Normosang

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Normosang Infusionskonzentrat
  • Darreichungsform:
  • Infusionskonzentrat
  • Zusammensetzung:
  • haeminum 250 mg, argininum, 940 mg ethanolum, propylenglycolum, Wasser q.s. zu einer Lösung anstelle der 10 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Normosang Infusionskonzentrat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Blutprodukte
  • Therapiebereich:
  • akute hepatische Porphyrie

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 52776
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-02-1995
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Normosang®

Dr. Langer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Humanes Hämin, als Arginat.

Deklarationspflichtige Hilfsstoffe: Ethanol und Propylenglykol gemäss untenstehender Aufstellung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Ampulle zu 10 ml enthält 250 mg humanes Hämin.

Normosang 250 mg/10 ml Infusionskonzentrat enthält:

Hämin 250 mg

L-Arginin 267 mg

Ethanol 96% 1000 mg

Propylenglykol 4000 mg

Aqua ad injectabilia ad 10 ml

Normosang ist ein dunkel gefärbtes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Nach

Verdünnen einer 10 ml-Ampulle in 100 ml 0.9%iger NaCl-Lösung enthält die verdünnte Lösung

2273 µg/ml humanes Hämin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Krisen akuter hepatischer Porphyrien (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria

variegata, hereditäre Coproporphyrie).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, zu verabreichen einmal täglich über

einen Zeitraum von vier Tagen. Die Lösung wird mit 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid in einer

Glasflasche verdünnt und als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse

Unterarmvene oder Zentralvene unter Verwendung eines Infusionssets mit Filter verabreicht. Die

Dosis darf 250 mg (1 Ampulle) pro Tag nicht überschreiten.

In Ausnahmefällen kann der Behandlungszyklus unter strenger biochemischer Kontrolle wiederholt

werden, wenn mit dem ersten Behandlungszyklus kein adäquates Ansprechen erzielt wurde.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Porphyrie-Schübe bei Kindern sind zwar selten, aber die begrenzten Erfahrungen bei Tyrosinämie

lassen darauf schliessen, dass die Anwendung einer Dosis von maximal 3 mg/kg täglich für 4 Tage

unbedenklich ist, wenn sie mit derselben Vorsicht wie bei Erwachsenen verabreicht wird.

Normosang wird unmittelbar vor Gebrauch mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung (NaCl) verdünnt;

die benötigte Menge Infusionskonzentrat (berechnet nach dem Körpergewicht des Patienten, vgl.

untenstehende Tabelle) wird mit einer Spritze aus der Ampulle in 100 ml Natriumchloridlösung

transferiert. Diese Lösung muss innerhalb einer Stunde verwendet werden. Es muss ein Filter

verwendet werden, weil die Flüssigkeit nicht durchsichtig ist (vgl. «Sonstige Hinweise»).

Körper-Gewicht

(kg)

Häm

(mg)

Normosang Infusions-

Konzentrat

(ml)

Normosang Infusionskonzentrat + 100 ml

NaCl-Lösung (0.9%)

(ergibt ml)

104,8

105,4

106,0

106,6

107,2

107,8

108,4

109,0

109,6

Art und Dauer der Anwendung

Die Infusionen sind über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene

oder eine Zentralvene zu verabreichen. Anschliessend sollte die Vene mit 100 ml 0,9%iger NaCl-

Lösung gespült werden. Es wird empfohlen, die Vene zuerst mit 3 bis 4 Bolusinjektionen von je

10 ml 0,9%igem NaCl zu spülen und danach das restliche Volumen der Kochsalzlösung über 10–15

Minuten zu infundieren. Informationen zur Herstellung der Lösung siehe Abschnitt «Sonstige

Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor dem Beginn der Behandlung muss das Vorliegen eines akuten Schubs der hepatischen Porphyrie

anhand einer Reihe von klinischen und biologischen Kriterien bestätigt werden:

·entsprechende Familienanamnese oder persönliche Vorgeschichte,

·entsprechende klinische Zeichen,

·quantitative Bestimmung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin (anstelle der

klassischen WATSON-SCHWARZ oder HOESCH-Tests, die als weniger zuverlässig gelten).

Je früher die Behandlung mit Normosang nach dem Beginn eines akuten Schubes begonnen wird,

desto grösser ist ihre Wirksamkeit.

