovoEight ist erhältlich in Packungen zu 250, 500, 1000, 1500, 2000 oder 3000 I.E.

Jede Packung NovoEight enthält eine Durchstechflasche mit weißem oder leicht gelbem Pulver, eine

4 ml Fertigspritze mit einer klaren farblosen Lösung, einer Kolbenstange und einem

Durchstechflaschen-Adapter.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd, Dänemark

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Gebrauchsanweisung NovoEight

LESEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON NOVOEIGHT SORGFÄLTIG DIESE

GEBRAUCHSANWEISUNG.

NovoEight wird als Pulver geliefert. Vor der Injektion (Anwendung) muss es mit dem in der Spritze

mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel ist Natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9%) Lösung. Das rekonstituierte NovoEight muss in Ihre Vene injiziert werden (intravenöse

Injektion). Das Zubehör in dieser Packung wurde entwickelt, um NovoEight zu rekonstituieren und zu

injizieren.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile

Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der NovoEight Packung enthalten.

Wenden Sie das Zubehör nicht ohne sachgerechtes Training durch Ihren Arzt oder Ihr

medizinisches Fachpersonal an.

Waschen Sie stets Ihre Hände und vergewissern Sie sich, dass Ihre Umgebung sauber ist.

Wenn Sie Medikamente zubereiten und direkt in eine Vene injizieren, ist es wichtig

eine saubere und

keimfreie (aseptische) Arbeitsweise anzuwenden.

Eine falsche Arbeitsweise kann Keime

einbringen, die das Blut infizieren können.

Öffnen Sie das Zubehör erst, wenn Sie bereit sind, dieses anzuwenden.

Verwenden Sie das Zubehör nicht mehr, wenn es fallengelassen wurde oder wenn es beschädigt

ist.

Verwenden Sie stattdessen eine neue Packung.

Verwenden Sie das Zubehör nicht, wenn das Verfalldatum abgelaufen ist.

Verwenden Sie

stattdessen eine neue Packung. Das Verfalldatum ist nach „Verw. bis“ auf den Umkarton, die

Durchstechflasche, den Durchstechflaschen-Adapter und die Fertigspritze gedruckt.

Verwenden Sie das Zubehör nicht, wenn Sie vermuten, dass es verunreinigt ist.

Verwenden Sie

stattdessen eine neue Packung.

Entsorgen Sie keine der Gegenstände, bevor Sie die rekonstituierte Lösung injiziert haben.

Das Zubehör ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Inhalt

Die Packung beinhaltet:

1 Durchstechflasche mit NovoEight Pulver

1 Durchstechflaschen-Adapter

1 Fertigspritze mit Lösungsmittel

1 Kolbenstange (liegt unter der Spritze)

Übersicht

Durchstechflasche mit

NovoEight Pulver

Plastikkappe

Gummistopfen

(unter der Plastikkappe)

Schutzkappe

Durchstechflaschen-Adapter

Dorn

(unter dem Schutzpapier)

Schutz-

papier

Spritzen-

kappe

Spritzenspitze

(unter der

Spritzenkappe)

Fertigspritze mit Lösungsmittel

Skala

Kolben

Gewinde

Kolbenstange

breites

oberes

Ende

1. Bereiten Sie die Durchstechflasche und die

Spritze vor

Entnehmen Sie die Anzahl der

NovoEight Packungen, die Sie benötigen.

Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Überprüfen Sie den Namen, die Stärke

und die Farbe

der Packung, um

sicherzustellen, dass diese das richtige

Produkt enthält.

Waschen Sie Ihre Hände

und trocknen

Sie diese sorgfältig mit einem sauberen

Handtuch oder an der Luft.

Nehmen Sie die Durchstechflasche, den

Durchstechflaschen-Adapter und die

Fertigspritze aus dem Karton.

Lassen Sie

die Kolbenstange unberührt im Karton.

Erwärmen Sie die Durchstechflasche

und die Fertigspritze auf

Raumtemperatur.

Sie können dies tun,

indem Sie diese in den Händen halten, bis

sie sich so warm anfühlen wie Ihre Hände.

A

Verwenden Sie keine andere Methode

um

die Durchstechflasche und die

Fertigspritze

zu erwärmen.

Entfernen Sie die Plastikkappe

von der

Durchstechflasche.

Verwenden Sie die

Durchstechflasche nicht, wenn die

Plastikkappe locker ist oder fehlt.

Wischen Sie mit einem sterilen

Alkoholtupfer über den Gummistopfen

und lassen Sie ihn vor der Anwendung für

einige Sekunden an der Luft trocknen, um

sicherzustellen, dass er so keimfrei wie

möglich ist.

Berühren Sie den Gummistopfen nicht

mit Ihren Fingern, da so Keime

übertragen werden können.

B

2. Befestigen Sie den Durchstechflaschen-

Adapter

Entfernen Sie das Schutzpapier

Durchstechflaschen-Adapter.

Verwenden Sie den Durchstechflaschen-

Adapter nicht, wenn das Schutzpapier

nicht vollständig versiegelt oder wenn es

beschädigt ist.

Nehmen Sie den Durchstechflaschen-

Adapter nicht mit Ihren Fingern aus der

Schutzkappe.

Wenn Sie den Dorn des

Durchstechflaschen-Adapters berühren,

können Keime von Ihren Fingern

übertragen werden.

C

Stellen Sie die Durchstechflasche auf

eine flache und feste Oberfläche.

Drehen Sie die Schutzkappe um

rasten Sie den Durchstechflaschen-Adapter

auf der Durchstechflasche ein.

Entfernen Sie den Durchstechflaschen-

Adapter nicht mehr von der

Durchstechflasche, sobald er einmal

befestigt wurde.

D

Drücken Sie die Schutzkappe

wie gezeigt

leicht mit Ihrem Daumen und Zeigefinger

zusammen.

Entfernen Sie die Schutzkappe

Durchstechflaschen-Adapter.

Heben Sie

beim Entfernen der

Schutzkappe

nicht den

Durchstechflaschen-Adapter von der

Durchstechflasche ab.

E

3. Verbinden Sie die Kolbenstange mit der

Spritze

Greifen Sie die Kolbenstange am breiten

oberen Ende und nehmen Sie sie aus dem

Karton.

