Myozyme

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Myozyme Lyophilisat für ein konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat für ein konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: alglucosidasum alfa 50 mg, mannitolum, polysorbatum 80, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, für Glas. Lösung reconstituta: alglucosidasum alfa, 5 mg/ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Myozyme Lyophilisat für ein konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Pompe (mangel an alpha-glucosidase)

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58038
  • Berechtigungsdatum:
  • 22-05-2008
  • Letzte Änderung:
  • 06-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Myozyme®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alglucosidase alfa, in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary Zellen) rekombinant

hergestellt.

Hilfsstoffe: Mannitol, monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat, dibasisches Natrium-phosphat-

Heptahydrat, Polysorbat 80 (wird zum Teil aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche à 50 mg.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 5 mg Alglucosidase alfa/ml. Nach der Verdünnung

variiert die Konzentration zwischen 0,5 mg und 4 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myozyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe

(Mangel an saurer α-Glucosidase) indiziert.

Bei Patienten mit später Verlaufsform ist die Datenlage zur Wirksamkeit eingeschränkt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Myozyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der

Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen

oder neuromuskulären Krankheiten verfügt.

Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung

einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.

Der Dosierungsfahrplan mit 2wöchigen Intervallen bei «late onset M. Pompe» beruht nur auf

präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten

etabliert.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte

nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten allmählich um 2 mg/kg/Stunde auf eine

maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine

infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt

«Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.

Ausgehend von einer umfassenden Beurteilung der Patientenreaktion im Hinblick auf alle klinischen

Manifestationen der Krankheit sollte das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung

routinemässig untersucht werden.

Pädiatrische Population und ältere Menschen

Es sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei Kindern, Jugendlichen oder älteren Patienten

zu beachten.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht untersucht

worden und für diese Patienten können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der

Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen

Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische

Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer,

infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme

angemessene medizinische Hilfsmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen

Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Hypersensitivitäts- oder anaphylaktischer

Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene

ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die

Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantil onset

und 28% der Patienten einer klinischen Studie mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf.

Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden,

hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler

Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein

erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum

Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Lungenentzündung, Sepsis) vorliegt, scheint das

Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte

der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens

überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und

möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder

sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.

Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen)

aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht

behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei

leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der

Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende

Unterbrechung der Infusion oder generelle Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika, Antipyretika

bzw. Corticosteroiden konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt

werden.

Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder

generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens

bei höheren Infusionsraten grösser ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der

Herz- und Atemfunktion vor. Dies kann sie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen bei

infusionsbedingten Reaktionen machen. Diese Patienten sollten daher während der Verabreichung

von Myozyme enger überwacht werden.

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab

Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme

behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit

einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer

Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten

infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen

Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine

inhibierende Wirkung nachweisen.

Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der

Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht

voll untersucht. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie die Entwicklung

von hohen und persistierenden Antikörpertitern scheint bei CRIM-negativen Patienten

(kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse

kein endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten,

bei denen durch die Western-Blot-Analyse endogenes GAA-Protein festgestellt wurde) zu sein.

Allerdings treten hohe und persistierende Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten

auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und

persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten

regelmässig überwacht werden.

Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper

gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten,

die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, haben ein grösseres Risiko für das Auftreten

schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von

Alglucosidase alfa (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sollten diese Patienten

während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten

mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger

Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach

vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und

nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.

Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der

Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit früher

Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10

mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.

Immunvermittelte Reaktionen

Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschliesslich ulzerativ

nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei

einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und

hohe Antikörpertiter (≥102'400) aufwiesen trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten

ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand besserte sich nach

Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-

Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.

Patienten sollten während der Behandlung mit Algucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für

systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein

können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch

derVerabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische

Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa

nach einer immunvermittelten Reaktion sind gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten verlief

eine erneute Verabreichung erfolgreich, so dass die Verabreichung von Alglucosidase alfa bei ihnen

unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden konnte.

Anwendung von Immunsuppressiva

Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des

progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Einer kleinen Anzahl von

Patienten wurden Immunsuppressiva im experimentellen Rahmen verabreicht, um zu überprüfen, ob

die Entwicklung von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa reduziert oder verhindert werden kann.

Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen

beobachtet. Die Behandlung mit Immunsuppressiva kann bei Patienten mit Morbus Pompe also das

Risiko für die Entwicklung schwerer Atemwegsinfektionen erhöhen. Daher ist die Anwendung von

Immunsuppressiva sorgfältig abzuwägen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Da Alglucosidase alfa ein rekombinantes humanes Protein ist, sind Wechselwirkungen durch

Metabolisierung am Cytochrom-P-450-System unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In

Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das

potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Sofern nicht absolut erforderlich, sollte Myozyme nicht während der Schwangerschaft verabreicht

werden.

Stillzeit

Alglucosidase alfa könnte in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten vorliegen, welche Wirkung

über die Muttermilch aufgenommene Alglucosidase alfa auf Neugeborene hat, wird empfohlen,

während der Anwendung von Myozyme nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

Die meisten unerwünschten Ereignisse bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform

(siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem

Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten UAWs verliefen leicht bis

mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im

Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen) auf. Von schweren infusionsbedingten

Reaktionen, u.a. Nesselsucht, Rasselgeräusche, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung,

Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie, wurde berichtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Organklassen

(MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «Sehr häufig» (≥10%), «Häufig» (≥1%-<10%),

«Gelegentlich» (≥0,1%-<1%), «Selten» (≥0,01%-<0,1%), «Sehr selten» (<0,01%).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen beobachtet bei 39 Patienten mit

infantiler Verlaufsform

Systemorganklasse

Bevorzugte Bezeichnung

Häufigkeit

Immunsystem

Anaphylaktischer Schock

sehr selten

Psychiatrische Störungen

Erregung

häufig

Störungen des Nervensystems

Tremor

häufig

Funktionsstörungen des Herzens

Tachykardie

sehr häufig

(10%)

Zyanose

häufig

Funktionsstörungen der Gefässe

Erröten

sehr häufig

(13%)

Hypertonie

häufig

Blässe

häufig

Respiratorische, thorakale und mediastinale

Funktionstörungen

Husten

sehr häufig

(13%)

Tachypnoe

sehr häufig

(13%)

Gastrointestinale Störungen

Erbrechen

sehr häufig

(10%)

Würgereflex

häufig

Nausea

häufig

Funktionstörungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Urtikaria

sehr häufig

(18%)

Exanthem

sehr häufig

(15%)

Makulöses Exanthem

häufig

Erythem

häufig

Makulopapulöses Exanthem häufig

Papulöses Exanthem

häufig

Pruritus

häufig

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der

Injektionsstelle

Fieber

sehr häufig

(28%)

Schüttelfrost

häufig

Reizbarkeit

häufig

Untersuchungen

Verminderte

Sauerstoffsättigung

häufig

Morbus Pompe in später Verlaufsform

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78

Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10-70 Jahren mit Morbus Pompe in später

Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2

Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der

Studie während der Behandlung bei mindestens 5% der Patienten auftraten.

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte

Reaktionen gemeldet wurden, waren ein angioneurotisches Ödem und zwei anaphylaktische

Reaktionen (Thoraxschmerz, Halsenge, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere

schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde,

war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.

Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte

Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28% der mit Myozyme behandelten

Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23%. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von

milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.

Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5% der mit Myozme behandelten Patienten

gemeldet wurden, gehörten Nausea, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindel,

Thoraxschmerzen, Hyperhidrose, Erröten, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach System-Organklassen bei mindestens 5% der Patienten in

einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie

Systemorganklasse

Bevorzugte

Bezeichnung

Myozyme

(n=60)

Häufigkeit

(Anzahl

Patienten)

Placebo

(n=30)

Häufigkeit (%)

(Anzahl

Patienten)

Untersuchungen

Erhöhter

Blutdruck

5.0 (3)

Störungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

8.3 (5)

20.0 (6)

Schwindel

6.7 (4)

6.7 (2)

Augen

Katarakt

6.7 (4)

3.3 (1)

Ohr und Innenohr

Hypoakusis

3.3 (2)

