Methotrexat

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Methotrexat Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Methotrexat 100.mg
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Methotrexat Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Deutschland
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
  • Zulassungsnummer:
  • 90613.00.00
  • Letzte Änderung:
  • 11-03-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methotrexat Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 100 mg Methotrexat.

5 ml Lösung enthalten 500 mg Methotrexat.

10 ml Lösung enthalten 1000 mg Methotrexat.

50 ml Lösung enthalten 5000 mg Methotrexat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, gelbe Lösung mit einem pH von 7,0 bis 9,0.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Akute lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, osteogene Sarkome,

adjuvante Therapie und Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms,

metastasierte oder rezidivierende Karzinome im Kopf-Hals-Bereich, Chorionkarzinom

und ähnliche Trophoblasttumore, Tumore der Harnblase im fortgeschrittenen Stadium.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

WARNHINWEISE

Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss

sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden.

Die fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden

einschließlich tödlich verlaufenden Nebenwirkungen führen. Das

medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu

unterweisen.

Methotrexat Accord 100 mg/ml ist hyperton und darf nicht intrathekal

verabreicht werden.

Art der Anwendung:

Methotrexat darf nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der

chemotherapeutischen Tumorbehandlung angewendet werden.

Methotrexat kann intramuskulär, intravenös oder intraarteriell angewendet werden.

Methotrexat Accord 100mg/ml ist hyperton und darf nicht intrathekal verabreicht

werden. Die Dosis wird in der Regel nach der Körperoberfläche (m

) oder dem

Körpergewicht berechnet. Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg muss im Anschluss

an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat erfolgen (siehe

Calciumfolinat-Rescue).

Die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in

den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden

exemplarisch gebräuchliche Dosierungen bei verschiedenen Indikationen angegeben.

Keines dieser Therapieprotokolle kann gegenwärtig als Standardtherapie bezeichnet

werden. Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit

Methotrexat in hoher und niedriger Dosierung variieren, können nur beispielhaft

gebräuchliche Therapieschemata angegeben werden. Weitere Einzelheiten sind der

Fachliteratur bzw. den speziellen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt

6.6.

Dosierung:

Methotrexat kann in herkömmlicher niedriger Dosierung, mittelhoher Dosierung und

hoher Dosierung verabreicht werden.

Herkömmliche niedrig dosierte Methotrexat-Therapie: 15-50 mg/m

Körperoberfläche

pro Woche intravenös oder intramuskulär in einer oder mehreren Dosen. Bei

Karzinomen des Kopf-Hals-Bereichs 40-60 mg/m

Köperoberfläche einmal wöchentlich

als intravenöse Bolusinjektion.

Mittelhoch dosierte Therapie: Zwischen 100 mg/m

und 1000 mg/m

Körperoberfläche

als Einzeldosis. Bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen und

Harnblasenkarzinomen können mittlere Dosen Methotrexat von bis zu 100 – 200

mg/m

angewendet werden. (Siehe Calciumfolinat-Rescue).

Hoch dosierte Therapie: Bei mehreren malignen Erkrankungen einschließlich

malignem Lymphom, akuter lymphatischer Leukämie, Osteosarkom und

metastasiertem Chorionkarzinomen können Dosen von 1000 mg Methotrexat pro m

Körperoberfläche oder mehr angewendet werden, verabreicht über einen Zeitraum von

24 Stunden. An die hoch dosierte Methotrexat-Therapie muss sich eine Calciumfolinat-

Schutztherapie (Rescue) anschließen. (Weitere Einzelheiten sind den

Therapieprotokollen zu entnehmen, siehe Calciumfolinat-Rescue).

Calciumfolinat-Rescue

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart

und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt

das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor.

Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von

Calciumfolinat auf das Protokoll für die mittel- oder hochdosierte Methotrexatgabe zu

beziehen.

Zusätzlich zur Verabreichung von Calciumfolinat sind Maßnahmen zur Sicherung der

prompten Ausscheidung von Methotrexat (Aufrechterhaltung einer hohen

Harnproduktion und Harnalkalisierung) ein wesentlicher Bestandteil der Calciumfolinat-

Rescue-Behandlung. Die Nierenfunktion muss mittels täglich durchzuführender

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

Erwachsene

Akute lymphozytische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter

lymphatischer Leukämien im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur

remissionserhaltenden Therapie. Die üblichen Einzeldosen bewegen sich in einem

Rahmen von 20 – 40 mg/m

Methotrexat. Die Erhaltungsdosis bei ALL beträgt 15 – 30

mg/m

einmal oder zweimal wöchentlich.