Berühren Sie weder die Seiten

noch das Gewinde der Kolbenstange.

Wenn Sie die Seiten oder das Gewinde

berühren, können Keime von Ihren Fingern

übertragen werden.

Verbinden Sie die Kolbenstange

sofort

der Spritze, indem Sie sie im Uhrzeigersinn

in den Kolben im Innern der Fertigspritze

drehen, bis ein Widerstand fühlbar ist.

F

Entfernen Sie die Spritzenkappe

von der

Fertigspritze, indem Sie sie nach unten

biegen, bis die Perforation bricht.

Berühren Sie nicht die Spritzenspitze

unter der Spritzenkappe.

Wenn Sie die

Spritzenspitze berühren, können Keime

von Ihren Fingern übertragen werden.

Verwenden Sie die Fertigspritze nicht,

wenn die Spritzenkappe locker ist oder

fehlt.

G

Schrauben Sie die Fertigspritze fest

den Durchstechflaschen-Adapter, bis ein

Widerstand fühlbar ist.

H

4. Rekonstituieren Sie das Pulver mit dem

Lösungsmittel

Halten Sie die Fertigspritze leicht

schräg,

die Durchstechflasche nach unten

gerichtet.

Drücken Sie die Kolbenstange herunter,

um das gesamte Lösungsmittel in die

Durchstechflasche zu injizieren.

I

Halten Sie die Kolbenstange weiterhin

heruntergedrückt und schwenken Sie

Durchstechflasche leicht im Kreis, bis das

Pulver vollständig gelöst ist.

Schütteln Sie die Durchstechflasche

nicht, da dies zum Aufschäumen führt.

Überprüfen Sie die rekonstituierte

Lösung.

Sie muss klar bis leicht schillernd

(leicht trüb) sein.

Verwenden Sie sie

nicht, wenn Sie sichtbare Teilchen oder

Verfärbungen bemerken.

Verwenden Sie

stattdessen eine neue Packung.

J

Es wird empfohlen, NovoEight sofort nach Rekonstitution anzuwenden,

da das Arzneimittel

möglicherweise nicht länger steril ist und Infektionen verursachen könnte, wenn es stehengelassen

wird.

Wenn Sie die rekonstituierte NovoEight Lösung nicht sofort anwenden können,

sollte sie

innerhalb von 4 Stunden angewendet werden, wenn sie bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) gelagert

wurde, und innerhalb von 24 Stunden, wenn sie bei 2°C – 8°C gelagert wurde. Lagern Sie das

rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche.

Sie dürfen die rekonstituierte NovoEight Lösung nicht einfrieren oder in der Spritze

aufbewahren.

Bewahren Sie die Lösung nicht ohne Anweisung Ihres Arztes auf.

Bewahren Sie die rekonstituierte Lösung vor direktem Licht geschützt auf.

Wenn Ihre Dosis mehr als eine Durchstechflasche erfordert, wiederholen Sie die Schritte

A

J

zusätzlichen Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adaptern und Fertigspritzen, bis Ihre benötigte

Dosis erreicht wird.

Halten Sie die Kolbenstange weiterhin

vollständig hineingedrückt.

Drehen Sie die Spritze

mit der

Durchstechflasche auf den Kopf.

Hören Sie auf, die Kolbenstange zu

drücken und lassen Sie diese sich von

alleine zurückbewegen,

während die

rekonstituierte Lösung die Spritze füllt.

Ziehen Sie die Kolbenstange leicht nach

unten,

um die rekonstituierte Lösung in die

Spritze aufzuziehen.

Falls Sie nur einen Teil der gesamten

Dosis benötigen, benutzen Sie die Skala

auf der Spritze, um zu sehen, wie viel

der rekonstituierten Lösung Sie

aufziehen, wie von Ihrem Arzt oder

Ihrem medizinischen Fachpersonal

empfohlen.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt zu viel

Luft in der Spritze ist, injizieren Sie die

Luft zurück in die Durchstechflasche.

Tippen Sie leicht an die Spritze,

während

Sie die Durchstechflasche auf den Kopf

gedreht halten, um jegliche Luftblasen an

die Oberfläche aufsteigen zu lassen.

Drücken Sie

langsam

die Kolbenstange,

bis alle Luftblasen verschwunden sind.

K

Schrauben Sie den Durchstechflaschen-

Adapter

mit der Durchstechflasche

ab.

Berühren Sie nicht die Spritzenspitze.

Wenn Sie die Spritzenspitze berühren,

können Keime von Ihren Fingern

übertragen werden.

L

5. Injizieren Sie die rekonstituierte Lösung

NovoEight kann nun in Ihre Vene injiziert werden.

Injizieren Sie die rekonstituierte Lösung wie von Ihrem Arzt oder Ihrem medizinischen

Fachpersonal angewiesen.

Injizieren Sie langsam über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten.

Mischen Sie NovoEight nicht mit anderen intravenösen Infusionen oder Medikamenten.

Injektion von NovoEight über nadellose Konnektoren für intravenöse (IV) Katheter

Vorsicht:

Die Fertigspritze ist aus Glas und wurde entwickelt, um mit standardmäßigen Luer-Lock-

Verbindungen kompatibel zu sein. Einige nadellose Konnektoren mit einem internen Dorn sind mit

der Fertigspritze inkompatibel. Diese Inkompatibilität könnte die Verabreichung des Arzneimittels

verhindern und/oder zu einer Beschädigung des nadellosen Konnektors führen.

Injektion der Lösung über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) wie einen zentralvenösen Katheter

oder einen subkutanen Portkatheter:

• Wenden Sie eine saubere und keimfreie (aseptische) Arbeitsweise an. Befolgen Sie die Anweisungen

für den vorschriftsmäßigen Gebrauch Ihres Konnektors und Ihres ZVKs in Absprache mit Ihrem Arzt

oder Ihrem medizinischen Fachpersonal.

• Die Injektion in einen ZVK erfordert möglicherweise die Verwendung einer sterilen 10 ml

Plastikspritze für das Aufziehen der rekonstituierten Lösung. Dies sollte direkt nach Schritt J getan

werden.

• Wenn der Schlauch des ZVKs vor oder nach der Injektion von NovoEight gespült werden muss,

verwenden Sie Natriumchlorid 9 mg/ml Injektionslösung.

