Mitoxantron Sandoz 20 mg/10 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Mitoxantron Sandoz 20 mg/10 ml Konzentrat zur Injektion / Infusion
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Injektion / Infusion
  • Zusammensetzung:
  • mitoxantronum 20 mg zu mitoxantroni hydrochloridum, natrii chloridum, natrii acetas trihydricus, Säure aceticum, natrii sulfas, Säure hydrochloridum verdünnt, mit Wasser zu iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle der 10 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Mitoxantron Sandoz 20 mg/10 ml Konzentrat zur Injektion / Infusion
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56756
  • Berechtigungsdatum:
  • 07-10-2004
  • Letzte Änderung:
  • 14-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Mitoxantron Sandoz®

SANDOZ

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas, Acidum aceticum, Aqua ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Injektion/Infusion 2 mg/ml:

Stechampullen mit 10 mg/5 ml und 20 mg/10 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes Mamma-Karzinom.

Non-Hodgkin-Lymphome.

Akute Leukämie der Erwachsenen.

Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie.

Hepatozelluläres Karzinom.

Palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit

Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison).

Mitoxantron Sandoz ist indiziert für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit Multipler

Sklerose bei rasch progredientem Verlauf und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit

Immunmodulatoren. Die rasche Progression kann sich entweder als kontinuierliche Zunahme

neurologischer Defizite mit und ohne überlagerte Schübe (sekundär progredienter Verlauf) oder als

rasch akkumulierende Defizite aufgrund sich unvollständig zurückbildender Schübe (schubförmiger

Verlauf mit Residuen) äussern.

Dosierung/Anwendung

Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen:

Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, hepatozelluläres Karzinom

Monotherapie

In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m²

Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.

Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit

verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder

Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen. Die Anwendungsdauer soll auf

eine kumulative Dosis von 120–140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt

werden.

Kombination mit anderen Zytostatika

Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2–4 mg

Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung

reduziert werden.

Leukämie

Monotherapie

Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche

über 5 Tage (Gesamtdosis: 50–60 mg Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg

Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird

diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt.

Kombinationschemotherapie

Zur Induktionstherapie sollten 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg

Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über

jeweils 24 Stunden).

Sollte ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination

in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Mitoxantron Sandoz nur noch an zwei Tagen und

Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.

Bei Kombinationen von Mitoxantron Sandoz mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen

erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie sowie bei weiteren Behandlungskursen zu

berücksichtigen.

Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische

Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen

durchgeführt werden.

Die Anwendungsdauer von Mitoxantron Sandoz soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg

Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.

Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron Sandoz alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg

täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120–140 mg/m²

oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.

Sekundär chronische Multiple Sklerose

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron alle 3 Monate. In Einzelfällen können beim

Auftreten eines aktiven Schubs innerhalb des Intervalls zu Beginn der Behandlung kürzere

Behandlungsintervalle gewählt werden. Hier ist der mögliche Nutzen gegenüber dem Erreichen der

behandlungslimitierenden kumulativen Gesamtdosis (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen») abzuwägen. Die Behandlung sollte eine kumulative Dosis von 100 mg/m²

normalerweise nicht überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie

Für die Behandlung von Leukämien in der Pädiatrie liegen begrenzte Erfahrungen vor. In

Monotherapie wurden komplette Remissionen mit einer Dosierung von 8 mg Mitoxantron/m²

Körperoberfläche über 5 Tage erzielt. Bei anderen Indikationen liegen keine Daten zur Wirkung und

Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor, die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.

Leberinsuffizienz

Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann

erforderlich sein. Patienten mit Multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit

Mitoxantron behandelt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen bei

wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren.

Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Mitoxantron Sandoz Normalwerte für weisse

Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von

Mitoxantron verabreicht werden. Bei Leukozytenwerten <3’000/µl sollte die Behandlung verschoben

werden. Bei Unterschreiten eines Leukozytennadirs von 1’500 Zellen/µl sollte die nächste Dosis um

20–25% reduziert werden.

Art der Anwendung

Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden und soll nicht intrathekal verabreicht

werden. Mitoxantron Sandoz wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als

Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft,

Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mitoxantron Sandoz sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von

Mitoxantron Sandoz Vorsicht geboten.