Weitere Beispiele:

3,3 mg/m

in Kombination mit anderen Zytostatika einmal täglich für 4-6 Wochen.

2,5 mg/kg jede Woche.

Hochdosis-Regime zwischen 1 und 12 g/m

(i.v. 1-6 h), alle 1-3 Wochen

wiederholen.

20 mg/m

in Kombination mit anderen Zytostatika einmal wöchentlich.

Mammakarzinom

Eine zyklisch verabreichte Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und

Fluorouracil wurde als adjuvante Behandlung bei radikaler Mastektomie beim primären

Mammakarzinom mit Befall der axillären Lymphknoten angewendet. Dabei wird

Methotrexat in einer Dosis von 40 mg/m

intravenös am ersten und achten Tag des

Zyklus verabreicht. Die Behandlung wird in 3-wöchigen Intervallen wiederholt.

Methotrexat in intravenöser Dosierung von 10–-60 mg/m² kann zusammen mit anderen

zytotoxischen Medikamenten in zyklischen Kombinationsschemata zur Behandlung

des fortgeschrittenen Mammakarzinoms eingesetzt werden.

Osteosarkom

Eine effektive adjuvante Chemotherapie erfordert die Verabreichung mehrerer

zytotoxischer Chemotherapeutika. Zusätzlich zu hoch dosiertem Methotrexat mit

Calciumfolinat-Rescue können Doxorubicin, Cisplatin und eine Kombination aus

Bleomycin, Cyclophosphamid und Dactinomycin (BCD) gegeben werden. Methotrexat

wird in hohen Dosierungen (8.000 – 12.000 mg/m

) einmal wöchentlich angewendet.

Wenn die Dosis nicht ausreicht, um eine Serumkonzentration von 10

mol/l bei

Beendigung der Infusion zu erreichen, kann die Dosis bei der nachfolgenden

Behandlung auf 15 g/m

erhöht werden. Calciumfolinat-Rescue ist erforderlich.

Methotrexat wurde auch als alleinige Behandlung bei metastasierten Osteosarkomen

angewendet.

Ältere Patienten

Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nierenfunktionsleistungen vermindert

und die körpereigenen Folatreserven reduziert sein können, sollten hier relativ niedrige

Dosierungen von Methotrexat angewandt werden.

Dosierung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei der Anwendung von

Methotrexat Vorsicht geboten. Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter

Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-

Serumspiegel zu reduzieren.

Bei einer Kreatinin-Clearance >50 ml/min kann die volle Dosis Methotrexat gegeben

werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance von 20-50 ml/min kann die halbe Dosis Methotrexat

gegeben werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min darf Methotrexat nicht gegeben werden.

Patienten mit Einschränkungen der Leberfunktion

Methotrexat darf bei Patienten mit einer bestehenden oder früheren ausgeprägten

Lebererkrankung, insbesondere infolge von Alkoholabusus, nicht oder nur mit größter

Vorsicht eingesetzt werden. Bei Bilirubinwerten >5 mg/dl (85,5 μmol/l) ist Methotrexat

kontraindiziert. Im Falle einer anhaltenden Erhöhung der Leberenzyme sollte eine

Dosisreduzierung oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Kinder

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und

nach den entsprechenden Therapieprotokollen für Kinder vorzugehen (siehe Abschnitt

4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Methotrexat Accord 25 mg/ml darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

aufgeführten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen (siehe Abschnitt 4.2).

Alkoholabusus.

Ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min, siehe

Abschnitt 4.2).

Vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie,

Thrombozytopenie oder ausgeprägter Anämie.

Schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV.

Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitiger Impfung mit Lebendvakzinen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler

Anwendung berichtet, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung. Die

Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen (siehe Abschnitt 4.2.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein

können) darf Methotrexat nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen

Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über Todesfälle unter der

Methotrexat-Therapie bei Behandlung von Tumorerkrankungen berichtet. Die Patienten

sollten über die Risiken einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt und engmaschig

überwacht werden.

Berichten zufolge kam es bei Anwendung von Methotrexat zu Tod des Foeten

und/oder kongenitalen Fehlbildungen. Die Behandlung neoplastischer Erkrankungen

wird Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es gibt eine deutliche

medizinische Indikation, dass der zu erwartende Nutzen der Behandlung die

absehbaren Risiken überwiegt (siehe 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während des

Verabreichungszeitraums, was zu Störungen der Fruchtbarkeit führen kann. Diese

Auswirkungen können nach Absetzen der Behandlung reversibel sein.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere

zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende

und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder

mildern.