Entsorgung

Entsorgen Sie nach der Injektion

jegliche

ungebrauchte NovoEight Lösung, die

Spritze mit dem Infusionsset, die

Durchstechflasche mit dem

Durchstechflaschen-Adapter sowie andere

Abfallmaterialien

sicher

wie von Ihrem

Apotheker angewiesen.

Entsorgen Sie diese nicht mit dem

normalen Haushaltsabfall.

M

Zerlegen Sie das Zubehör nicht vor der Entsorgung.

Verwenden Sie das Zubehör nicht wieder.

Anhang IV

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Die Behandlung der angeborenen Hämophilie stützt sich derzeit auf eine prophylaktische oder

bedarfsbezogene Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Bei der FVIII-

Substitutionstherapie kommen generell zwei allgemeine Klassen von Präparaten zum Einsatz: aus

Plasma gewonnener FVIII (pdFVIII) und rekombinanter FVIII (rFVIII). Ein breites Spektrum

verschiedener pdFVIII- und rFVIII-Präparate ist zur Anwendung in der Europäischen Union

zugelassen.

Eine wesentliche Komplikation der FVIII-Therapie stellt das Auftreten von IgG-Alloantikörpern

(Inhibitoren, Hemmkörpern) dar, welche die Wirkung von FVIII neutralisieren und damit zu einem

Verlust der Blutungskontrolle führen. Die Behandlung von Patienten, die Hemmkörper entwickelt

haben, erfordert ein sorgfältiges individuelles Management, und es kann zu einer Therapieresistenz

kommen.

Bei der Behandlung sowohl mit pdFVIII als auch mit rFVIII kann es zur Entwicklung von

hemmenden Antikörpern (Hemmkörpern, Inhibitoren) kommen (gemessen mithilfe der Nijmegen-

Modifikation des Bethesda-Tests und definiert als ≥ 0,6 BU (Bethesda-Einheiten) für „niedrigtitrige“

Inhibitoren und > 5 BU für „hochtitrige“ Inhibitoren).

Zur Entwicklung von Hemmkörpern bei Patienten mit Hämophilie A, die FVIII-Präparate erhalten,

kommt es meist bei nicht vorbehandelten Patienten (

previously untreated patients

, PUP) oder minimal

behandelten Patienten (

minimally treated patients

, MTP) innerhalb der ersten 50 Tage der Exposition

days of exposure

, ED) gegenüber der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung von

Hemmkörpern ist bei vorbehandelten Patienten (

previously-treated patients

, PTP) weit geringer.

Die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung von Hemmkörpern lassen sich in patienten- und

behandlungsbezogene Faktoren einteilen:

Patientenbezogene Risikofaktoren sind u. a. der Typ der F8-Genmutation, der

Schweregrad der Hämophilie, die ethnische Herkunft, die familiäre Vorgeschichte in

Bezug auf eine Entwicklung von Hemmkörpern und möglicherweise die HLA-DR-

Konstitution (Konstitution in Bezug auf humanes Leukozytenantigen - Antigen D).

Zu den behandlungsbezogenen Faktoren zählen die Intensität der Exposition und die

Anzahl der Expositionstage (ED). Das Risiko bei einer Bedarfsbehandlung ist höher als

bei einer Prophylaxe, insbesondere im Zusammenhang mit Gefahrensignalen wie einem

Trauma oder chirurgischen Eingriff; zudem steigt das Risiko mit einer Erstbehandlung im

frühen Lebensalter.

Weiterhin ungeklärt ist, ob sich das Risiko für eine Entwicklung hemmender Antikörper zwischen

unterschiedlichen Arten von FVIII-Substitutionstherapien signifikant unterscheidet. Unterschiede

zwischen Präparaten in jeder FVIII-Klasse und somit Unterschiede bezüglich der Risiken zwischen

einzelnen Präparaten sind biologisch plausibel. Zur pdFVIII-Klasse gehören Präparate mit oder ohne

Von-Willebrand-Faktor (VWF), wobei jene mit VWF diesen in unterschiedlicher Menge enthalten.

Einige experimentelle Untersuchungen legen eine Rolle des VWF beim Schutz der FVIII-Epitope vor

einer Erkennung durch Antigen-präsentierende Zellen und damit einer Verminderung der

Immunogenität nahe; dies bleibt jedoch im Bereich der Theorie. rFVIII enthält keinen VWF. Die

Klasse der rFVIII weist jedoch eine erhebliche Heterogenität auf, etwa aufgrund unterschiedlicher

Herstellungsverfahren, und das Spektrum der von den verschiedenen Herstellern im Verlauf der

letzten beiden Jahrzehnte produzierten Präparate ist äußerst vielfältig. Die unterschiedlichen

Herstellungsverfahren (u. a. die verschiedenen Zelllinien, die zur Produktion der rFVIII-Präparate

verwendet werden) können theoretisch zu Unterschieden bezüglich der Immunogenität führen.

Im Mai 2016 wurde eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Inzidenz

von Hemmkörpern in beiden Klassen (pdFVIII- bzw. rFVIII-Präparate) im New England Journal of

Medicine veröffentlicht

. Ziel dieser als SIPPET-Studie („

Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers

“) bezeichneten Untersuchung war die Beurteilung des relativen Risikos durch

Hemmkörper bei mit pdFVIII bzw. mit rFVIII behandelten Patienten. Es wurde festgestellt, dass die

Inzidenz aller Hemmkörper bei mit rFVIII behandelten Patienten um 87 % höher lag als bei Patienten,

die mit (VWF-haltigen) pdFVIII behandelt wurden (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96).

Am 6. Juli 2016 leitete das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland aufgrund von Pharmakovigilanzdaten

ein Befassungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Es ersuchte den PRAC, die

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

möglichen Auswirkungen der Ergebnisse der SIPPET-Studie auf die Genehmigungen für das

Inverkehrbringen der relevanten FVIII-Präparate zu beurteilen und eine Empfehlung zu der Frage

auszusprechen, ob diese aufrecht erhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen und ob

etwaige Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden sollen. Im Mittelpunkt des Verfahrens

steht das Risiko einer Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP).