Abdominale Schmerzen und andere gastrointestinale Symptome verschwinden durch die

Normosang-Infusionen im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Tagen. Neurologische Komplikationen

(Lähmungen oder psychische Störungen) werden von der Behandlung weniger beeinflusst.

Da Porphyrie-Krisen häufig mit verschiedenen kardiovaskulären und neurologischen

Manifestationen einhergehen, sollte eine ausreichende Überwachung gewährleistet sein.

Ausserdem müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass das Risiko für akute Schübe

durch Fastenkuren oder durch die Einnahme bestimmter Medikamente (insbesondere Östrogene,

Barbiturate und Steroide) steigt bzw. Schübe dadurch ausgelöst werden können, weil sie durch

Erhöhung des Hämbedarfs der Leber indirekt die Aktivität der Delta-Aminolävulinsäuresynthase

induzieren können.

Da die verdünnte Lösung hyperton ist, sollte sie nur als sehr langsame intravenöse Infusion

verabreicht werden. Zur Vorbeugung vor Venenreizungen sollte die Infusion über mindestens 30

Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene verabreicht werden.

Nach Gabe von Normosang besteht die Möglichkeit, dass eine Venenthrombose in der für die

Infusion verwendeten Vene auftritt. Es wurden wenige Fälle von Thrombose im Bereich der Venae

cavae und deren Hauptzuflüssen (V. iliaca und V. subclavica) beschrieben. Ein Thromboserisiko im

Bereich der Hohlvenen kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Berichte über Veränderungen der peripheren Venen nach mehrmaligen Infusionen vor, die

die Benutzung der betroffenen Venen für weitere Infusionen verhindern können und die Legung

eines zentralen Venenzugangs erforderlich machen. Deshalb wird empfohlen, die Vene nach der

Infusion mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung zu spülen.

Nach mehrmaliger Infusion wurde über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum

berichtet. Zur Überwachung der Eisenspeicher des Körpers empfiehlt sich deshalb eine regelmässige

Kontrolle des Serumferritins. Gegebenenfalls sollte zu anderen Untersuchungsmethoden und

therapeutischen Massnahmen gegriffen werden.

Die Standardmassnahmen zur Vorbeugung gegen Infektionen infolge der Anwendung des aus

menschlichem Blut oder Plasma zubereiteten Arzneimittels umfassen die Auswahl der Spender, die

Untersuchung der einzelnen Spenden nach spezifischen Infektionsmarkern und die Durchführung

wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Dennoch kann bei der

Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma die Möglichkeit der

Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Das gilt auch für

unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger. Die Massnahmen werden als

wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV betrachtet.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Normosang an einen Patienten den

Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, um eine Verbindung zwischen dem

Patienten und der Produktcharge aufrechtzuerhalten.

Normosang enthält 1 g Ethanol (96%) pro Ampulle zu 10 ml. Dies kann für Menschen schädlich

sein, die an einer Erkrankung der Leber, an Alkoholabhängigkeit, Epilepsie, an einer Hirnverletzung

oder -erkrankung leiden, aber auch für Schwangere und Kinder. Der Ethanol-Gehalt von Normosang

kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern oder verstärken.

Normosang sollte nicht zur präventiven Behandlung verwendet werden, da das verfügbare

Datenmaterial zu gering ist und bei Langzeitbehandlung mit regelmässigen Infusionen das Risiko

einer Eisenüberladung besteht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich zu der Behandlung mit Normosang und anderen notwendigen Massnahmen, wie z.B. der

Eliminierung von auslösenden Faktoren, wird empfohlen, für eine ausreichende Kohlehydratzufuhr

zu sorgen.

Interaktionen

Während der Behandlung mit Normosang erhöht sich die Aktivität der P450-Enzyme. Der

Stoffwechsel gleichzeitig verabreichter Medikamente, die mit Hilfe von Cytochrom-P450-Enzymen

metabolisiert werden (wie z.B. Östrogene, Barbiturate und Steroide), kann sich während der

Verabreichung von Normosang intensivieren, was eine geringere systemische Exposition zur Folge

hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Auf Grund des Fehlens spezifischer experimenteller und klinischer Daten sind keine Risiken

während der Schwangerschaft definiert worden. Bisher wurden keine Nachwirkungen bei

neugeborenen Babys beobachtet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Normosang

behandelt worden sind.