Methotrexat und NSAR

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat (zumeist in hoher Dosierung) und nicht-

steroidalen Antiphlogistika (NSAR) wurden unerwartete, schwere (einschließlich tödlich

verlaufende) Fälle von Myelosuppression, aplastischer Anämie und gastrointestinaler

Toxizität beschrieben (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das

Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Die intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und

akuter Enzephalopathie mit Todesfolge führen.

Methotrexat und Pleuraerguss/Aszites

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in

Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss ausgeschieden, was zu einer

verlängerten terminalen Halbwertszeit und erhöhter Toxizität führt. Bei Patienten mit

ausgeprägten pathologischen Flüssigkeitsansammlungen ist es ratsam, diese vor einer

Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen und die Methotrexatwerte im

Plasma zu überwachen.

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis oder Diarrhöen, Hämatemesis,

Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da

ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte

Todesfälle auftreten können (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Bei bestehendem Folsäuremangel kann die Toxizität von Methotrexat erhöht werden.

Bei hoher Dosierung von Methotrexat dürfen keine konservierungsmittelhaltigen

Lösungsmittel verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Methotrexat-Lösungen, die den Konservierungsstoff Benzylalhohol enthalten, werden

für die Anwendung bei Säuglingen/Kleinkindern nicht empfohlen. Bei

Säuglingen/Kleinkindern ist nach intravenöser Behandlung mit Lösungen, die das

Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, das Gasping-Syndrom mit Todesfolge

beschrieben worden. Die Symptome beinhalten ein schnelles Einsetzen von

Atembeschwerden, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulären Kollaps.

Infektionen oder Erkrankungen des Immunsystems

Methotrexat ist bei Vorliegen einer aktiven Infektion mit großer Vorsicht anzuwenden

und normalerweise kontraindiziert bei Patienten, die eine manifeste Immunsuppression

oder einen im Labor nachgewiesenen Immundefekt aufweisen.

Es können Lungenentzündungen auftreten (die in bestimmten Fällen zu

respiratorischer Insuffizienz führen können). Während der Methotrexat-Therapie

können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-carinii-

Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit

pulmonalen Symptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-

Pneumonie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immunisierung

Methotrexat kann die Ergebnisse immunologischer Tests verfälschen. Die

Immunisierung nach einer Impfung kann in Verbindung mit der Methotrexat-

Behandlung weniger wirksam sein. Besondere Vorsicht ist geboten bei Vorliegen

inaktiver, chronischer Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder

C), da diese aktiviert werden können. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher bei

Patienten unter einer Methotrexat-Therapie vermieden werden.

Hauttoxizitäten: Aufgrund des Risikos phototoxischer Reaktionen muss der Patient

Sonnenlicht und Solarium meiden.

Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Zu Beginn der Behandlung mit Methotrexat müssen Patienten sorgfältig überwacht

werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können. Vor

Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: Komplettes

Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozyten, Leberenzyme, Hepatitis-Serologie (B

und C), Nierenfunktionstests sowie Thorax-Röntgenbild. Da es jedoch auch unter

niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine

sorgfältige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein zu Beginn der Behandlung,

bei Dosisänderung oder während Phasen mit einem erhöhten Risiko für erhöhte

Methotrexat-Spiegel (z. B. Dehydratation).

Falls erforderlich, ist eine Knochenmarkbiopsie durchzuführen.

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von

der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich. Hierdurch kann

die Toxizität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

Leukopenie und Thrombopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von

Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu

einer zweiten leukopenischen Phase. Die Methotrexat-Therapie sollte nur fortgesetzt

werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression

überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

Suppression des hämatopoetischen Systems: Eine durch Methotrexat verursachte

Suppression des hämatopoetischen Systems kann abrupt und bei anscheinend

sicheren Dosierungen auftreten. Im Falle eines signifikanten Abfall der Leukozyten-

oder Thrombozytenwerte ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine geeignete

supportive Therapie einzuleiten. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle

Zeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Bei Patienten, die zusätzlich

hepatotoxische Medikamente einnehmen (z. B. Leflunomid, Trimetoprim/Cotrimoxazol

und Cytarabin), müssen Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.

Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von

Lebertoxizität gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet bzw. unterbrochen

werden, wenn Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vor oder während der Therapie

abnorme Ergebnisse zeigen. Derartige Abweichungen sollten sich innerhalb von zwei

Wochen normalisieren. Anschließend kann die Therapie nach Ermessen des Arztes

weitergeführt werden. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen,

ob Lebertoxizität durch eine regelmäßige Bestimmung der Leberwerte oder Propeptid

vom Typ-III-Kollagen ausreichend nachgewiesen werden kann. Die Entscheidung sollte

von Fall zu Fall getroffen werden. Zudem sollte zwischen Patienten ohne

Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren unterschieden werden, z. B.

exzessiver Alkoholkonsum in der Anamnese, persistierende Erhöhung der

Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Anamnese, erbliche Lebererkrankungen in

der Familienanamnese, Diabetes mellitus, Adipositas, zurückliegender Kontakt mit

hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien, längerfristige Behandlung mit

Methotrexat oder eine kumulative Dosis von 1,5 g Methotrexat oder mehr.

Untersuchung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Ein temporärer Anstieg der

Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache des oberen Normwerts wurde mit einer

Häufigkeit von 13 – 20 % berichtet. Im Falle eines dauerhaften Anstiegs der

Leberenzyme ist eine Dosisreduzierung oder Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.

Insulinpflichtiger Diabetes

Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus sind engmaschig zu überwachen,

weil es unter einer Methotrexat-Therapie zu Leberzirrhose und einem

Transaminasenanstieg kommen kann.

Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf

Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potenziell hepatotoxischen

Mitteln, sofern nicht unbedingt erforderlich, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5). Bei

Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid)

einnehmen, sollte eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme durchgeführt

werden. Gleiches gilt, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel angewendet

werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat

erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome

nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.

Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die

Methotrexat-Therapie mit Nierenfunktionsprüfungen und Urinanalyse kontrolliert

werden, da im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Serumkonzentrationen erwartet

werden, die schwere Nebenwirkungen auslösen können.

Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten) sollte

die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich

Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen,

Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika) oder potenziell

zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität

von Methotrexat steigern. Zur Reduzierung der renalen Toxizität wird eine

ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins

empfohlen.

Respiratorisches System: Akute oder chronische interstitielle Pneumonitis, die oft mit

Bluteosinophilie einhergeht, kann auftreten und es wurden Todesfälle berichtet. Die

Symptome umfassen typischerweise Dyspnoe, Husten (insbesondere trockener

Husten ohne Auswurf) und Fieber. Die Patienten sollten bei jeder Nachkontrolle

sorgfältig auf diese Symptome kontrolliert werden. Die Patienten sollten auf das Risiko

einer Pneumonitis hingewiesen werden und angehalten werden, bei anhaltendem

Husten oder Kurzatmigkeit unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.

Eine Affektion der Lunge erfordert das Absetzen der Methotrexat-Therapie und eine

gründliche Abklärung (einschließlich Thorax-Röntgenbild), um eine Infektion

auszuschließen. Wenn Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung

besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet werden. Die

Behandlung mit Methotrexat darf nicht neu begonnen werden.

Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen der

Methotrexat-Therapie. Eine Pneumonitis kann bei allen Dosierungen auftreten.

Vitaminpräparate und andere Präparate, die Folsäure, Calciumfolinat oder deren

Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Kinder

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Die

Behandlung sollte sich nach den aktuellen speziell für Kinder entwickelten

Therapieprotokollen richten. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer

Leukämie (ALL) kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösem

Methotrexat (1 g/m

) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als

generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert. Bei symptomatischen Patienten

wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich

Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte

Leber- und Nierenfunktionsleistung und die verminderten Folsäure-Reserven

angepasst werden. Die Patienten müssen in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe

Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Natrium

Eine Methotrexat-Injektion mit 100 mg/ml enthält 8,436 mmol (193,98 mg) Natrium pro

maximaler Tagesdosis. Dies ist

zu berücksichtigen bei Patienten unter

natriumkontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Ciprofloxacin

Die Ausscheidung von Methotrexat wird möglicherweise reduziert (erhöhtes

Toxizitätsrisiko)

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR)

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) dürfen nicht vor oder zusammen mit hohen

Methotrexat-Dosen, wie sie z. B. zur Behandlung eines Osteosarkoms verwendet

werden, verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von NSAR und einer Methotrexat-

Hochdosistherapie führte zu erhöhten und länger anhaltenden Methotrexat-

Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und

gastrointestinaler Toxizität kam. Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika

einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von

Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität aufgrund der erhöhten

Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAR und niedrig dosiertes Methotrexat nur mit

Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Leflunomid

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer

Panzytopenie erhöhen.