Auf die jüngste Publikation über die SIPPET-Studie hin wurden die Inhaber der Genehmigung für das

Inverkehrbringen ersucht, mögliche Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie und anderer

einschlägiger Sicherheitsdaten über die Entwicklung von Hemmkörpern bei PUP auf die

Genehmigung für das Inverkehrbringen für ihr FVIII-Präparat zu beurteilen und dabei etwaige

Maßnahmen zur Risikominimierung zu prüfen.

Außerdem wurden die führenden Autoren der SIPPET-Studie gebeten, eine Liste von Fragen in Bezug

auf die Methoden und Erkenntnisse der Studie zu beantworten und ihre Schlussfolgerungen bei der

Plenarsitzung des PRAC im Februar 2017 vorzustellen. Um zu seiner Schlussfolgerung zu gelangen,

berücksichtigte der PRAC ebenfalls Angaben, die von den führenden Autoren der SIPPET-Studie

während des Verfahrens vorgelegt wurden.

Klinische Diskussion

Veröffentlichte Beobachtungsstudien

Die Zulassungsinhaber bezogen sich in ihren Antworten auf mehrere veröffentlichte

Beobachtungsstudien (u. A. die Studien CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), deren Ziel darin

bestand, Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Entwicklung von Hemmkörpern zwischen den

Klassen der pdFVIII- und rFVIII-Präparate sowie etwaige Unterschiede bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung unter Präparaten der rFVIII-Klasse zu beurteilen.

Die Studien kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen und unterliegen den Beschränkungen von

Beobachtungsstudien, insbesondere aufgrund einer möglichen Selektionsverzerrung. Das Risiko für

eine Hemmkörperentwicklung ist – abgesehen von einem mutmaßlichen produktspezifischen Risiko –

multifaktoriell, und in derartigen Studien gelingt es nicht immer, Daten über relevante Kovariaten zu

erheben und die Auswertungen entsprechend anzupassen. Ein verbleibendes Confounding stellt

unvermeidbar einen erheblichen Unsicherheitsfaktor dar. Darüber hinaus waren die

Herstellungsverfahren einzelner Präparate und die Behandlungsregimes in den einzelnen Zentren

Änderungen unterworfen, sodass ein Eins-zu-eins-Vergleich zwischen Präparaten nicht immer

möglich ist. Diese Faktoren erschweren die Kontrolle solcher Studien und die Auswertung der

Ergebnisse.

In der CANAL-Studie

fand sich kein Nachweis eines Klassenunterschieds, einschließlich pdFVIII-

Präparaten mit Von-Willebrand-Faktor mit erheblichen Titern. Für „klinisch relevante“ Inhibitoren

betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,7 (95 %-KI 0,4–1,1), für hochtitrige Inhibitoren (≥ 5 BU) 0,8

(95 %-KI 0,4–1,3).

Auch in der RODIN/Pednet-Studie

fand sich bei den pdFVIII-Präparaten insgesamt gegenüber den

rFVIII-Präparaten insgesamt kein Nachweis eines Klassenunterschieds. Für „klinisch relevante“

Inhibitoren betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,96 (95 %-KI 0,62–1,49), für hochtitrige Inhibitoren

(≥ 5 BU/ml) 0,95 (95 %-KI 0,56–1,61). Allerdings ergab die Studie für rFVIII octocog alfa der

2. Generation (Kogenate FS/Helixate NexGen) im Vergleich zu rFVIII octocog alfa der 3. Generation

(für alle und hochtitrige Präparate) ein erhöhtes Hemmkörperrisiko (das einzig durch Daten für Advate

bedingt war).

Ebenso wie in der RODIN/Pednet-Studie wurde auch in der Studie UKHCDO ein signifikant erhöhtes

Hemmkörperrisiko (alle und hochtitrige Präparate) für Kogenate FS/Helixate NexGen (rFVIII der

2. Generation) im Vergleich zu Advate (rFVIII der 3. Generation) festgestellt. Dieses Ergebnis

unterschritt jedoch bei Ausschluss der Patienten im Vereinigten Königreich (die auch in die

RODIN/Pednet-Studie eingeschlossen wurden) die Signifikanzschwelle. Außerdem fanden sich im

Vergleich zu Advate Nachweise für ein erhöhtes Risiko bei Refacto AF (ein weiterer rFVIII der

3. Generation), allerdings nur im Hinblick auf jegliche Entwicklung hemmende Antikörper. Ebenso

wie in der UKHCDO-Studie zeigte sich auch in der FranceCoag-Studie für keines der rFVIII-

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Präparate ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko im Vergleich zu Advate, wenn die französischen

Patienten (die auch an der RODIN/Pednet-Studie teilnahmen) ausgeschlossen wurden.

Es wurde darauf hingewiesen, dass der PRAC im Vorfeld des aktuellen Verfahrens bereits die

Konsequenzen der Studien RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag im Hinblick auf die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen von FVIII-Präparaten in der EU untersucht hat. Im

Jahr 2013 folgerte der PRAC, dass die Ergebnisse der RODIN/Pednet-Studie aufgrund ihrer

unzureichenden Belastbarkeit die Schlussfolgerung, Kogenate FS/Helixate NexGen seien im

Vergleich zu anderen Präparaten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Faktor-VIII-

Hemmkörpern assoziiert, nicht stützten. 2016 war der PRAC nach Prüfung der Ergebnisse einer

Metaanalyse aller drei Studien (RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag) erneut zu dem Schluss

gelangt, dass Kogenate Bayer/Helixate NexGen nach aktueller Datenlage im Vergleich zu anderen

rFaktor-VIII-Präparaten bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP) nicht mit einem erhöhten Risiko für

die Entwicklung von Faktor-VIII-Hemmkörpern assoziiert sind.

Vom Zulassungsinhaber finanzierte Studien

Die Zulassungsinhaber legten eine Auswertung aller mit ihren Präparaten durchgeführten klinischen

Prüfungen und Beobachtungsstudien bezüglich der Entwicklung niedrig- und hochtitriger

Hemmkörper bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) vor sowie

eine kritische Diskussion über die Beschränkungen dieser Studien.