Normosang wurde nicht während der Stillzeit untersucht. Da viele Substanzen in die Muttermilch

ausgeschieden werden, sollte Normosang während der Stillzeit mit der nötigen Vorsicht angewendet

werden.

Auf Grund des begrenzten Datenmaterials kann die Anwendung von Normosang während der

Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen werden, es sei denn, die Anwendung ist unbedingt

erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt bisher keine Anhaltspunkte dafür, dass Normosang zu einer Beeinträchtigung des

Fahrverhaltens oder des Gebrauchs von Maschinen führt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Reaktionen an der Infusionsstelle, die

vor allem dann auftreten, wenn die Infusion in zu kleine Venen verabreicht wird (siehe Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nachfolgend sind die berichteten unerwünschten Reaktionen nach Systemorganklassen und

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit (wie z.B. Dermatitis medikamentosa und

Zungenödem).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit unbekannt: Kopfschmerzen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Schlechter Venenzugang.

Häufigkeit unbekannt: Thrombose am Infusionsort, Venenthrombose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Phlebitis am Infusionsort, Schmerzen am Infusionsort, Schwellung am Infusionsort.

Selten: Fieber.

Untersuchungen

Gelegentlich: Anstieg des Serumferritins.

Über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum wurde nach mehreren Jahren der

Behandlung mit wiederholten Infusionen berichtet, was auf eine Eisenüberladung hindeuten kann

(siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Normosang richteten sich die akuten toxischen

Wirkungen nach hoher Dosierung gegen die Leber. Gesamtdosen, die um das Zehnfache über der

empfohlenen Dosierung für den Menschen lagen, führten zu einem Blutdruckabfall bei Ratten.

Höhere Dosen können zu Störungen der Hämostase führen.

Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Propylenglycol kann in hohen

Dosen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, Laktatazidose, Nieren- und Lebertoxizität,

eine Erhöhung der Plasmaosmolarität sowie hämolytische Reaktionen bewirken.

Es wurde von Fällen von Überdosierung mit Normosang berichtet. Ein Patient z.B. zeigte leichtes

Erbrechen, Schmerzen und Empfindlichkeit im Bereich des Unterarms (am Infusionsort) und erholte

sich ohne Zwischenfall. Ein anderer Patient, der 10 Ampullen Normosang (2500 mg humanes

Hämin) in einer einzigen Infusion erhielt, entwickelte eine fulminante Leberinsuffizienz, und bei

einem Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz in der Anamnese, der 4 Ampullen Normosang

(1000 mg humanes Hämin) erhielt, trat eine akute Leberinsuffizienz auf, die eine

Lebertransplantation erforderte. Ein Patient erhielt 12 Ampullen Normosang (3000 mg humanes

Hämin) über 2 Tage, was zu Hyperbilirubinämie, Anämie und einer generalisierten Diathese führte.

Die Wirkungen hielten nach der Verabreichung mehrere Tage lang an, aber dann besserte sich der

Zustand des Patienten ohne Folgeerscheinungen.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine hohe Dosis (1000 mg) Hämatin, eine andere Form von

Häm, bei einem Patienten zu einer vorübergehenden Niereninsuffizienz führte.

Die Blutgerinnungsparameter sowie die Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenfunktion sollten

sorgfältig überwacht werden, bis sie sich wieder normalisiert haben.

Ferner sollte auch die Herz-Kreislauffunktion (mögliche Arrhythmien) überwacht werden.

Behandlungsmassnahmen

·zum Binden des frei zirkulierenden und potenziell reaktiven Hämins sollten Albumininfusionen

verabreicht werden.

·die Gabe von Aktivkohle unterbricht die enterohepatische Hämrezirkulation.

·zur Eliminierung von Propylenglycol ist eine Hämodialyse erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B06AB01

Hämarginat ist indiziert für die Behandlung hepatischer Porphyrien (akute intermittierende

Porphyrie, Porphyria variegata und hereditäre Coproporphyrie). Diese Porphyrien sind

gekennzeichnet durch das Auftreten einer enzymatischen Blockade auf dem Hämbiosyntheseweg,

die Folgendes bewirkt:

1.einen Mangel an dem für die Bildung verschiedener Hämoproteine notwendigen Häm;

2.eine Anhäufung von Häm-Vorläufern vorwiegend vor der metabolischen Blockade, die eine direkte

oder indirekte toxische Wirkung für den Organismus haben.