6.7 (2)

Gastrointestinale Störungen

Nausea

8.3 (5)

10.0 (3)

Erbrechen

5.0 (3)

Funktionstörungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Urtikaria

8.3 (5)

Hyperhidrose

8.3 (5)

Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des

Bindegewebes und der Knochen

Muskelzucken

6.7 (4)

3.3 (1)

Myalgie

5.0 (3)

3.3 (1)

Funktionsstörungen der Gefässe

Erröten

5.0 (3)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der

Injektionsstelle

Müdigkeit

5.0 (3)

13.3 (4)

Thoraxschmerzen 6.7 (4)

3.3 (1)

Asthenie

6.7 (2)

Bei 2 von 9 an adultem Morbus Pompe leidenden Patienten, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-

kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u. a. erhöhter

Pulsschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsröte,

Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindel auf. Die beiden Patienten mit adultem Morbus

Pompe zeigten unterschiedliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die UAW waren leichter Art

und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.

Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit

Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten bei mehr als 1

Patienten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen auf, wie Hautausschlag, Erröten, Urtikaria,

Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Erregung,

Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie,

Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, vermehrter

Tränenfluss, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Unruhe und Atemnot.

Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patient in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden,

waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein

Fall eines angioneurotisches Ödems schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von

Patienten (<1%) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum

anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was lebenserhaltende Massnahmen erforderlich

machte. Die Reaktionen traten allgemein kurz nach Beginn der Infusion auf. Die Patienten wiesen

eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer,

kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen

infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige

Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine

anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.

Einige Stunden oder Tage nach der Infusion und für gewöhnlich für ein paar Tage andauernd wurden

bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen

beobachtet, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombination verschiedener

Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit, . Bei der

Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dossisenkung und/oder einer Vorbehandlung

mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung

unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.

Post-Marketing Daten: Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht

geschätzt werden).

Bekanntgeworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Abdominalschmerz,

Arthralgie, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand.

In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner

und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-

nekrotisierender Hautläsionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden Fälle von Ödemen, Induration und Extravasation an der Infusionsstelle beobachtet.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu

40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB07

Pharmakodynamik, Klinische Wirksamkeit

Morbus Pompe

Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre

Stoffwechselerkrankung, deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen

für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie

bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe

zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-

Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von

lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur

Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem-

und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophe Kardiomyopathie und fortschreitende

Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.

Die klinische Symptomatik von Morbus Pompe kann als Krankheitsspektrum beschrieben werden,

das von einer schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform (Symptome treten normalerweise im

ersten Lebensjahr auf, niedrige Lebenserwartung) bis hin zu einer weniger schnell verlaufenden

späteren Verlaufsform reicht.

Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von

Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden

Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische

Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen

Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch

Herz- oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.

In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem

Morbus Pompe (n=168) traten die Symptome im Durchschnitt im Alter von 2,0 Monaten auf, das

mittlere Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24

und 36 Monaten betrugen 26%, 9% und 7%.

Es wurde eine untypische, langsamer fortschreitende Form von infantilem Morbus Pompe

beschrieben, die durch eine weniger schwere Kardiomyopathie und somit eine längere

Überlebensdauer gekennzeichnet ist.

Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugendlichen- oder auch im

Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform.

Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um

das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4% der Morbus-

Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.

Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven

Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und

einer unterschiedlich starken Beteiligung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerer

körperlicher Behinderung und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der

zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei

manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu

Gehunfähigkeit und Atemversagen führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell

fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur

losgelöst voneinander.

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu

einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur führt

(einschliesslich der Atemmuskulatur). Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms

ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten

Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme

untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die

unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den

natürlichen Krankheitsverlauf (n=42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform

gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und

erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40

mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine

Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum

von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.

Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die

Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte

nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger

Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten

kamen ohne Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42

Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten,

die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16

Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen

Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten

am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der

Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.

Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose zur unbehandelten historischen

Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit

Myozyme behandelten Patienten (N=18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur

Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (N=42) (Risk Ratio 0.05 (KI 95%

0.015, 0.147); p<0.0001).

Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als

Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten

alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der

LVM; bei 3 von 14 Patienten im grenzwertigen Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130

Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 8 Patienten weiter zurück. Nach 104 Wochen der

Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden

Normwerte erreicht.

Sieben der 18 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion,

gemessen als altersentsprechende motorische Leistung nach dem Alberta Infant Motor Scale

(AIMS), und konnten nach der letzten Studienuntersuchung selbstständig gehen. Weitere 4 Patienten

zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bis zu der letzten

Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war keine funktionale Nutzung der

Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde

Verbesserung der motorischen Funktion.

Nach 52 Wochen der Behandlung erreichten 14 der 18 Patienten (77,8%) stabile oder verbesserte

altersentsprechende Perzentile für das Gewicht (oberhalb des 3. Perzentils), 14 der 15 Patienten

(93,3%) lagen oberhalb des 3. Perzentils für die Körpergrösse und 12 der 15 Patienten (80,0%)

oberhalb des 3. Perzentils für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich bei 15

von 17 Patienten die altersentsprechenden Perzentile für das Gewicht, bei 10 von 16 Patienten für die

Körpergrösse und bei 11 von 15 Patienten für den Kopfumfang weiter verbessert. Nach 104 Wochen

der Behandlung waren 13 Patienten im Gewicht, 12 Patienten in Körpergrösse und im Kopfumfang

oberhalb des 3. Perzentils.

Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was die

Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jede Art künstlicher

Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von

Meilensteinen in der motoroischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird

eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.

Eine zweite offene Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-

Pompe-Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahre, mit einer vorwiegend atypischen

Ausprägung der infantilen Verlaufsform. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen

Zeitraum von 52 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen

8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen

setzten alle Patienten die Behandlung über 121 Wochen median fort.

Primärer Endpunkt der Zentralstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer

am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten

Patienten (76,2%) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7%)

am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte

bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der

einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen).

ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6%) mit vorhandenen Daten

im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.

Die Überlebensdauer der behandelten Patienten (N=21) wurde mit der Überlebensdauer einer

ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (N=48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-

Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0.301 (KI 95% 0.11, 0.81 ); p=0.018).

Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht

invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten.

Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten und 4 waren auf eine invasive Beatmung

angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der

gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in

Woche 104, ein Patient starb vorher).

Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine

Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich

Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die

LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der

Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des

LVM erreicht werden.

52 Wochen nach der Behandlung zeigten 3 der 8 Patienten, von denen Daten verfügbar waren, eine

Zunahme der motorischen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen als Ausgangsdaten

und altersentsprechende Werte nach dem AIMS Test. Sechs der 11 Patienten mit vorhandenen Daten

erreichten nach Woche 52 eine weitere Zunahme der motorischen Funktion (mit einer individuellen

Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen

konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5

Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Veränderung der motorischen Funktion zu

beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und

168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne

signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen und 1 Patient, der bei der

letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.

Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler

Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder

Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion

und Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform,

die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene

motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass

Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität

oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der

Patienten - unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten - einen

Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.

Die Gesamtheit der Daten legt nahe, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im frühen

Krankheitsstadium äusserst wichtig ist, um die bestmöglichen Ergebnisse bei Patienten mit infantiler

Verlaufsform zu erzielen.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden In einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht,

die bei Behandlungsbeginn zwischen 10-70 Jahre alt waren und zuvor noch keine

Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und

erhielten 20 mg/kg Myozyme (n=60) oder Placebo (n=30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum

von 78 Wochen (18 Monate).

Die Kritereien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit bestanden in der

zurückgelegten Distanz (Meter) in 6 Minuten (6-Minute Walk Test, 6MWT) und der vorhergesagten

FVC in % in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten

im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten

Entfernung (gemessen durch 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemessen durch

die vorhergesagte FVC in %) auf. Die geschätzte mittlere Entfernung, die in 6 Minuten zurückgelegt

wurde, erhöhte sich bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25.13 Meter und verringerte

sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2.99 Meter, was auf einen statistisch

signifikanten Unterschied von Myozyme im Vergleich zu Placebo von +28.12 Metern (p=0.0347)

hinweist. Die geschätzte, mittlere vorhergesagte FVC (%) stieg um 1.20% bei den Myozyme-

Patienten, und nahm bei den Placebo-Patienten um 2.20% ab, was einen statistisch signifikanten

Unterschied von 3.40% (p=0.0055) darstellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-

kontrollierten Studie

Myozyme

(N=60)

Placebo

(N=30)

Strecke (Meter) des 6-Minuten Geh-Tests (6MWT)

Ausgangswert (vor der Behandlung)

Mittelwert ± s.d.