Probenecid

Probenecid kann eine Verminderung der tubulären Sekretion bewirken und darf nicht

zusammen mit Methotrexat gegeben werden.

Penicilline

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, sodass sowohl

nach hochdosierter als auch nach niedrig dosierter Methotrexat-Gabe erhöhte

Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und

gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Orale Antibiotika

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare

Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder

den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch

Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in

seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) geführt,

vermutlich aufgrund der herabgesetzten tubulären Sekretion und/oder einer

zusätzlichen Verursachung eines Folatmangelzustands.

Chemotherapeutika

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität kann bei Kombination von Hochdosis-

Methotrexat mit potenziell nephrotoxischen Chemotherapeutika (z. B. Cisplatin)

auftreten.

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für

eine Weichteil- oder Knochennekrose erhöhen.

Cytarabin

Bei zeitgleicher Gabe von Methotrexat mit Cytarabin kann das Risiko schwerer

neurologischer Nebenwirkungen, z. B. Kopfschmerzen, Paralyse, Koma und

schlaganfallähnliche Episoden, erhöht sein.

Hepatotoxische Arzneimittel

Das Risiko für eine erhöhte Hepatotoxizität bei Anwendung von Methotrexat zeitgleich

mit anderen hepatotoxischen Präparaten ist nicht untersucht worden. Es wurde jedoch

über Hepatotoxizität berichtet. Patienten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt

werden, deren hepatoxische Wirkung bekannt ist (z. B. Leflunomid, Azathioprin,

Sulfasalazin, Retinoide) sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte

Hepatotoxizität untersucht werden.

Theophyllin

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die

Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des Theophyllin-

Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Mercaptopurin

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann den Plasmaspiegel

von Mercaptopurin erhöhen, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine

Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Medikamente mit hoher Plasmaeiweißbindung

Methotrexat ist teilweise an Serumalbumin gebunden. Durch Verdrängung von

Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können andere stark gebundene

Arzneimittel, z. B. Salizylate, Phenylbutazon, Phenytoin und Sulfonamide die Toxizität

von Methotrexat erhöhen.

Furosemid

Die zeitgleiche Verabreichung von Furosemid und Methotrexat kann zu erhöhten

Methotrexatspiegeln aufgrund kompetitiver Hemmung der tubulären Sekretion führen.

Vitamine

Vitaminpräparate, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, können die Wirksamkeit

von systemisch verabreichtem Methotrexat beeinträchtigen. Demgegenüber können

Erkrankungen, bei denen ein Folsäuremangel besteht, das Toxizitätsrisiko von

Methotrexat erhöhen.

Protonenpumpenhemmer

Literaturangaben zufolge kann die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern

und Methotrexat, insbesondere in hoher Dosierung, in erhöhten Plasmawerten und

einer verzögerten Ausscheidung von Methotrexat und/oder dessen Metaboliten

resultieren und somit möglicherweise zu Methotrexat-Toxizität führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei

Verabreichung an schwangere Frauen kann Methotrexat zum Tod des Foeten führen,

Embryotoxizität, Abort oder teratogenen Wirkungen haben (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon , dürfen

Zytotoxische Arzneimittel nur unter strenger Indikationsstellung verabreicht werden,

wobei der Nutzen für die Mutter gegen die Risiken für den Fötus abgewogen werden

muss. Die Behandlung mit Methotrexat während des ersten Trimenons hat ein hohes

Risiko für Fehlbildungen (insbesondere Fehlbildungen des Schädels und der

Extremitäten) ergeben.

Stillzeit

Methotrexat geht in die Muttermilch über, sodass selbst bei therapeutischen Dosen ein

Risiko für das Kind besteht. Während der Behandlung mit Methotrexat muss daher

abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Methotrexat kann genotoxisch wirken. Methotrexat darf bei Frauen im gebärfähigen

Alter erst nach Ausschluss einer Schwangerschaft eingesetzt werden. Da bei Männern

die Spermatogenese durch Methotrexat beeinträchtigt werden kann, muss eine

Schwangerschaft vermieden werden, wenn einer der Partner Methotrexat erhält. Ein

optimaler Zeitraum zwischen dem Abbruch der Methotrexat-Therapie und einer

Schwangerschaft wurde nicht ermittelt. Der empfohlene Zeitraum in der veröffentlichten

Fachliteratur variiert zwischen drei Monaten und einem Jahr. Sowohl Männer als auch

Frauen sollten vor der Behandlung mit Methotrexat über das potenzielle Risiko einer

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter

sollten über die potenziellen Risiken informiert werden, die bei Eintreten einer

Schwangerschaft während der Behandlung mit Methotrexat für den Fötus bestehen.