Die Daten stützten sich auf ein sehr breites Spektrum von Studien, die in Bezug auf Präparate und über

die Zeit eine hohe Heterogenität aufwiesen. Viele dieser Studien waren klein und nicht konkret auf die

Beurteilung des Hemmkörperrisikos bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A

ausgelegt. Die Studien waren überwiegend einarmig, und die erhobenen Daten erlauben keine

vergleichende Analyse (entweder zwischen pdFVIII und rFVIII als Klassenvergleich oder innerhalb

der rFVIII-Klasse). Allerdings stimmen die allgemeinen Einschätzungen bezüglich der

Hemmkörperraten aus diesen Studien für einzelne Präparate weitgehend mit den Erkenntnissen großer

Beobachtungsstudien überein.

Bei den größeren und bedeutenderen Studien mit pdFVIII-Präparaten betrugen die beobachteten

Hemmkörperraten zwischen 3,5 % und 33 %, die meisten lagen etwa bei 10 %–25 % (wobei oftmals

keine Angaben über die Höhe des Titers vorliegen). In vielen Fällen liegen allerdings nur wenige

Angaben über die Methoden, die Patientenpopulationen und die Art der Hemmkörper vor, um die

Daten im Kontext aktuellerer Veröffentlichungen zu beurteilen. Für die meisten rFVIII-Präparate

liegen neuere und relevantere Daten aus klinischen Studien mit nicht vorbehandelten Patienten vor.

Die Hemmkörperraten in diesen Studien liegen zwischen 15 % und 38 % für alle Inhibitoren und

zwischen 9 % und 22,6 % für hochtitrige Inhibitoren, d. h. im Bereich von „sehr häufig“.

Der PRAC berücksichtigte darüber hinaus von den Zulassungsinhabern vorgelegte

Zwischenergebnisse der laufenden Studien von CSL (CRD019_5001) und Bayer (Leopold KIDS,

13400, Teil B).

Ferner prüfte der PRAC klinische Studien und die wissenschaftliche Literatur für De-novo-Inhibitoren

bei vorbehandelten Patienten (PTP). Die Auswertung ergab, dass sich Hemmkörper bei

vorbehandelten Patienten sehr viel seltener entwickeln als bei nicht vorbehandelten Patienten. Die

vorliegenden Daten zeigten, dass die Häufigkeit in zahlreichen Studien einschließlich des EUHASS-

Registers (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) als „gelegentlich“ eingestuft werden konnte.

Die SIPPET-Studie

Bei der SIPPET-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multinationale

Multicenterstudie zur Untersuchung der Inzidenz neutralisierender Alloantikörper bei Patienten mit

schwerer angeborener Hämophilie A (FVIII-Plasmaspiegel < 1 %) unter Anwendung von entweder

pdFVIII- oder rFVIII-Konzentraten. Für eine Teilnahme geeignete Patienten (< 6 Jahre, männlich,

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila

R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J,

Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and

clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia.

2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the

European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75.

doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

schwere Hämophilie A, keine Vorbehandlung mit FVIII-Konzentrat bzw. nur minimale Behandlung

mit Blutbestandteilen) aus 42 Zentren wurden eingeschlossen. Als primäre und sekundäre Ergebnisse

der Studie wurden die Inzidenz aller Inhibitoren (≥ 0,4 BU/ml) und die Inzidenz hochtitriger

Inhibitoren (≥ 5 BU/ml) beurteilt.

Insgesamt entwickelten 76 Patienten Hemmkörper, 50 von ihnen hochtitrige Hemmkörper (≥ 5 BU).

Hemmkörper entwickelten 29 der 125 mit pdFVIII behandelten Patienten (20 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper) sowie 47 der 126 mit rFVIII behandelten Patienten (30 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper). Die kumulative Inzidenz aller Hemmkörper betrug für pdFVIII 26,8 %

(95 %-Konfidenzintervall [KI] 18,4–35,2) und für rFVIII 44,5 % (95 %-KI 34,7–54,3); die kumulative

Inzidenz hochtitriger Hemmkörper 18,6 % (95 %-KI 11,2–26,0) bzw. 28,4 % (95 %-KI 19,6–37,2). In

Cox-Regressionsmodellen für den primären Endpunkt „Alle Hemmkörper“ war rFVIII mit einer um

87 % höheren Inzidenz assoziiert als pdFVIII (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96). Dieser

Zusammenhang wurde in der multivariaten Analyse durchgängig beobachtet. Für hochtitrige

Hemmkörper betrug das Hazard Ratio 1,69 (95 %-KI 0,96–2,98).

Sitzung der Ad-hoc-Expertengruppe

Der PRAC berücksichtigte die während einer Ad-hoc-Sitzung von Experten geäußerten Ansichten.

Die Expertengruppe vertrat die Auffassung, dass die verfügbaren einschlägigen Datenquellen

Berücksichtigung gefunden haben. Nach Auffassung der Expertengruppe seien weitere Daten

erforderlich um zu klären, ob zwischen unterschiedlichen Faktor-VIII-Präparaten klinisch relevante

Unterschiede bezüglich der Häufigkeit einer Hemmkörperentwicklung vorliegen. Außerdem sollten

diese Daten prinzipiell für jedes einzelne Präparat separat erhoben werden, da es schwierig sei, den

Grad der Immunogenität pauschal für eine Präparatklasse insgesamt (d. h. rekombinante im Vergleich

zu aus Plasma gewonnene FVIII-Präparate) zu bestimmen.

Die Experten stimmten ebenfalls darin überein, dass der Grad der Immunogenität unterschiedlicher

Präparate mit den vom PRAC vorgeschlagenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (SmPC) durch Hervorhebung der klinischen Bedeutung der Hemmkörperentwicklung

(besonders niedrig im Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) sowie durch die Häufigkeitsangabe „sehr

häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten und „gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten insgesamt

angemessen beschrieben sei. Des Weiteren regten die Experten Untersuchungen zur näheren

Beschreibung der immunogenen Eigenschaften der Faktor-VIII-Arzneimittel (z. B. mechanistische

Beobachtungsstudien) an.