332.20 ±

126.69

317.93 ±

132.29

Woche 78/Letzte Beobachtung

Mittelwert ± s.d.

357.85 ±

141.32

313.07 ±

144.69

Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten

Beobachtung (ANCOVA)

Mittelwert

(95% CI)

25.13*

(10.07,

40.19)

-2.99*

(-24.16,

18.18)

Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen

hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten

Beobachtung (ANCOVA)

Mittelwert

(95% CI)

p-Wert

28.12*

(2.07, 54.17)

0.0347

Wilcoxon-Mann-Whitney Test

p-Wert

0.0283

Forcierte Vitalkapazität (FVC, in Prozent des vorhergesagten Normalwertes)

Ausgangswert (vor der Behandlung)

Mittelwert ± s.d.

55.43 ±

14.44

53.00 ±

15.66

Woche 78/Letzte Beobachtung

Mittelwert ± s.d.

56.67 ±

16.17

50.70 ±

14.88

Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten

Beobachtung (ANCOVA)

Mittelwert

(95% CI)

1.20*

(-0.16,

2.57)

-2.20*

(-4.12,

-0.28)

Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen

hinsichtlich Veränderung vom Ausgangswert zur letzten

Beobachtung (ANCOVA)

Mittelwert

(95% CI)

p-Wert

3.40*

(1.03, 5.77)

0.0055

Wilcoxon-Mann-Whitney Test

p-Wert

0.0026

* Schätzwerte basierend auf ANCOVA Adjustierung für Randomisierungs-Strata und Baseline-

Beobachtung.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen

Drei unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurden

durchgeführt:

·In eine Studie in Italien wurden 74 Patienten mit der späten Verlaufsform eingeschlossen und bis zu

48 Monate nachbeobachtet.

·In eine Studie in Deutschland wurden 38 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen und

36 Monate nachbeobachtet.

·In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommen

mit einermedianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten.

Diese drei Studien mit Alglucosidase alfa (mit einer Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren in

zwei Studien und einer medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten in der dritten Studie) zeigen,

dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern

oder stabilisieren, und andere Patienten hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der

Lungenfunktion keine Response aufwiesen.

In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte

Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei

rollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten

Muskelschwäche verbessert werden.

In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung

von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform

(mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein

unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in

Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).

Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und

15 Jahren untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal

alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg

Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis

auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv

beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der

forcierten Vitalkapazität in sitzender Position von 58-67%) zeigten in Woche 26 eine deutliche

klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5% und +16%). Die Auswertung der

motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.

Zehn Patienten im Alter von 9-54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später

Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-

Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20-40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich

lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive

Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von

35% bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten.

Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet,

darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte

ganz auf den Rollstuhl verzichten. In dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen

bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.

Pharmakokinetik

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform

In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase

alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu

Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer

Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.

Distribution und Elimination

Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg bzw.

die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20

mg/kg-Gruppe bzw. der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 µg•hr/ml. Die mittlere

Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/hr/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im

Fliessgleichgewicht (Vss) 66.2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen

von 15% bzw. 11% zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertzeit (t½)

betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg

unverändert.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21

Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn

zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer

Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die

AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe

mit 20 mg/kg-Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2-3 Stunden war bei

dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.

Morbus Pompe in später Verlaufsform

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus

Pompe mit später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6-15 Jahren alt und

erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht.

Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später

Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit früher

Verlaufsform.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten

mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-

kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in

einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren

ähnlich zu den Visiten in Woche 0, 12 und 52, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von

Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).