Bei Multipler Sklerose sollte die Behandlung erst nach Abklingen des Infekts bzw. nach

Normalisierung des Blutbilds beginnen.

Blutbildkontrollen sollten vor jeder Behandlung mit Mitoxantron Sandoz, zwischen Tag 12 und 16

nach Applikation und im Falle von Symptomen einer Infektion vorgenommen werden. Mit

Ausnahme der Initialbehandlung akuter Leukämien sollte Mitoxantron nicht verabreicht werden,

wenn die Leukozytenwerte <1’500 Zellen/µl liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Mitoxantron Sandoz kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit

enthalten. Sulfite können bei empfindlichen Personen (insbesondere bei denjenigen mit Asthma oder

Allergien in der Vorgeschichte) allergieähnliche Reaktionen auslösen, einschliesslich

anaphylaktischer Symptome und Bronchospasmen.

Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Mitoxantron Sandoz kann der Erfolg von

Schutzimpfungen beeinträchtigt sein und soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden

werden.

Mitoxantron Sandoz kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des

Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren kann ebenfalls auftreten. Die Patienten

sollten darauf hingewiesen werden.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale

Herzinsuffizienz, kann während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten;

dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von

140 mg (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der

Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet.

Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron

und bei Patienten mit Multipler Sklerose vor jeder weiteren Dosis zu bestimmen (mittels

Echokardiographie oder MUGA). Bei Krebspatienten soll die Herzfunktion vor und während der

Therapie sorgfältig überwacht werden.

Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.

Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion

aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit

Mitoxantron weiterbehandelt werden.

Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit

Mitoxantron Sandoz mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.

Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des

Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer

kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne

Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten.

Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein

kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt.

Sekundärleukämien

Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer

sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine

verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären Sekundärleukämie ist häufiger, wenn

Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika gegeben werden, die

Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden oder wenn die Anthracyclin-

Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML

zu entwickeln, wurde bei 1’774 Patientinnen mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit

anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1%,

bzw. nach 10 Jahren auf 1,6% geschätzt.

In der Postmarketing-Periode wurde unter Mitoxantron vereinzelt über akute Leukämie berichtet

(Inzidenz bei Anwendung in der Onkologie 1,04%, bei Multipler Sklerose 0,07%), einschliesslich

einige Fälle mit Todesfolge.

Aufgrund des erhöhten Risikos für Leukämie sollte Mitoxantron bei Mamma-Karzinom nicht als

adjuvante Therapie angewendet werden.

Interaktionen

Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine

erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mitoxantron Sandoz darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Mitoxantron kann die Entwicklung des Embryos gefährden.

Mitoxantron wird als potentielles humanes Teratogen angesehen aufgrund des Wirkmechanismus

und des Einflusses auf die embryonale Entwicklung, der bei ähnlichen Substanzen nachgewiesen

wurde.

Tumorpatienten/innen im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach

Beendigung der Chemotherapie einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren.

Bei Patientinnen mit Multipler Sklerose, welche schwanger werden können, sollte vor jeder Dosis

ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und das Ergebnis vor der Behandlung vorliegen.

Die Patientinnen sollten über das potentielle Risiko für den Föten informiert werden.

Mitoxantron Sandoz wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0

ng/ml wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung

mit Mitoxantron Sandoz sollte deshalb abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der

Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von

Mitoxantron.

Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund.

Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die

Kardiotoxizität noch verstärkt.

Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet.

Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit

Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten.

Häufigkeitsangaben

Sehr selten: <0,01%; selten: ≥0,01%–<0,1%; gelegentlich: ≥0,1%–<1%; häufig: ≥1%–<10%; sehr

häufig: ≥10%.

Infektionen

Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%),

Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%).

Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen.

Unbekannte Häufigkeit: opportunistische Infektionen.

Gut- und bösartige Neoplasien

Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen

Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie

(AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Blut und lymphatisches System

Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie,

Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%).

Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie

sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder

Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten

Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste

Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6–15 Tage nach Verabreichung von Mitoxantron Sandoz

beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der

Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird

selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen.