Diskussion

Nach Auffassung des PRAC lassen sich durch eine randomisierte Prospektivstudie wie die SIPPET-

Studie viele der designbedingten Defizite der Beobachtungs- und Registerstudien, die bislang zur

Beurteilung des Risikos für eine Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten

Patienten durchgeführt wurden, vermeiden. Dennoch weisen die Ergebnisse der SIPPET-Studie nach

Ansicht des PRAC Unsicherheiten auf, welche die Schlussfolgerung eines höheren Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung bei in dieser Studie untersuchten PUP unter rFVIII-Präparaten gegenüber

PUP unter pdFVIII-Präparaten ausschließen. Im Einzelnen handele es sich um folgende Punkte:

Die SIPPET-Analyse erlaubt keine produktspezifischen Schlussfolgerungen, da sie sich

lediglich auf eine geringe Zahl bestimmter FVIII-Präparate bezieht. Die Studie verfügt

weder über das Design noch die Teststärke, um produktspezifische Daten in

ausreichender Menge zu generieren und so Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos für

eine Hemmkörperentwicklung für einzelne Präparate ziehen zu können. Insbesondere

erhielten lediglich 13 Patienten (10 % des FVIII-Arms) ein rFVIII-Präparat der

3. Generation. Trotz fehlender fundierter Nachweise, die Unterschiede in den Risiken

zwischen rFVIII-Präparaten stützen, lassen sich unterschiedlich hohe Risiken jedoch

nicht ausschließen, da es sich um eine heterogene Wirkstoffklasse mit Unterschieden

bezüglich Zusammensetzung und Formulierung handelt. Daher ist eine Extrapolierung

der SIPPET-Ergebnisse auf die rFVIII-Klasse als Ganzes mit einem hohen Maß an

Unwägbarkeiten verbunden, insbesondere im Hinblick auf kürzlich zugelassene rFVIII-

Präparate, die nicht Gegenstand der SIPPET-Studie waren.

Die SIPPET-Studie weist methodische Defizite auf mit besonderen Unwägbarkeiten im

Zusammenhang mit der Frage, inwieweit durch das Randomisierungsverfahren

(Blockgröße 2) möglicherweise eine Selektionsverzerrung in die Studie eingebracht

wurde.

Darüber hinaus fanden sich Abweichungen vom endgültigen Prüfplan und vom

statistischen Analyseplan. Die Bedenken in Bezug auf die statistische Auswertung

beziehen sich u. a. darauf, dass keine vorgegebene primäre Analyse publiziert wurde,

sowie auf den Umstand, dass die Studie nach Veröffentlichung der RODIN-Studie

vorzeitig beendet wurde. Die Veröffentlichung hatte nahe gelegt, dass Kogenate FS unter

Umständen mit einem erhöhten Risiko für eine Hemmkörperentwicklung assoziiert sein

könnte. Auch wenn dies nicht zu vermeiden gewesen war, birgt die vorzeitige

Beendigung einer offenen Studie die Möglichkeit eines Prüfarzt-Bias und erhöht die

Wahrscheinlichkeit, eine Wirkung festzustellen, die tatsächlich nicht vorliegt.

Die Behandlungsregimes in der EU unterscheiden sich von jenen in der SIPPET-Studie.

Die Bedeutung für die klinische Praxis in der EU (und damit für die Arzneimittel, die

Gegenstand dieses Verfahrens sind) ist daher zweifelhaft. Es ist unklar, ob sich die

Ergebnisse der SIPPET-Studie in Bezug auf die Risiken von Hemmkörpern bei nicht

vorbehandelten Patienten auf die aktuelle klinische Praxis in der EU übertragen lassen, da

Behandlungsmodalität und -intensität laut früheren Untersuchungen als Risikofaktoren

für die Hemmkörperentwicklung vermutet werden. Es ist von Bedeutung, dass die SmPCs

in der EU im Rahmen der zugelassenen Dosierungen keine modifizierte Prophylaxe (wie

in der SIPPET-Studie definiert) beinhalten, und die Auswirkung des offensichtlichen

Ungleichgewichts in Bezug auf die nicht näher angegebenen anderen Kombinationen von

Behandlungsmodalitäten auf die Ergebnisse der SIPPET-Studie ist ungeklärt. Daher ist

nach wie vor ungewiss, inwieweit sich der in der SIPPET-Studie beobachtete Unterschied

bezüglich der Hemmkörperentwicklung ebenso bei Patientengruppen zeigen würde, die

im Rahmen der Routineversorgung in anderen Ländern behandelt würden, in denen sich

die Behandlungsmodalität (d. h. die Primärprophylaxe) von derjenigen in der Studie

unterscheidet. Durch die zusätzlichen Klarstellungen seitens der SIPPET-Autoren wird

diese Unsicherheit nicht vollständig beseitigt.

Nach Prüfung der oben aufgeführten Ergebnisse der SIPPET-Studie, der veröffentlichten Literatur und

aller von den Zulassungsinhabern vorgelegten Informationen sowie der bei der

Ad-hoc

Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten zog der PRAC folgende Schlüsse:

Die Entwicklung von Hemmkörpern ist als Risiko sowohl bei pdFVIII- als auch bei

rFVIII-Präparaten nachgewiesen. Auch wenn in klinischen Studien für einige einzelne

Präparate in einer begrenzten Zahl von Fällen eine Hemmkörperentwicklung ermittelt

wurde, handelt es sich bei diesen Untersuchungen eher um kleine Studien mit

methodischen Defiziten oder aber um Studien, die für eine Beurteilung dieses Risikos

nicht entsprechend ausgelegt sind.

Die FVIII-Präparate sind heterogen, und unterschiedliche Raten der

Hemmkörperentwicklung zwischen den einzelnen Arzneimitteln sind durchaus plausibel.

In einzelnen Studien wurde erhebliche Unterschiede bezüglich der

Hemmkörperentwicklung zwischen den Präparaten ermittelt; eine direkte

Vergleichbarkeit der Studienergebnisse über die Zeit ist aufgrund der Diversität der

Untersuchungsmethoden und Patientengruppen allerdings fraglich.

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung

bei einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate

war beschränkt. Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche

Ungewissheit in Bezug auf die Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren

Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf

Präparate (einschließlich erst kürzlich zugelassener Präparate), die nicht Gegenstand

dieser Studien waren.