Distribution und Elimination

Parameter

Woche 0

Woche 12

Woche 52

Cmax (µg/ml)

385 ± 106

349 ± 79

370 ± 88

AUC∞ (µg•hr/ml)

2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000

CL (ml/h)

633 ± 175

700 ± 244

645 ± 198

Vss (l)

69 ± 92

70 ± 91

70 ± 92

Effektive Halbwertszeit (h) 2.4 ± 0.4

2.4 ± 0.3

2.5 ± 0.4

Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die

Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein

niedrigeres Cmax wurde bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme

des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen

der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und

Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen. ln einer embryofötalen

Studie an der Maus und Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die

embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und

frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der

embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10-40

mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der

lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität

zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts

beobachtet wurde.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität und zur Karzinogenität durchgefuhrt.

Sonstige Hinweise

Weisses bis cremefarbiges Pulver.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer

Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 bis 8 °C konnte eine chemische und

physikalische Gebrauchsstabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.

Da Myozyme kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige

Zubereitung aus mikrobiellen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sein denn,

diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Hinweise für die Handhabung

Anwendung aseptischer Technik:

Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht

werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer

Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.

Aufgrund der Protein-Eigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und im

fertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde sollte die Verabreichung

über einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengrösse von 0,2 Mikrometer erfolgen.

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2 Mikrometer-Leitungsfilters

sichtbare Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den

Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an

Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen. Da

Myozyme keine Konservierungsmittel enthält, ist jede Durchstechflasche Myozyme nur zum

einmaligen Gebrauch bestimmt.

Rekonstitution:

Den Inhalt jeder 50 mg-Flasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren.

Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Fläschchenwand eintropfen und nicht direkt auf

die gefriergetrocknete Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Das

Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein

Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit,

die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie

die rekonstituierten Fläschchen unverzüglich auf Feststoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar

im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen

Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der

rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zu

verdünnen.

Verdünnung:

Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das

rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro

Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der

rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten

erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im

Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Drücken Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel

heraus. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchloridlösung aus

dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte

Myozyme direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen

oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder

übermässig hin- und herbewegen.

Anwendung:

Die fertige Infusionslösung sollte möglichst rasch im Anschluss an die Zubereitung verabreicht

werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58038 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche (A)

Packung mit 25 Durchstechflaschen (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Januar 2018.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

12-6-2018

EU/3/17/1834 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/17/1834 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/17/1834 (Active substance: Cyclo[L-alanyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-lysyl-L-tyrosyl-D-prolyl-L-prolyl-(2S)-2-aminodecanoyl-L-alpha-glutamyl-L-threonyl]acetate salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3797 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/244/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/13/1114 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/13/1114 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/13/1114 (Active substance: Cyclo[L-alanyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-lysyl-L-tyrosyl-D-prolyl-L-prolyl-(2S)-2-aminodecanoyl-L-alpha-glutamyl-L-threonyl] acetate salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3798 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/166/12/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/17/1955 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1955 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1955 (Active substance: Adeno-associated viral vector serotype 2/6 encoding zinc-finger nucleases and the human alpha L-iduronidase gene) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3810 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/167/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

18-4-2018

EU/3/18/2007 (Dr Philippe Moullier)

EU/3/18/2007 (Dr Philippe Moullier)

EU/3/18/2007 (Active substance: Adeno-associated viral vector serotype 8 containing the human acid alpha-glucosidase gene) - Orphan designation - Commission Decision (2018)2403 of Wed, 18 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/255/17

Europe -DG Health and Food Safety

28-3-2018

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (Active substance: Sodium (1R,3R,4R,5S)-3-({2-N-acetylamino-2-deoxy-3-O-[(1S)-1-carboxylato-2-cyclohexylethyl]-beta-D-galactopyranosyl}oxy)-4-({6-deoxy-alpha-L-galactopyranosyl}oxy)-5-ethyl-cyclohexan-1-yl-(38-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodecaoxa-39-azahentetracontan-41-yl)carboxamide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)2011 of Wed, 28 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/2000 (Amicus Therapeutics UK Ltd)

EU/3/18/2000 (Amicus Therapeutics UK Ltd)

EU/3/18/2000 (Active substance: Recombinant human acid alpha-glucosidase) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1877 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/230/17

Europe -DG Health and Food Safety