Methotrexat Teva Onco 500 mg/20 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Methotrexat Teva Onco 500 mg/20 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Darreichungsform:
  • Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Zusammensetzung:
  • methotrexatum 500 mg, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung von 20 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Methotrexat Teva Onco 500 mg/20 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 47999
  • Berechtigungsdatum:
  • 23-10-1987
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Methotrexat-Teva onco, Injektion

Teva Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexatum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur parenteralen Anwendung.

2,5 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 2,5 mg.

25 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 25 mg.

100 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und

Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne

Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren,

Blasenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Methotrexat-Teva onco sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen

sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis

sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden

(siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Die Injektionslösung von Methotrexat-Teva onco kann

intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.

Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)

Dosis (mg/m2) Verabreichung

Intervall

Leucovorin-Gabe

Standarddosis

15-20

i.v. als Bolus

2× pro Woche

30-50

i.v. als Bolus

wöchentlich

15× 5 Tage

i.v. als Bolus;

alle 2-3 Wochen -

intramuskulär

Mittlere Dosis

i.v. als Bolus

alle 2-3 Wochen -

i.v. als Infusion (20 min.)

alle 4-7 Tage

500≤1000

i.v. als Infusion (36-48 h)

alle 2-3 Wochen +

Hochdosis

1000-12000

i.v. als Infusion (1-24 h)

alle 1-3 Wochen +

Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal

(Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die

Handhabung»). Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis

entnommen werden.

Die maximale Einzeldosis beträgt 15 mg (auch bei intraventrikulärer Anwendung).

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der primär zerebralen

ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat als wirksam erwiesen.

Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren

intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen

Fachliteratur zu entnehmen.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt

der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der

individuellen Therapiesituation.

Pädiatrie

Das folgende Dosierungsschema basiert auf dem Patientenalter anstatt auf der Köperoberfläche, da

sich das Volumen der Zerebrospinalflüssigkeit eher mit dem Alter, als mit der Körperoberfläche

entwickelt. An Kinder sollte eine konstante Dosis wie folgt verabreicht werden:

<1 Jahr: 6 mg.

≥1 Jahr: 8 mg.

≥2 Jahre: 10 mg.

≥3 Jahre: 12 mg.

≥9 Jahre: 15 mg.

Die Maximaldosis bei der intrathekalen (oder intraventrikulären) Verabreichung beträgt 15 mg.

Nähere Dosierungsanweisungen inkl. intraarterielle und intraventrikuläre Verabreichung bei

malignen Erkrankungen siehe entsprechende Fachliteratur.

Hochdosistherapie

·Diese sollte erst bei Erholung der Werte durchgeführt werden, wenn

·Leukozyten über 1500 Zellen pro µl;

·Neutrophilenzahl über 200 Zellen pro µl;

·Thrombozyten über 75'000 pro µl;

·Serum-Bilirubin unter 1,2 mg/dl;

·Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen;

·Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden.

·Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance

>60 ml/min sein;

·Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere

bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ev. Hydrierung) vor Beginn der

Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um

eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden;

·Bei Hochdosistherapie ist eine protektive Behandlung mit Leucovorin erforderlich (Dosierung siehe

Fachinformationen der Leucovorin-Präparate oder Fachliteratur).

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen

Chemotherapie etabliert (siehe oben).

Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei

Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig

abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden

(siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine

Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht

erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»):

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

% der Standarddosierung

>80

angegebene Standarddosis (100)

<50

Verwendung einer Alternativtherapie

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mucositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation.

Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von

der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer

der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der

Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt

werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie

unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer

Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender

Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche

Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-

Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und

Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die

Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen,

sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl.

regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung,

verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit

besonderer Sorgfalt erfolgen.

Tumorlyse

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische

Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische

Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Lymphome

Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese

können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim

Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht

zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich

Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei

bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie

(einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen

verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat

vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz

vermindert sein kann.

Fertilität

Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während der

Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.

Gastrointestinaltrakt

Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten

unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen

werden, da ansonsten, hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle

auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von

Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-

Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurde nach einmaliger oder mehrmaliger

Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge

Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss

können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5

mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über

Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte

ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Niere

Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten.

Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-

Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem

Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Leber

Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach

einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden

unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung

des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des

Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von

Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-

Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende

Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können,

sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine

Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre

Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der

Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung

einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden.

Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz

(2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1,5 g; 3) nach jeden weiteren

1–1,5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen

werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor

Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund

sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in

diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie

nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende

Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen

werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von

exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B

oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten

abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen

werden.