Und schließlich stellte der PRAC fest, dass die meisten bislang durchgeführten Studien

zur Beurteilung von Unterschieden bezüglich des Risikos einer Hemmkörperentwicklung

bei verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten eine Vielzahl potenzieller methodischer

Defizite aufweisen. In Anbetracht der vorliegenden Daten gibt es nach Auffassung des

PRAC keine eindeutigen und konsistenten Belege, die auf ein unterschiedliches relatives

Risiko zwischen den verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten hindeuten.

Insbesondere die Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie diejenigen der einzelnen

klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien, auf die die Zulassungsinhaber in ihren

Antworten eingingen, sind nicht ausreichend, um durchgängige, statistisch und klinisch

bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen den

Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu bestätigen.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte empfahl der PRAC die folgenden Aktualisierungen

der Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) sowie

der Abschnitte 2 und 4 der Packungsbeilage für die zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) angezeigten

FVIII-Präparate:

Abschnitt 4.4 der SmPC sollte so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur

klinischen Bedeutung einer Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-

Hemmkörpern (insbesondere einen Warnhinweis zu den klinischen Folgen niedrig- im

Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) enthält.

In Bezug auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 der SmPC stellte der PRAC fest, dass mehrere

FVIII-Präparate derzeit auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige

Schlussfolgerung bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung einzelner

Präparate erlauben. Da die Belege darauf hindeuten, dass bei sämtlichen Präparaten mit

humanem FVIII das Risiko einer Hemmkörperentwicklung besteht, sollten derartige

Angaben gestrichen werden. Die vorliegenden Daten stützen eine Häufigkeit der FVIII-

Hemmkörperentwicklung innerhalb des Häufigkeitsbereichs „sehr häufig“ für nicht

vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten. Daher

empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen SmPCs zu übernehmen,

sofern die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind. Für

Präparate, bei denen Abschnitt 4.2 die folgende Angabe für nicht vorbehandelte Patienten

enthält:

“<Nicht vorbehandelte Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

{(Phantasie-)Bezeichnung} bei nicht vorbehandelten Patienten sind bislang nicht

nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. >

) sollte die oben genannte Häufigkeitsangabe

für nicht vorbehandelte Patienten nicht umgesetzt werden. In Bezug auf Abschnitt 5.1

sollte jeglicher Verweis auf Studien zur Hemmkörperentwicklung bei nicht

vorbehandelten und vorbehandelten Patienten gestrichen werden, sofern die

Untersuchungen nicht gemäß einem pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden oder

belastbare Belege für folgende Häufigkeiten von Hemmkörpern liefern: seltener als

„sehr

häufig“

bei nicht vorbehandelten Patienten bzw. eine andere Häufigkeitsangabe als

„gelegentlich“

bei vorbehandelten Patienten (wie in den Anlagen zum PRAC-

Beurteilungsbericht dargelegt).

Neben der Beurteilung sämtlicher Antworten der Zulassungsinhaber in Bezug auf Susoctocog alfa

(Obizur) vertritt der PRAC die Ansicht, dass der Ausgang des Verfahrens nach Artikel 31 in

Anbetracht der Indikation von Obizur (erworbene Hämophilie A, die durch Antikörper gegen den

Faktor VIII verursacht wird) und der unterschiedlichen Zielgruppe für dieses Präparat keine Gültigkeit

hat.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Gestützt auf die aktuellen Nachweise aus der SIPPET-Studie, die Daten aus den in den Antworten der

Zulassungsinhaber aufgeführten einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sowie den

bei der Ad-hoc-Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten stimmt der PRAC darin

überein, dass aufgrund der aktuellen Evidenzlage keine eindeutigen und konsistenten Nachweise für

statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen rFVIII-

und pdFVIII-Präparaten vorliegen. Hinsichtlich der Frage, welche Rolle der VWF als Schutzfaktor

gegen die Entwicklung hemmender Antikörper spielt, lassen sich keine Schlüsse ziehen.

Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass

laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

In verschiedenen Studien wurden für die unterschiedlichen Präparate erhebliche Unterschiede

bezüglich der Häufigkeit hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten festgestellt, und

die SIPPET-Studie war für eine Differenzierung zwischen einzelnen Präparaten in jeder Klasse nicht

ausgelegt. Aufgrund äußerst unterschiedlicher Studienmethoden und Patientenpopulationen, die im

Lauf der Zeit untersucht wurden, sowie der inkonsistenten Ergebnisse aus den Studien stützen die

Nachweise nach Ansicht des PRAC insgesamt nicht die Schlussfolgerung, dass rekombinanter-Faktor-

VIII-Präparate als Klasse mit einem höheren Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper

verbunden sind als die Klasse der aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-Präparate.

Außerdem stellte der PRAC fest, dass in der Produktinformation mehrerer FVIII-Präparate derzeit auf

Studiendaten verwiesen wird, die keine definitive Schlussfolgerung auf das Inhibitorrisiko einzelner

Arzneimittel erlauben. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass bei allen Präparaten mit humanem

FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit

„sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten,

empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die

dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das

Nutzen-Risiko-Verhältnis von Faktor-VIII-Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) vorbehaltlich

der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der SmPC) günstig

ist.

Überprüfungsverfahren

Nach Annahme der PRAC-Empfehlungen bei der PRAC-Sitzung im Mai 2017 äußerte der

Zulassungsinhaber LFB Biomedicaments sein Nichteinverständnis mit der ursprünglichen PRAC-

Empfehlung.

In Anbetracht der von dem Zulassungsinhaber vorgelegten ausführlichen Begründung führte der

PRAC im Rahmen des Überprüfungsverfahrens eine erneute Bewertung der verfügbaren Daten durch.

Diskussion des PRAC über die Begründung für die Überprüfung

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen

Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war beschränkt. Aufgrund

der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in Bezug auf die Übertragung

der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne

Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst kürzlich zugelassener Präparate), die nicht

Gegenstand dieser Studien waren. Die Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie die der einzelnen

klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sind nicht ausreichend, um konsistente, statistisch und

klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Inhibitorrisikos zwischen den Produktklassen der

rFVIII und pdFVIII-Präparate zu bestätigen.

Insgesamt blieb der PRAC bei seinen Schlussfolgerungen, dass sich standardisierte Angaben über die

Häufigkeit für FVIII-Präparate bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten in

Abschnitt 4.8 der SmPC wiederfinden sollten, sofern für ein bestimmtes Arzneimittel kein anderer

Häufigkeitsbereich durch aussagekräftige klinische Studien nachgewiesen ist. Die Ergebnisse dieser

Studien sind in Abschnitt 5.1 zusammen zu fassen.