Immunsystem

Gelegentlich: allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot).

Sehr selten: schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%).

Sehr selten: Gewichtsveränderungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Verwirrung, Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: Lähmungserscheinungen, unspezifische neurologische Ausfälle (jeweils 11%),

Schläfrigkeit, Müdigkeit (jeweils 39%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Augen

Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen.

Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren.

Herz

Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%).

Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie,

Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt.

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit

kumulativen Dosen unter 100 mg/m². Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer

onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässsystem

Häufig: Ödeme, Hypotonie.

Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes.

Lunge, Atemwege, Thorax und Mediastinum

Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%).

Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis.

Magen-Darmtrakt

Sehr häufig: gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%),

Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%).

Häufig: Sodbrennen.

Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis.

Hepato-biliäres System

Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der

Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%).

Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität.

Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme

und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig

kontrolliert werden.

Haut und subkutanes Bindegewebe

Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens

reversibel).

Häufig: Rötung, Ausschlag.

Gelegentlich: bläuliche Verfärbung der Haut.

Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts.

Niere und ableitende Harnwege

Sehr häufig: blau-grüne Verfärbung des Urins (11%), Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).

Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%).

Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von

Paravasaten.

Multiple Sklerose

Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten

Wirkungen berichtet:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhö (53%) (welche von längerer

Dauer und dem vorzeitigen Eintreten der Menopause entsprechend sein kann) und Menorrhagie

(7%).

Überdosierung

Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein

Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung.

4 Patienten, die versehentlich 140–180 mg/m² Mitoxantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben

an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.

Mitoxantron Sandoz kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen

Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Hämodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der

Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten

umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven

Therapie verfügt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB07

Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt

über Interkalation der DNA.

Onkologie: Die antineoplastische Wirkung wurde in einer Reihe von Tiermodellen bei

transplantablen Tumoren nachgewiesen. Die zytozide Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen

sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen worden, was auf

eine phasenunspezifische Wirkung hinweist.

Multiple Sklerose: Die Wirkung von Mitoxantron auf das Immunsystem ist nicht völlig

charakterisiert. Mitoxantron hat eine nicht-selektive immunsupprimierende Wirkung, resultierend in

verminderter Produktion inflammatorischer Cytokine, einer verminderten Antikörperproduktion und

einem verminderten Myelinabbau durch Makrophagen. Über welchen Mechanismus die Progredienz

der Multiplen Sklerose beeinflusst wird, ist nicht bekannt.

In zwei Phase II Studien und einer Phase III Studie bei 194 Patienten (MS3) wurde eine Wirkung

von Mitoxantron bei Patienten mit Zeichen der akuten entzündlichen Aktivität im Sinne von Schüben

nachgewiesen. Dies wurde auch in der kranialen Kernspintomographie dokumentiert. Bei Patienten

mit kontinuierlicher Verschlechterung ohne Schübe ist die zu erwartende Wirkung geringer. Daten in

primär progredienter Multipler Sklerose liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Distribution

Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Injektion von

Mitoxantron werden triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren

Distributionsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100 l/m² beobachtet.

Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle,

umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron passiert

nicht die Placenta-Schranke und nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die

Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über.

Metabolismus/Elimination

Die renale Ausscheidung ist gering; nur 6–11% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 5

Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen

hauptsächlich aus 2 inaktiven Metaboliten, die Mono- und Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron.

Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung) innerhalb von 5

Tagen. Die Substanz wird langsam eliminiert mit einer terminalen Halbwertszeit von 12,4 Tagen

(Bereich von 10,2–18,4 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Mitoxantron reduziert. Patienten mit stark

eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >3,4 mg/dl) haben eine 3× höhere AUC als Patienten mit

normaler Leberfunktion.

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Ascites, Pleuraerguss, Perikarderguss

und Ödemen vor.

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Fertilität

Bei Ratten wurden Fertilität der F0, F1- und F2-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und

Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation nicht

beeinflusst.

Karzinogenität

Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage während 24 Monaten, mit

Mitoxantron führte zu einer erhöhten Inzidenz von Fibromen und Tumoren des äusseren Gehörgangs

in Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,02-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer

mg/m² Basis) sowie zu hepatozellulären Adenomen in männlichen Mäusen bei einer Dosis von

0,1 mg/kg (0,03-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).

Intravenöse Behandlung von Ratten mit Mitoxantron, einmal alle 21 Tage während 12 Monaten,

führte zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis

von 0,3 mg/kg (0,15-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).

Mutagenität

Mitoxantron war in vivo in Knochenmarkzellen der Ratte klastogen. Mitoxantron war auch klastogen

in zwei in vitro Versuchen; es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und in

chinesischen Hamsterovarzellen. Mitoxantron war mutagen in bakteriellen und Säugetier-

Testsystemen (Ames-Test mit Salmonella typhimurium und E. coli sowie L5178Y TK+/– Maus-

Lymphomatest).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Den Mitoxantron Sandoz-Lösungen darf kein Heparin zugesetzt werden, da es hierbei zu

Ausfällungen kommen kann. Mitoxantron Sandoz soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der

gleichen Infusion gemischt werden.

Haltbarkeit, besondere Lagerungshinweise

Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren; nicht einfrieren.

Da Mitoxantron Sandoz eine selbstkonservierende parenterale Lösung ist, können der Ampulle bei

Einhaltung einer strikten Asepsis die jeweils benötigten Mengen portionenweise bis zu 7 Tage

entnommen werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der mit 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glucoselösung

verdünnten Lösungen (Konzentrationen von 0,04 mg/ml bis 0,12 mg/ml) wurde für 28 Tage im

Kühlschrank (2–8 °C) unter Lichtschutz und für 7 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) mit und

ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollten die verdünnten Lösungen sofort

nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden im

Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden.

Mitoxantron Sandoz soll nicht intrathekal verabreicht werden. Mitoxantron Sandoz kann in eine gut

laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über

einen Zeitraum nicht unter 3–5 Minuten injiziert werden. Mitoxantron Sandoz kann auch zur

Kurzinfusion (5–15 Minuten) in 50 ml oder 100 ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose

verdünnt werden.

Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in

Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich

vermieden werden.

Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von

Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche

Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene

oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere

lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet.

Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die

betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von

Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder

chirurgische Behandlung erforderlich machen.

Mitoxantron Sandoz darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht

werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach

intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität

einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse

mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor.

Hinweise betreffend Zytostatika

Beim Umgang mit Mitoxantron Sandoz sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika

einzuhalten (Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Gesichtsmaske etc.). Haut- und

Schleimhaut-Kontakte mit Mitoxantron Sandoz sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die

betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heissem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt

sollte eine entsprechende Spülung fachgerecht erfolgen, ggf. sollen weitere augenärztliche

Kontrollen durchgeführt werden.

Gegenstände, die mit Mitoxantron Sandoz-Lösungen Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus

5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten

Handschuhe und Schutzbrille getragen werden.

Zulassungsnummer

56756 (Swissmedic).

Packungen

Mitoxantron Sandoz Konz 10 mg Durchstfl 1 × 5 ml. (A)

Mitoxantron Sandoz Konz 20 mg Durchstfl 1 × 10 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2008.

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10-8-2018

Enforcement Report for the Week of July 25, 2018

Enforcement Report for the Week of July 25, 2018

Recently Updated Records for the Week of July 25, 2018 Last Modified Date: Friday, August 10, 2018

FDA - U.S. Food and Drug Administration

9-8-2018

Vita-Mix Corporation recalls Ascent and Venturist Series 8-ounce and 20-ounce Blending Containers

Vita-Mix Corporation recalls Ascent and Venturist Series 8-ounce and 20-ounce Blending Containers

The container can separate from the blade base exposing the blades, posing a laceration hazard to consumers.

Health Canada

9-8-2018

Stronghold Plus ad us. vet. 60 mg / 10 mg, Loesung zum Auftropfen fuer Katzen

Stronghold Plus ad us. vet. 60 mg / 10 mg, Loesung zum Auftropfen fuer Katzen

● Die Neuzulassung erfolgte am 09.08.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

27-7-2018

Dringende Sicherheitsinformation zu STA Néoplastine CI 10 and CI Plus 10 von Stago

Dringende Sicherheitsinformation zu STA Néoplastine CI 10 and CI Plus 10 von Stago

Weitere Informationen sowie Details zum Produkt entnehmen Sie bitte der anliegenden Kundeninformation des Herstellers.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

15-8-2018

Orbactiv (Rempex London Ltd)

Orbactiv (Rempex London Ltd)

Orbactiv (Active substance: oritavancin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5556 of Wed, 15 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3785/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Mavenclad 10 mg Tabletten

Rote - Liste

15-8-2018

Kisplyx® 4 mg/10 mg Hartkapseln

Rote - Liste

10-8-2018

Torisel (Pfizer Europe MA EEIG)

Torisel (Pfizer Europe MA EEIG)

Torisel (Active substance: Temsirolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5521 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/799/T/71

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Active substance: vernakalant hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5523 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1215/T/31

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Lymphoseek (Norgine B.V.)

Lymphoseek (Norgine B.V.)

Lymphoseek (Active substance: tilmanocept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5520 of Fri, 10 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Sivextro (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Sivextro (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Sivextro (Active substance: tedizolid phosphate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5522 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2846/T/28

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Cubicin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Cubicin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Cubicin (Active substance: Daptomycin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5519 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/637/T/69

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Thalidomide Celgene (Celgene Europe B.V.)

Thalidomide Celgene (Celgene Europe B.V.)

Thalidomide Celgene (Active substance: Thalidomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5524 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/823/T/57

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

CANCIDAS (Merck Sharp and Dohme B.V.)

CANCIDAS (Merck Sharp and Dohme B.V.)

CANCIDAS (Active substance: caspofungin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5517 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/379/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5518 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/910/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4511 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/722/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Bortezomib Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Bortezomib Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Bortezomib Hospira (Active substance: bortezomib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5515 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4207/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Fampyra® 10 mg Retardtabletten

Rote - Liste

7-8-2018

By Aug. 10, all packages and advertisements for “covered” tobacco products (except for cigars and pipe tobacco) and roll-your-own/cigarette tobacco products must have the required nicotine warning statement. https://cards.twitter.com/cards/2m2m96/5xn98 …

By Aug. 10, all packages and advertisements for “covered” tobacco products (except for cigars and pipe tobacco) and roll-your-own/cigarette tobacco products must have the required nicotine warning statement. https://cards.twitter.com/cards/2m2m96/5xn98 …

By Aug. 10, all packages and advertisements for “covered” tobacco products (except for cigars and pipe tobacco) and roll-your-own/cigarette tobacco products must have the required nicotine warning statement. https://cards.twitter.com/cards/2m2m96/5xn98 …

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-8-2018

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Active substance: memantine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5421 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2766/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

exoderil® Creme 10 mg

Rote - Liste

7-8-2018

Zovirax Duo 50 mg/g / 10 mg/ g Creme

Rote - Liste

6-8-2018

Otezla (Celgene Europe B.V.)

Otezla (Celgene Europe B.V.)

Otezla (Active substance: apremilast) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5391 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3746/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

3-8-2018

Simvalip® 20mg Filmtabletten

Rote - Liste

1-8-2018

Spasmex® 20 mg Filmtabletten

Rote - Liste

31-7-2018

Rocuroniumbromid Kabi 10 mg/ml

Rote - Liste

30-7-2018

Esmya (Gedeon Richter Plc.)

Esmya (Gedeon Richter Plc.)

Esmya (Active substance: ulipristal) - Referral - Commission Decision (2018)5101 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2041/A-20

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5097 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4320

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5099 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4865

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (MolMed S.p.A.)

Zalmoxis (Active substance: Allogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (?LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5118 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2801/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Xarelto® 20 mg Filmtabletten

Rote - Liste

30-7-2018

Xarelto® 10 mg Filmtabletten

Rote - Liste

27-7-2018

EU/3/11/868 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/11/868 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/11/868 (Active substance: Lenalidomide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5045 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/160/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

previva sanol® 20/30 Tabletten

Rote - Liste

25-7-2018

Vesanoid 10 mg Weichkapseln

Rote - Liste