Blut und blutbildende Organe

Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei

Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.

Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich

5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten

und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten

zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber,

Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien

sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das

Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt.

Intrathekale Anwendung

Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von

Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine

systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).

Hochdosis-Therapie

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten (Aszites,

Pleuraerguss, Pericarderguss u.a.) ist es ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie

zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung»,

«Pharmakokinetik»).

Hohe Dosen können zur Präzipitation von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den renalen

Tubuli führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit

intravenösen Methotrexat (1 g/m2) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität

auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich

Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Leukenzephalopathie trat nach einer i.v.-Gabe von Methotrexat bei Patienten auf, die eine

kraniospinale Bestrahlung erhalten hatten. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten

auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Leucovorin Rescue ohne

vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches

Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen –

einschliesslich vorübergehender Erblindung - und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die

genaue Ursache unbekannt ist.

Die nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann

folgendermassen klassifiziert werden: akut, subakut und chronisch. Die akute Form ist eine

chemische Arachnoiditis, welche sich durch Kopfweh, Rücken- oder Schulterschmerzen,

Nackenstarre und Fieber charakterisiert. Die subakute Form kann Lähmungen (im Allgemeinen

vorübergehend), Paraplegie und eine Dysfunktion des Kleinhirns einschliessen. Die chronische Form

ist eine Leukenzephalopathie, die sich durch Erregbarkeit, Verwirrung, Ataxie, gelegentliche

Konvulsionen, Demenz, Schläfrigkeit und Koma auszeichnet. Diese ZNS-Toxizität kann weiter

fortschreiten und bis zum Tod führen. Es ist erwiesen, dass die Kombination von Schädelbestrahlung

und intrathekalem Methotrexat die Inzidenz von Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler

Verabreichung von Methotrexat sollen die Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung,

vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) überwacht werden. Die intrathekale und

die intravenöse Gabe von Methotrexat kann auch eine akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie

mit tödlichem Ausgang bewirken.

Es wurde über Patienten mit periventrikulärem ZNS Lymphom berichtet, die unter der Gabe von

intrathekalem Methotrexat eine Herniation entwickelten.

Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen, von Kopfschmerzen bis zu

Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen wurden meistens bei Jugendlichen

beobachtet, die mit intrathekalem oder intravenösem Methotrexat in Kombination mit intravenösem

Cytarabin behandelt wurden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit

Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-

Röntgen.

Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit

Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Während der antineoplastischen Therapie sind häufige Kontrollen des Blutbildes sowie der

Leberenzyme und Nierenfunktionen erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei

Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-

Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Unter Hochdosistherapie ist es bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten

Kompartimenten ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die

Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Lungenfunktionstest

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die

Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor

Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen

kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss,

vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter

Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-

Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten

Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden

können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-

Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung.

Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel

nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-

Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten,

kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann

hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht

zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von

einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten

Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer

(inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im

Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären

Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter

Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von

Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen

und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch

dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist

eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der

Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin,

Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität

überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B.

Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung

verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen

Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere

neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-

ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei

Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.

Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide,

L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von

Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von

Methotrexat reduzieren. Dies ist insbesondere bei intrathekaler Methotrexat-Verabreichung zu

beachten.

Kombination mit Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine

hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und

niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika,

können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf

beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten

Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner

Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat

verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität

berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und

werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin

mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären

Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige

Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten

Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise

aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikum Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von

Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin

wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine

gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von

Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger

Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von

Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger

Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten,

wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat

verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Aciclovir und intrathekaler Applikation von Methotrexat

sind neurologische Störungen nicht auszuschliessen.

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden:

Patienten, welche 24-h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben,

zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung

hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche

eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht)

erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den

Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis

führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin,

Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität,

Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen)

führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert. Bei

Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft

ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus

bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder

Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn

einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer

Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis

12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und

weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden diskutiert werden.

Stillen

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind

besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene

Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0,08/1.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und

Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der

Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen,

Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der

Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat

beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen,

abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative

Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.

Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie

ist dosisabhängig.

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1%-<10%, Gelegentlich: ≥0,1%-<1%, Selten: ≥0,01%-<0,1%, Sehr

selten: <0,01%.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose,

Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter

Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Sehr selten: Tumorlysesyndrom (nach i.v.-Gabe).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische)

Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).

Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe),

Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie.

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit

hochdosiertem intravenösem Methotrexat (1 g/m²) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere

Neurotoxizität auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches

Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen –

einschliesslich vorübergehender Erblindung – und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die

genaue Ursache unbekannt ist.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller

Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-

Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf

(im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von

mindestens 1,5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von

der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und

fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von

psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen

Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch

Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat

wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust,

vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten

können(insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen) wie z.B. Leukopenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis,

Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine

Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen

wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome, einschliesslich

Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfälle oder Krämpfe und akute toxische Enzephalopathie

auf. In einigen Fällen sind keine Symptome beobachtet worden, in anderen Fällen hatte die

intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang. In den letztgenannten Fällen wurde auch über

zerebrale Hernienbildung in Verbindung mit erhöhtem intrakranialem Druck und über toxische

Enzephalopathie berichtet.

Therapiemassnahmen bei Überdosierung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder

i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom

oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen

eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral

gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem

zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die

Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der

Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig

sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu

verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0

durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden)

oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-

Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende

Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eine intrathekale Methotrexat-Überdosierung kann eine intensive systemische Unterstützung, eine

systemische Hochdosis-Leucovorin-Gabe, eine alkalische Diurese sowie eine schnelle Drainage der

Cerebrospinalflüssigkeit und eine ventriculolumbale Perfusion erforderlich machen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt

über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung

in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch

kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu

Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von

Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese,

-Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist

wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie

maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene

Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher

auf die Wirkung von Methotrexat.

Methotrexat weist eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-

Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer

Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche

Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven

Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen

vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die

durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu

Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder

verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche

Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch

vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 Stunden erreicht).

Distribution

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% des

Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4–0,8 l/kg (40%–80% des

Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-

vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die

passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und

Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss

oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von

Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke. Nur bei intrathekaler

Applikation bzw. Hochdosistherapie werden therapeutisch wirksame Dosen in der

Cerebrospinalflüssigkeit erzielt.

Bei intrathekaler Verabreichung erfolgt der Übergang ins Plasma langsam, sodass

Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten bleiben.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-

Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte

Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein

geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie

kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-

Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5–fach geringer.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden,

bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der

intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden

unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10%

der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen

Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde

eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance

festgestellt.

Leberinsuffizienz

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die

Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Geriatrie

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch

erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30

mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 Stunden.

Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres

Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei

Ratten. Die orale LD50 für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50

mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische

System und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten

waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden

und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem

Alter.

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von

Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen

Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss

ist.

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt

worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Andere Arzneimittel sollten nicht mit Methotrexat-Teva onco in der gleichen Infusionsflasche

gemischt werden.

Inkompatibilitäten mit Cytarabin, Fluorouracil und Prednisolon-Natriumphosphat wurden berichtet.

Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise

Methotrexat-Teva onco darf nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet

werden.

Methotrexat-Teva onco soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der

Originalverpackung aufbewahrt werden.

Methotrexat-Teva onco ist nach Anbruch der Durchstechflasche sofort zu verwenden; aseptische

Handhabung vorausgesetzt kann die angebrochene Durchstechflasche maximal 24 Stunden im

Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung

Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml

verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.

Intravenöse Verabreichung

Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als

intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe

«Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5%

Glukoselösung.

Intraarterielle Verabreichung

Bei der intraarteriellen Verabreichung wird Methotrexat unverdünnt verabreicht.

Intramuskuläre Verabreichung

Bei der intramuskulären Verabreichung wird Methotrexat-Teva onco unverdünnt appliziert.

Dauer der Verabreichung: siehe «Dosierung/Anwendung».

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat-Teva onco, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung

sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es

sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème

behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer

systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben

werden.

Zulassungsnummer

47999 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche (2 ml) zu 5 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (2 ml) zu 50 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (20 ml) zu 500 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (10 ml) zu 1000 mg: 1 [A]

Durchstechflasche (50 ml) zu 5000 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2016.

Interne Versionsnummer 4.2

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15-11-2018

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8-11-2018

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6-11-2018

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31-10-2018

Efficacy of Bergazym® P100 (endo‐1,4‐β‐xylanase) as a feed additive for chickens for fattening and weaned piglets

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30-10-2018

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29-10-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on the FDA’s new consideration of labeling for sesame allergies

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on the FDA’s new consideration of labeling for sesame allergies

Food allergies have touched the lives of most of us. Thousands of Americans experience life-threatening, food-related reactions each year, and an estimated 20 people die from them annually. In some cases, such reactions occur despite a careful reading of packaged food labels by conscientious consumers. To me, that’s unacceptable. The FDA is committed to advancing our efforts to help ensure that Americans have access to the information they need about common allergens in packaged foods.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

24-10-2018

G & C Raw, LLC is Expanding Recall to Include All Product Lots Manufactured from February 27, 2018 Through July 20, 2018, Because of Possible Listeria Monocytogenes Health Risk

G & C Raw, LLC is Expanding Recall to Include All Product Lots Manufactured from February 27, 2018 Through July 20, 2018, Because of Possible Listeria Monocytogenes Health Risk

G & C Raw, of Versailles, OH is recalling all products lots manufactured from February 27, 2018 through July 20, 2018, as a precaution because they have the potential to be contaminated with Listeria monocytogenes

FDA - U.S. Food and Drug Administration

24-10-2018

Safety and efficacy of Hostazym® X (endo‐1,4‐beta‐xylanase) as a feed additive for sows in order to have benefit in piglets

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17-10-2018

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

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Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 Based on the “Human in vitro dermal absorption datasets” published as supporting information to the revised EFSA Guidance on Dermal Absorption, in silico models for prediction of absorption across the skin have been evaluated. For this evaluation, a systematic literature search and review was performed, identifying 288 publications describing mathematical models for prediction of dermal absorption. Eleven models potentially relevant to the regulatory assessm...

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4-10-2018

Nederland organiseert wereldwijde conferentie tegen antibioticaresistentie

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Samen met de Wereldgezondheidorganisatie (WHO) zal Nederland in april 2019 een wereldwijde ministeriële conferentie organiseren over de strijd tegen antibioticaresistentie. Dat heeft minister Bruno Bruins (Medische Zorg) bekend gemaakt tijdens de G20-bijeenkomst in Argentinië. Bij deze bijeenkomst maakte Bruins afspraken met zijn collega’s uit de grootste 20 economieën van de wereld over een gezamenlijke aanpak van gezondheidsvraagstukken. Mede door jarenlange inzet van Nederland, staat antibioticaresist...

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3-10-2018

Metacam 2 mg/ml Katzen ad us. vet., Injektionsloesung

Metacam 2 mg/ml Katzen ad us. vet., Injektionsloesung

● Verzicht Packungsgrösse 20 ml

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

1-10-2018

Public Notification: FX75000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: FX75000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use FX75000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-11-2018

CRYSVITA 10/20/30 mg Injektionslösung

Rote - Liste

15-11-2018

Sevredol® 10 mg/20 mg Filmtabletten

Rote - Liste

14-11-2018

Jinarc (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Jinarc (Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.)

Jinarc (Active substance: tolvaptan) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7604 of Wed, 14 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2788/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

Nplate® 125/250/500 Mikrogramm Pulver

Rote - Liste

13-11-2018

Relifex® 500 mg Filmtabletten

Rote - Liste

13-11-2018

CEPROTIN 500 I.E.

Rote - Liste

12-11-2018

Erythrocin®-i.v. 500 mg/1,0 g

Rote - Liste

12-11-2018

Erythrocin 500 mg Neo

Rote - Liste

9-11-2018

Claversal® 500 mg Tabletten

Rote - Liste

6-11-2018

Tetracyclin Wolff® 500 mg

Rote - Liste

6-11-2018

Arilin® 500 mg

Rote - Liste

6-11-2018

Doce onkovis 20 mg/ml

Rote - Liste

2-11-2018

OncoTICE

Rote - Liste

30-10-2018

EU/3/18/2071 (Loxo Oncology Limited)

EU/3/18/2071 (Loxo Oncology Limited)

EU/3/18/2071 (Active substance: 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7272 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/125/18

Europe -DG Health and Food Safety

23-10-2018

Calciumacetat-Nefro® 500 mg/700 mg

Rote - Liste

22-10-2018

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Teva B.V.)

Irbesartan / Hydrochlorothiazide Teva (Active substance: irbesartan / hydrochlorothiazide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 6974 of Mon, 22 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

BeneFIX® 250/500/1000/2000/3000 I.E.

Rote - Liste

15-10-2018

Lamotrigin-Teva® Tabletten

Rote - Liste

5-10-2018

Aripiprazol Heumann 20 mg Tabletten

Rote - Liste

5-10-2018

Lipovenös 20 % Emulsion zur Infusion

Rote - Liste

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Docetaxel Teva (Teva B.V.)

Docetaxel Teva (Teva B.V.)

Docetaxel Teva (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6463 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/05/328 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/328 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/328 (Active substance: (E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23- tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6434 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/056/05/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/05/279 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/279 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/279 (Active substance: (E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23- tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6433 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/001/05/T/03

Europe -DG Health and Food Safety