Expertenkonsultation

Der PRAC konsultierte eine Ad-hoc-Expertensitzung in Bezug auf einige der Aspekte, die Bestandteil

der von LFB Biomedicaments vorgelegten ausführlichen Begründung waren.

Insgesamt folgte die Expertengruppe den ursprünglichen Schlussfolgerungen des PRAC und stimmte

zu, dass die vorgeschlagene Produktinformation ausreichende Angaben enthält, um die

verschreibenden Ärzte und die Patienten angemessen über das Risiko für eine Entwicklung

hemmender Antikörper zu informieren. Es wurden weder weitere Mitteilungen über Risikofaktoren für

eine Entwicklung hemmender Antikörper über die Produktinformation hinaus, noch zusätzliche

Maßnahmen zur Risikominimierung empfohlen.

Die Gruppe stimmte ebenfalls darin überein, dass keine konkreten Angaben zur Häufigkeit von

Inhibitoren einzelner Präparate in die SmPC aufgenommen werden sollten, da die vorliegenden

Studien nicht über die entsprechende Teststärke verfügten, um exakte Schlüsse über die absolute

Häufigkeit für ein einzelnes Präparat oder über die relative Inhibitorhäufigkeit zwischen den

Präparaten zu ziehen.

Die Experten betonten, Hochschulen, Industrie und Regulierungsstellen sollten zur Zusammenarbeit

bei der Erhebung harmonisierten Daten in Form von Registern angehalten werden.

Schlussfolgerungen des PRAC

Bezug nehmend auf die ursprüngliche Beurteilung und das Überprüfungsverfahren bleibt der PRAC

abschließend bei seiner Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die

humanen, aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten Faktor VIII enthalten,

vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der

SmPC) günstig ist.

Der PRAC verabschiedete am 1. September 2017 eine Empfehlung, die anschließend vom CHMP

gemäß Artikel 107 Buchstabe k der Richtlinie 2001/83/EG berücksichtigt wurde.

Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

Der PRAC prüfte das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aufgrund von

Pharmakovigilanzdaten für Arzneimittel, die humanen, aus Plasma gewonnenen

Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten FVIII enthalten (siehe Anhang I und

Anhang A).

Der PRAC berücksichtigte die gesamten Daten, die in Bezug auf das Risiko einer

Entwicklung hemmender Antikörper für die Klassen der Präparate mit rekombinantem

FVIII und der Präparate mit aus Plasma gewonnenem FVIII bei nicht vorbehandelten

Patienten (PUP) vorgelegt worden waren. Diese umfassten veröffentlichte Literatur

(SIPPET-Studie

6

), von den Zulassungsinhabern vorgelegte, in einzelnen klinischen

Prüfungen und einer Reihe von Beobachtungsstudien erhobene Daten, u. a. die Daten

großer multizentrischer Kohortenstudien, von den nationalen zuständigen Behörden der

EU-Mitgliedstaaten vorgelegte Daten sowie die von den Autoren der SIPPET-Studie

eingereichten Antworten. Der PRAC berücksichtigte außerdem die von LFB

Biomedicaments als Basis für dessen Ersuchen um Überprüfung der PRAC-Empfehlung

vorgelegte Begründung und die bei zwei Expertensitzungen am 22. Februar und

3. August 2017 geäußerten Ansichten.

Der PRAC stellte fest, dass die SIPPET-Studie nicht dafür ausgelegt gewesen sei, das

Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen Präparaten zu beurteilen, und dass

die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate begrenzt gewesen sei. Aufgrund der

Heterogenität der Präparate bestehe eine erhebliche Ungewissheit bei einer Übertragung

der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf

einzelne Präparate – insbesondere auf jene Präparate, die nicht Gegenstand dieser Studien

waren.

Des Weiteren war der PRAC der Auffassung, dass die bislang durchgeführten Studien

eine Vielzahl methodischer Defizite aufweisen und dass letztlich keine eindeutigen und

konsistenten Belege vorliegen, die gestützt auf die verfügbaren Daten Unterschiede

bezüglich des relativen Risikos zwischen FVIII-Präparaten nahe legen. Insbesondere die

Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie die der einzelnen klinischen Prüfungen und

Beobachtungsstudien, auf die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind

nicht ausreichend, um konsistente, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede

bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII- und pdFVIII-

Präparate zu bestätigen. Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann

nicht ausgeschlossen werden, dass laufende oder künftige Studien mit nicht

vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes Risiko für eine

Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

Der PRAC stellte fest, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Faktor-VIII-Präparaten

zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A

nachgewiesen sind. Aufgrund der vorliegenden Daten vertrat der PRAC die Auffassung,

dass eine Aktualisierung der SmPCs für die FVIII-Präparate gerechtfertigt sei:

Abschnitt 4.4 sollte so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen

Bedeutung einer Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-

Hemmkörpern enthält. In Bezug auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 stellte der PRAC fest,

dass mehrere FVIII-Präparate derzeit auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige

Schlussfolgerung bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung einzelner

Präparate erlauben. Die Ergebnisse aus klinischen Studien, die nicht ausreichend

belastbar sind (die z. B. methodische Defizite aufweisen), sollten nicht in die

Produktinformation von FVIII-Präparaten aufgenommen werden. Der PRAC empfahl, die

Produktinformation entsprechend zu ändern. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass

bei allen Präparaten mit humanem FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte

Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten, empfahl der PRAC außerdem,

diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen Produktinformationen zu übernehmen, sofern

die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Daher gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die

humanen, aus Plasma gewonnenen bzw. rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII enthalten, weiterhin

günstig ist und empfahl die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen.

Gutachten des CHMP

Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der CHMP den Gesamtschlussfolgerungen und

der Begründung für die Empfehlung des PRAC zu.

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018
vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018 vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Interferon alfa-2a infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-8-2018

NovoEight®

Rote - Liste

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

Alfacalcidol Medice

Rote - Liste

13-6-2018

Alfacalcidol-ratiopharm Weichkapseln

Rote - Liste

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety