Methotrexat Proreo 50 mg / 5 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Methotrexat Proreo 50 mg / 5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Darreichungsform:
  • Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Zusammensetzung:
  • methotrexatum 50 mg, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Methotrexat Proreo 50 mg / 5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 51078
  • Berechtigungsdatum:
  • 15-11-1994
  • Letzte Änderung:
  • 05-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

diverse

Methotrexat Proreo

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexatum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und

Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne

Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren,

Blasenkarzinom.

Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie

resistent sind.

Dosierung/Anwendung

Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete:

·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen werden.

·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung

vermerken.

Methotrexat Proreo sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen

sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis

sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden

(siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Die Injektionslösung von Methotrexat kann

intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.

Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)

Dosis (mg/m²)

Verabreichung

Intervall

Leucovorin-Gabe

Standarddosis

30–50

15× 5 Tage

i.v. als Bolus

i.v. als Bolus;

intramuskulär

wöchentlich

alle 2–3 Wochen

Mittlere Dosis

500 ≤1000

i.v. als Bolus

i.v. als Infusion (20 min.)

i.v. als Infusion (36–48 h)

alle 2–3 Wochen

alle 4–7 Tage

2–3 Wochen

Hochdosis*

1000–12000

i.v. als Infusion (1–24 h)

alle 1–3 Wochen

* Von Methotrexat Proreo sind keine Dosierungsstärken für die Hochdosistherapie verfügbar.

Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal

(Konzentration 5 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Dosierung ist vom Alter abhängig:

<1 Jahr: 7,5 mg.

≥1 Jahr: 8 mg.

≥2 Jahre: 10 mg.

≥3 Jahre: 12 mg.

≥9 Jahre: 15 mg.

Die Maximaldosis bei der intrathekalen (oder intraventrikulären) Verabreichung beträgt 15 mg.

Nähere Dosierungsanweisungen inkl. intraarterielle und intraventrikuläre Verabreichung bei

malignen Erkrankungen siehe entsprechende Fachliteratur.

Hochdosistherapie

·Diese sollte erst bei Erholung der Werte durchgeführt werden, wenn

Leukozyten über 1500 Zellen pro µl;

Neutrophilenzahl über 200 Zellen pro µl;

Thrombozyten über 75’000 pro µl;

Serum-Bilirubin unter 1,2 mg/dl.

·Bei Therapiebeginn darf keine Mukositis bestehen.

·Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden.

·Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance

>60 ml/min sein.

·Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere

bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (evtl. Hydrierung) vor Beginn

der Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um

eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden.

·Bei Hochdosistherapie ist eine protektive Behandlung mit Leucovorin erforderlich (Dosierung siehe

Fachinformationen der Leucovorin-Präparate oder Fachliteratur).

Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)

In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie

refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche intravenöse als Bolus oder intramuskuläre Dosis von 10–

25 mg verabreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten

Speicherkapazität von Folsäure, sollte grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten

eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädriatischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen

Chemotherapie etabliert (siehe oben).

Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei

Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig

abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden

(siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit beeinträchtigter Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden um eine

Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht

erfolgen, bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»):

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

% der Standarddosierung

>80

Angegebene Standarddosis (100)

<50

Verwendung einer Alternativtherapie

Art der Anwendung

Lösung zur parenteralen Anwendung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mukositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte

Methotrexat nur angewendet werden bei neoplastischen Erkrankungen oder bei schweren,

verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation.

Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von

der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer

der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der

Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt

werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie

unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer

Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender

Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche

Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-

Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und

Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die

Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen,

sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl.

regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung,

verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit

besonderer Sorgfalt erfolgen.

Folat-Supplementation: Bei Patienten mit Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität

von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme)

verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation

ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50

Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.

Tumorlyse: Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere

zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und

pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Lymphome: Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome

auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden.

Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn

das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen: Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich

Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei

bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen: Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine

Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder

fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter

Methotrexat vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz

vermindert sein kann.

Fertilität: Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö während

der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.

Gastrointestinaltrakt: Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhö, ulzerativer Stomatitis und

Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie

in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation

bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen

bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut: Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-

Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder

mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge: Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie

Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen

von 7,5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über

Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte

ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Leber: Methotrexat verursacht potentiell Hepatoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur

nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme

wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine

Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall

des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von

Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-

Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende

Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können,

sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine

Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre

Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der

Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung

einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden.

Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz

(2–4 Monate) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1,5 g; 3) nach jeden

weiteren 1–1,5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung

unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten

empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor

Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund

sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in

diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie

nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende

Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen

werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von

exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B

oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten

abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen

werden.

Blut und blutbildende Organe: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit

Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen

Systems. Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für

gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen.

Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7,

den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie

Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von

Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher

Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt. Bei Therapie der Psoriasis

sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant

verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.

Intrathekale Anwendung: Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge

langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht

erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).

Hochdosis-Therapie (von Methotrexat Proreo sind keine Dosierungsstärken für die Hochdosis-

Therapie verfügbar): Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen

Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten (Aszites,

Pleuraerguss, Pericarderguss u.a.) ist es ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie

zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung»,

«Pharmakokinetik»).

Hohe Dosen können zur Präzipitation von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den renalen

Tubuli führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit

intravenösen Methotrexat (1 g/m²) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität

auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich

Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Leukenzephalopathie trat nach einer i.v.-Gabe von Methotrexat bei Patienten auf, die eine

kraniospinale Bestrahlung erhalten hatten. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten

auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Leucovorin Rescue ohne

vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches

Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen –

einschliesslich vorübergehender Erblindung – und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die

genaue Ursache unbekannt ist.

Die nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann

folgendermassen klassifiziert werden: akut, subakut und chronisch. Die akute Form ist eine

chemische Arachnoiditis, welche sich durch Kopfweh, Rücken- oder Schulterschmerzen,

Nackenstarre und Fieber charakterisiert. Die subakute Form kann Lähmungen (im Allgemeinen

vorübergehend), Paraplegie und eine Dysfunktion des Kleinhirns einschliessen. Die chronische Form

ist eine Leukenzephalopathie, die sich durch Erregbarkeit, Verwirrung, Ataxie, gelegentliche

Konvulsionen, Demenz, Schläfrigkeit und Koma auszeichnet. Diese ZNS-Toxizität kann weiter

fortschreiten und bis zum Tod führen. Es ist erwiesen, dass die Kombination von Schädelbestrahlung

und intrathekalem Methotrexat die Inzidenz von Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler

Verabreichung von Methotrexat sollen die Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung,

vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) überwacht werden. Die intrathekale und

die intravenöse Gabe von Methotrexat kann auch eine akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie

mit tödlichem Ausgang bewirken.

Es wurde über Patienten mit periventrikulärem ZNS Lymphom berichtet, die unter der Gabe von

intrathekalem Methotrexat eine Hernation entwickelten. Fälle von schweren neurologischen

unerwünschten Wirkungen, von Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen

Vorfällen wurden meistens bei Jugendlichen beobachtet, die mit intrathekalem oder intravenösem

Methotrexat in Kombination mit Cytarabin behandelt wurden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit

Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-

Röntgen.

Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit

Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Während der Behandlung der Psoriasis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter

empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie

erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der

ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine

häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Lungenfunktionstest

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird, kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests

hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen

kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss,

vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter

Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-

Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten

Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden

können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-

Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung.

Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel

nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-

Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten,

kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann

hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht

zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von

einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten

Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer

(inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im

Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären

Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter

Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von

Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen

und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch

dosiertem Methotrexat sollte wenn möglich vermieden werden und für Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist erhöhte Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist

eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der

Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin,

Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität

überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B.

Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung

verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen

Chemotherapeutikum (z. B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere

neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-

ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei

Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.

Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide,

L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von

Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von

Methotrexat reduzieren. Dies ist insbesondere bei intrathekaler Methotrexat-Verabreichung zu

beachten.

Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine

hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und

niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika,

können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf

beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten

Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner

Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat

verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität

berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und

werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin

mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären

Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige

Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten

Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt, möglicherweise

aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikum Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von

Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin

wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von

Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine

gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von

Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger

Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von

Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger

Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten,

wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat

verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Aciclovir und intrathekaler Applikation von Methotrexat

sind neurologische Störungen nicht auszuschliessen.

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden:

Patienten, welche 24-h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben,

zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung

hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche

eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht)

erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den

Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis

führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der

Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin,

Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität,

Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen)

führen. Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte

deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Des Weiteren

sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus bei Eintreten einer Schwangerschaft

unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Föten und/oder Missbildungen) vollständig aufgeklärt

werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn einer der Partner mit Methotrexat

behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer Methotrexat-Behandlung eines der

beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis 12 Monate in der Literatur

angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und weiblichen Patienten,

welche mit Methotrexat behandelt werden diskutiert werden.

Stillen

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind

besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene

Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0,08/1.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und

Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der

Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind

ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie,

Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme.

Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet.

Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie

ist dosisabhängig.

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1% - <10%, Gelegentlich: ≥0.1% - <1%, Selten: ≥0.01% - <0.1%,

Sehr selten: <0.01%.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose,

Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter

Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich:

lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Sehr selten: Tumorlysesyndrom (nach i.v.-Gabe).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische)

Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurtoxizität).

Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukoenzephalopathie (nach i.v.-Gabe),

Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie.

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller

Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-

Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich:, Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: Intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf

(im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von

mindestens 1,5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von

der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und

fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von

psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen

Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch

Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat

wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für

Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust,

vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können,

insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen, wie z.B. Leukopenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis,

Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine

Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen

wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome, einschliesslich

Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfälle oder Krämpfe und akute toxische Enzephalopathie

auf. In einigen Fällen sind keine Symptome beobachtet worden, in anderen Fällen hatte die

intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang. In den letztgenannten Fällen wurde auch über

zerebrale Hernienbildung in Verbindung mit erhöhtem intrakranialem Druck und über toxische

Enzephalopathie berichtet.

Therapiemassnahmen bei Überdosierung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder

i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom

oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhö, Subileus u.a.), bei denen

eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral

gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem

zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die

Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der

Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig

sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu

verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0

durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden)

oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-

Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende

Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eine intrathekale Methotrexat-Überdosierung kann eine intensive systemische Unterstützung, eine

systemische Hochdosis-Leucovorin-Gabe, eine alkalische Diurese sowie eine schnelle Drainage der

Cerebrospinalflüssigkeit und eine ventriculolumbale Perfusion erforderlich machen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt

über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung

in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch

kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu

Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von

Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese,

-Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist

wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie

maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene

Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher

auf die Wirkung von Methotrexat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der

normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von

Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-

Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer

Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche

Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven

Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen

vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die

durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu

Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder

verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche

Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch

vollständig (76–100%).

Distribution

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% des

Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4–0,8 l/kg (40%–80% des

Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-

vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die

passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und

Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss

oder Ascites können diese „dritten Kompartimente“ als Reservoir dienen und die Elimination von

Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke. Nur bei Applikation

bzw. Hochdosistherapie werden therapeutisch wirksame Dosen in der Cerebrospinalflüssigkeit

erzielt.

Bei intrathekaler Verabreichung erfolgt der Übergang ins Plasma langsam, sodass

Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten bleiben.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-

Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte

Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein

geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie

kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-

Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3–5fach geringer.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden,

bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der

intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden

unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10%

der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen

Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde

eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance

festgestellt.

Leberinsuffizienz

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die

Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Geriatrie

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Bei pädriatischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch

erhebliche Schwankungen möglich (23–95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30

mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben

niedrigere Plasma-steady-State-Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere

Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6-25 mg/kg bei Ratten.

Die orale LD50 für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg

letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System

und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten

waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden

und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem

Alter.

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von

Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen

Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss

ist.

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt

worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Andere Arzneimittel sollten nicht mit Methotrexat Proreo in der gleichen Infusionsflasche gemischt

werden.

Inkompatibilitäten mit Cytarabin, Fluorouracil und Prednisolon-Natriumphosphat wurden berichtet.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Methotrexat Proreo darf nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet

werden.

Methotrexat Proreo soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der

Originalverpackung aufbewahrt werden.

Methotrexat Proreo Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist

die Lösung unmittelbar nach Anbruch der Ampullen zu verwenden.

Die mit 0,9% Natriumchlorid-, 5% Glukose- oder Ringerlaktatlösung verdünnten Infusionslösungen

(0,1 mg/ml und 3 mg/ml) sind während 28 Tagen sowohl bei 2–8 °C unter Lichtschutz als auch bei

20–25 °C unter Lichtschutz physikalisch und chemisch stabil. Die mit 10% Glukoselösung

verdünnten Infusionslösungen (0,1 mg/ml und 3 mg/ml) sind während 28 Tagen bei 2–8 °C unter

Lichtschutz aber nur 48 h bei 20–25 °C unter Lichtschutz physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Infusionslösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet

werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2–8 °C

betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

erfolgte.

Hinweise für die Handhabung

Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung

Methotrexat Proreo muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 5 mg/ml

verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.

Intravenöse Verabreichung

Methotrexat Proreo wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als

intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe

«Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit 0,9% NaCl, 5% Glukoselösung

oder Ringerlaktatlösung.

Intraarterielle Verabreichung

Bei der intraarteriellen Verabreichung wird Methotrexat Proreo unverdünnt verabreicht.

Intramuskuläre Verabreichung

Bei der intramuskulären Verabreichung wird Methotrexat Proreo unverdünnt appliziert.

Dauer der Verabreichung: siehe «Dosierung/Anwendung».

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat Proreo, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung

sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es

sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème

behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer

systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben

werden.

Zulassungsnummer

51078 (Swissmedic).

Packungen

Ampullen 1 ml (10 mg Methotrexat): 10; A

Ampullen 5 ml (50 mg Methotrexat): 5; A

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

November 2015

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

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3-8-2018

Scientific guideline:  Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

25-7-2018

AMPI Recalls Limited Amount of Dry Whey Powder Because of Possible Health Risk

AMPI Recalls Limited Amount of Dry Whey Powder Because of Possible Health Risk

Associated Milk Producers Inc. (AMPI) of New Ulm, Minn., is recalling dry whey powder packaged in 50-pound and 25-kg bags that were produced at the cooperative’s Blair, Wis., dry whey plant from May 1-5, 2018; May 24-29, 2018; June 2-5, 2018; and June 7-14, 2018 due to the potential to be contaminated with Salmonella. This is a precautionary recall. All products shipped to the marketplace tested negative for Salmonella.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-7-2018

July 17, 2018: Former President of Cumberland Distribution, Inc. Sentenced to 15 Years in Federal Prison for $50 Million Drug Diversion Scheme

July 17, 2018: Former President of Cumberland Distribution, Inc. Sentenced to 15 Years in Federal Prison for $50 Million Drug Diversion Scheme

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FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-6-2018

Methotrexat

Methotrexat

Umsetzung des Beschlusses der Europäischen Kommission zum PSUR Single Assessment betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff „Methotrexat“.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

31-5-2018

Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Fluticasone Propionate Nasal Spray USP 50 mcg Per Spray 120 Metered Sprays Due to Potential for Small Glass Particles

Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Fluticasone Propionate Nasal Spray USP 50 mcg Per Spray 120 Metered Sprays Due to Potential for Small Glass Particles

Apotex Corp. is voluntarily recalling one (1) lot of Fluticasone Propionate Nasal Spray, USP, 50 mcg per spray, 120 Metered Sprays, to the consumer level. The Fluticasone Propionate Nasal Spray USP 50 mcg per spray 120 Metered Sprays has been found to contain small glass particles. The glass particles could block the actuator and impact the functionality of the pump. The issue was discovered through a customer complaint.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-8-2018

Zovirax Duo 50 mg/g / 10 mg/ g Creme

Rote - Liste

26-7-2018

Tafinlar® 50 mg/75 mg Hartkapseln

Rote - Liste

12-7-2018

Deltyba 50 mg Filmtabletten

Rote - Liste

10-7-2018

Zovirax Duo 50 mg/g / 10 mg/g Creme

Rote - Liste

6-7-2018

Glucosteril® 50 % Infusionslösung

Rote - Liste

2-7-2018

ZEPATIER 50 mg/100 mg Filmtabletten

Rote - Liste

28-6-2018

Glucosteril 50 % Injektionslösung

Rote - Liste

28-6-2018

Sulpirid-CT 50 mg Tabletten

Rote - Liste

25-6-2018

Thevier 50/100

Rote - Liste

22-6-2018

Androcur® 50 mg Tabletten

Rote - Liste

22-6-2018

Fevarin® 50 mg Filmtabletten

Rote - Liste

14-6-2018

Methotrexat-GRY® Konzentrat

Rote - Liste

11-6-2018

Kaletra® 200 mg/50 mg Filmtabletten

Rote - Liste

6-6-2018

Osyrol® 50-Lasix/Osyrol® 100-Lasix

Rote - Liste

5-6-2018

Tasigna® 50 mg / 200 mg Hartkapseln

Rote - Liste

4-6-2018

Eliquis (Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG)

Eliquis (Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG)

Eliquis (Active substance: apixaban) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3616 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2148/II/50

Europe -DG Health and Food Safety

31-5-2018

Diflucan® Derm 50 mg, Hartkapseln

Rote - Liste

30-5-2018

Cyproteronacetat-GRY 50 mg Tabletten

Rote - Liste

29-5-2018

Synagis® 50 mg

Rote - Liste