Durch die Verabreichung von Hämin wird der Hämmangel gebessert und über eine Feedback-

Regulation die Aktivität der Delta-Aminolävulinsäure-Synthase (das Schlüsselenzym für die

Porphyrinsynthese) supprimiert, was die Bildung von Porphyrinen und toxischen Häm-Vorläufern

reduziert. Somit korrigiert Häm durch seinen Beitrag zur Wiederherstellung normaler Spiegel von

Hämoproteinen und respiratorischen Pigmenten die biologische Dysregulation, die bei Patienten mit

Porphyrie beobachtet wurde. Da die Bioverfügbarkeit von Hämarginat mit der von Methämalbumin,

der natürlichen Transportform von Häm, vergleichbar ist, ist es sowohl in der Remission als auch bei

einem akuten Schub wirksam. In beiden Fällen, aber besonders während eines akuten Schubes,

können Hämin-Infusionen die Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen,

den beiden Hauptvorläufern, deren Anhäufung für die Krankheit charakteristisch ist, im Urin

korrigieren. Dies gilt sowohl für die akute intermittierende Porphyrie als auch für die Porphyria

variegata.

Im Unterschied zu älteren galenischen Zubereitungen verursachen Hämarginatinfusionen keine

signifikanten Veränderungen der Koagulations- und Fibrinolyseparameter bei gesunden freiwilligen

Probanden. Es konnte gezeigt werden, dass alle diese Parameter unverändert bleiben, mit Ausnahme

der Konzentrationen von Faktor IX und X, die vorübergehend um 10 bis 15% sanken.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Infusion von Hämin (3 mg/kg) wurden folgende pharmakokinetische Parameter

(Mittelwert ± SD) bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit Porphyrie ermittelt:

C(0) = 60 ± 17 µg/ml.

Eliminationshalbwertszeit = 10,8 ± 1,6 h.

Gesamtplasmaclearance = 3,7 ± 1,2 ml/min.

Verteilungsvolumen = 3,4 ± 0,9 l.

Nach mehreren Infusionen verlängert sich die Halbwertszeit von Häm im Organismus; nach der

vierten Infusion erhöht sie sich auf 18,1 Stunden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einmaliger

und wiederholter Verabreichung, Mutagenität und Immunogenität, lassen die präklinischen Daten

keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Auf Grund des humanen Ursprungs von

Normosang sind präklinische Studien mit Langzeitanwendung nicht aussagekräftig genug, um ihre

Durchführung zu rechtfertigen, daher wurden das kanzerogene Potenzial und die

Reproduktionstoxizität nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten,

nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Normosang-Infusionskonzentrat ist sehr dunkel gefärbt und färbt das Plasma.

Haltbarkeit und Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu

schützen. Haltbarkeit 2 Jahre. Nach der Verdünnung muss die Lösung innerhalb von 1 Stunde

verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Normosang wird in Ampullen präsentiert und sollte erst unmittelbar vor der Verabreichung mit

100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung in einer Glasflasche verdünnt werden. Die anhand des

Körpergewichts des Patienten berechnete benötigte Menge des Produkts wird von der Ampulle in die

Glasflasche transferiert. Die Verdünnung sollte in einer Glasflasche zubereitet werden, weil Hämin

in Behältnissen aus PVC etwas rascher abgebaut wird.

Es sollte nicht mehr als eine Ampulle pro Tag zubereitet werden.

Die Lösung muss nach der Verdünnung innerhalb einer Stunde verwendet werden.

Da die Normosang-Lösung auch nach der Verdünnung noch eine sehr dunkle Farbe hat, ist es

schwierig, die Suspension visuell auf Schwebeteilchen zu untersuchen. Daher empfiehlt sich die

Verwendung eines Infusionssets mit Filter (z.B. 15 µm).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Zulassungsnummer

52776 (Swissmedic).

Packungen

10 ml Lösung in einer Ampulle (Typ I-Glas) - Packung zu 4 Stück (A)

Zulassungsinhaberin

Dr. Langer AG, Stauffacher Apotheke, Birmensdorferstrasse 1, 8004 Zürich.

Stand der Information

Februar 2015.

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