Männer sollten sich vor Beginn der Therapie über die Möglichkeit einer

Spermakonservierung beraten lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Da die Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Erschöpfung

und Schwindelgefühle hervorrufen kann, können das Reaktionsvermögen und die

Urteilskraft eingeschränkt sein. Dies ist zu berücksichtigen, wenn ein Fahrzeug gelenkt

oder eine Arbeit verrichtet werden soll, die ein hohes Maß an Präzision erfordert.

4.8 Nebenwirkungen

Konventionelle und Hochdosistherapie

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von

Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Nebenwirkungen

wurden bei allen Dosen beobachtet und können jederzeit während der Behandlung

auftreten. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt

werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und

Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete

Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Bei Wiederaufnahme einer

Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender

Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das

mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie,

Übelkeit und Blähgefühl. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein,

ungewöhnliche Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel, verminderte

Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen. Eine Behandlung mit Calciumfolinat während

der Hochdosistherapie kann einigen Nebenwirkungen entgegenwirken oder sie lindern.

Bei Anzeichen einer Leukopenie wird ein vorübergehender Abbruch der Therapie

empfohlen.

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

1/10)

Häufig

1/100, <1/10)

Gelegentlich

1/1.000,

<1/100)

Selten

1/10.000,

<1/1.000)

Sehr selten

(<1/10.000)

Unbekannt

(Häufigkeit

Grundlage

der verfüg-

baren

Daten nicht

abschätz-

bar)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes zoster

Sepsis,

opportunis-

tische

Infektionen, die

tödlich

verlaufen

können,

Zytomega-

lievirus-

Infektionen

Herzerkrankungen

Perikard-

erguss,

Perikarditis,

Perikard-

tamponade

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Leukozytopenie,

Thrombo-

zytopenie und

Anämie

Panzytopenie,

Agranulozytose,

Blutbildungs-

störungen

Megalo-

blastäre

Anämie

Schwere Fälle

von Myelo-

depression,

aplastische

Anämie.

Lymphadeno-

pathie,

lympho-

proliferative

Erkrankungen

(teilweise

reversibel),

Eosinophilie

Neutropenie

Hämo-

rrhagien,

Hämatom

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktoide

Reaktionen,

allergische

Vaskulitis

Immun-

suppression,

Hypogamma-

globulinämie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörung

Diabetes

mellitus

Psychiatrische

Erkrankungen

Insomnie,

Störungen der

kognitiven

Funktionen

Psychose

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen,

Müdigkeit,

Benommenheit

Schwindel,

Verwirrtheit,

Depression,

Krampfanfälle,

Konvulsionen,

Enzephalo-

pathie

Stark

gestörtes

Sehvermögen

Stimmungs-

schwank-

ungen,

Parese,

Sprach-

störungen

einschließlich

Dysarthrie

und Aphasie,

Myelopathie

Schmerzen,

Muskel-

schwäche oder

Parästhesien

in den

Extremitäten,

veränderter

Geschmacks-

sinn

(metallischer

Geschmack),

Meningismus

(Lähmungen,

Erbrechen),

akute

aseptische

Meningitis

Augen-

erkrankungen

Sehstörungen

(verschwom-

menes

Sehen)

Konjunktivitis,

Retinopathie,

vorüber-

gehende

Erblindung/

Sehverlust,

periorbitale

Ödeme,

Blepharitis,

Epiphora,

Photophobie

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten

und Polypen)

Einzelne Fälle

Lymphomen,

die in manchen

Fällen

zurückgingen,

nachdem die

Methotrexat-

Therapie

abgebrochen

wurde. In einer

kürzlich

durchgeführten

Studie konnte

nicht

nachgewiesen

werden, dass

eine

Methotrexat-

Therapie die

Inzidenz von

Lymphomen

erhöht

Tumorlyse-

syndrom

Gefäß-

erkrankungen

Vaskulitis

Hypotonie,

thrombo-

embolische

Ereignisse

(einschließlich

arterieller

Thrombose,

zerebraler

Thrombose,

Thrombo-

phlebitis, tiefer

Venen-

thrombose,

Retina-Venen-

thrombose und

Lungen--

embolie)

Hirnödem,

Petechie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Lungen-

komplikation

aufgrund einer

interstitiellen

Alveolitis/

Pneumonitis,

die zum Tode

führen können

(unabhängig

von der Dosis

und Dauer der

Methotrexat-

Therapie).

Typische

Symptome

können

allgemeines

Krankheits-

gefühl,

trockener

Reizhusten,

Kurzatmigkeit,

die in

Ruhedyspnoe

übergehen

kann, Thorax-

schmerzen und

Fieber sein. Bei

Verdacht auf

diese

Komplikationen

ist die

Behandlung mit

Methotrexat

sofort

abzusetzen und

eine sorgfältige

Untersuchung,

u. a. zum

Ausschluss von

Infektionen

(einschließlich

Pneumonie)

erforderlich

Lungenfibrose

Pharyngitis,

Apnoe, Asthma

bronchialis

Pneumo-

cystis-carinii-

Pneumonie,

Dyspnoe,

chronisch

obstruktive

Lungen-

erkrankung.

Infektionen

einschließlich

Pneumonie

wurden

ebenfalls

beobachtet.

Pleuraerguss

Akutes

Lungen-

ödem

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Appetit-

verlust,

Übelkeit,

Erbrechen,

Bauch-

schmerzen,

Entzündung

Ulzerationen

Schleimhaut

in Mund und

Rachen (vor

allem

innerhalb der

ersten 24-48

Stunden

nach Gabe

Methotrexat).

Stomatitis,

Dyspepsie

Diarrhoe (vor

allem innerhalb

der ersten 24-

48 Stunden

nach Gabe von

Methotrexat).

Gastro-

intestinale

Blutungen und

Ulzerationen,

Pankreatitis

Gingivitis,

Enteritis,

Melaena (Blut

im Stuhl),

Malabsorption

Hämatemesis

(Erbrechen

von Blut),

toxisches

Megakolon

Toxisches

Megakolon

Leber- und Gallen-

erkrankungen

Anstieg der

Leber-

enzyme

(ALAT,

ASAT,

alkalische

Phosphatase

Bilirubin).

Leberverfettung,

Leberfibrose

Leberzirrhose

(häufiges

Auftreten trotz

regelmäßig

überwachter,

normaler

Leberenzyme);

diabetischer

Stoffwechsel,

Abfall des

Serumalbumins

Akute

Hepatitis und

Hepato-

toxizität

Reaktivierung

einer

chronischen

Hepatitis,

akuter

Leberzerfall,

Ferner wurden

Herpes-

simplex-

Hepatitis, und

Leber-

insuffizienz

beobachtet

(siehe auch

Hinweise zur

Leberbiopsie in

Abschnitt 4.4)

Meta-

bolische

Störung

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Exantheme

Erytheme,

Juckreiz

Urtikaria,

Photosensibilität

, Pigmentierung

der Haut,

Alopezie,

Zunahme von

Rheumaknoten,

Herpes zoster,

schmerzhafte

Erosionen von

psoriatischer

Plaque.

Schwere

toxische

Reaktionen:

Vaskulitis,

herpetiforme

Hauteruptionen,

Stevens-

Johnson-

Syndrom,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Syndrom)

Verstärkte

Pigment-

ierung der

Nägel, Akne,

Petechien,

Ekchymosen,

Erythema

multiforme,

erythematöse

Haut-

eruptionen

Furunkulose,

Tele-

angiektasie,

akute

Paronychie.

Ferner wurden

Nokardiose,

Histoplasma-

Mykose,

Cryptococcus-

Mykose, und

disseminierter

Herpes

simplex

berichtet.

Allergische

Vaskulitis,

Hidradenitis

Exfoliative

Dermatitis,

Haut-

nekrose

Skelettmuskulatur-

Bindegewebs- und

Knochen-

Osteoporose,

Arthralgie,

Myalgie

Stressfraktur

erkrankungen

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Zystitis mit

Ulzerationen

(möglicherweise

mit Hämaturie),

Dysurie

Nieren-

versagen,

Oligurie,

Anurie,

Azotämie,

Hyper-

urikämie,

erhöhte

Harnstoff-

Kreatinin-

Konzentratio

nen im Blut

Proteinurie

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Vaginale

Ulzerationen

Entzündungen

Libidoverlust,

Impotenz,

Oligospermie,

Menstruations-

störungen,

Scheiden-

ausfluss,

Unfruchtbarkeit,

Gynäkomastie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Schwere

allergische

Reaktionen bis

hin zum ana-

phylaktischen

Schock

Fieber,

Wundheilungs-

störungen

Außerdem wurde über die folgenden Nebenwirkungen berichtet, deren Häufigkeit

jedoch nicht bekannt ist: Pneumocystis-carinii-Pneumonie (einschließlich reversibler

Fälle), fetaler Tod, fetale Missbildungen, Abort.

Systemische Organtoxizität

Lymphom

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das

Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem

Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine

Behandlung mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher

erst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht

zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Blutsystem

Methotrexat kann die Hämatopoese beeinträchtigen und Anämie, aplastische Anämie,

Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie hervorrufen. Bei

Patienten mit Malignomen und zugrunde liegenden Faktoren, die die Hämatopoese

beeinträchtigen, darf Methotrexat nur mit Vorsicht angewandt werden. Bei der

Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur

durchgeführt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren

Myelosuppression überwiegt.

Lungen

Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen, z. B. akute und chronische

interstitielle Pneumonitis, sind potenziell gefährliche Komplikationen, die zu jeder Zeit

der Therapie auftreten können. Derartige Nebenwirkungen wurden schon bei geringen

Dosen berichtet und waren nicht immer vollständig reversibel. Es wurden Todesfälle

gemeldet. Pulmonale Komplikationen oder Symptome wie trockener Reizhusten,

Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und Infiltrate im Thorax-

Röntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende unspezifische

Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung sein

und erfordern einen Abbruch der Behandlung und sorgfältige Abklärung.

Lungenkomplikationen können bei allen Dosierungen auftreten. Infektionen

(einschließlich Pneumonie) müssen ausgeschlossen werden.

Gastrointestinaltrakt

Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis und damit einhergehender

Dehydratation muss die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden, bis sich der

Patient erholt hat. Es kann zu einer hämorrhagischen Enteritis und zum Tod durch

intestinale Perforation kommen. Bei Patienten mit peptischem Ulkus oder Colitis

ulcerosa darf Methotrexat nur mit großer Vorsicht angewandt werden. Eine Stomatitis

kann durch Mundspülungen mit Folinsäure vermieden bzw. gelindert werden.

Leber

Methotrexat kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche,

Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen. Chronische Hepatotoxizität kann

tödlich verlaufen und tritt im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung (2 Jahre oder

mehr) und ab einer kumulativen Gesamtdosis von 1,5 g auf. Studien mit Psoriasis-

Patienten haben gezeigt, dass die Hepatotoxizität proportional zur Kumulativdosis war

und durch Alkoholismus, Übergewicht, Diabetes mellitus und fortgeschrittenes Alter

verstärkt wurde.

Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind

gewöhnlich vorübergehend und erfordern in der Regel keine Therapieanpassung.

Jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein

Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung von Hepatitis-B-Infektionen und

Exazerbation von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige

Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf.

Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B- oder -

C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen

durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für

einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei einer gestörten Leberfunktion können sich die Nebenwirkungen von Methotrexat

(insbesondere Stomatitis) verschlimmern.

Nieren

Methotrexat kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen

können. Die Nierenfunktion kann sich nach einer Hochdosistherapie so weit

verschlechtern, dass die Ausscheidung von Methotrexat gehemmt wird, was wiederum

zu einer systemischen Toxizität durch Methotrexat führen kann. Zur Prophylaxe eines

Nierenversagens sind eine Alkalisierung des Urins und ausreichende

Flüssigkeitszufuhr (mindestens 3 l/Tag) unbedingt erforderlich. Zudem sollten der

Serumspiegel von Methotrexat und die Nierenfunktion überwacht werden.

Haut

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie

Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

(Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe wurde

berichtet. Diese Nebenwirkungen traten innerhalb weniger Tage nach oraler,

intramuskulärer oder intravenöser Behandlung mit Methotrexat auf. Durch Bestrahlung

hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat

verstärkt werden.

Zentralnervensystem

Bei Patienten mit vorausgegangener kraniospinaler Radiotherapie wurde nach

intravenöser Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathie berichtet. Bei Patienten

im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) kann nach Behandlung mit

mittelhoch dosiertem intravenösem Methotrexat (1 g/m

) eine schwere Neurotoxizität

(Schädigung des Nervensystems) auftreten, die sich häufig als generalisierter oder

fokaler epileptischer Anfall äußert. Bei symptomatischen Patienten wurden in

diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie

und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte

Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene

Schädelbestrahlung erhielten. Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu

einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen. Über

Leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die mit Methotrexat-

Tabletten behandelt wurden.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes

neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u. a. in Verhaltensanomalien,

fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung)

und anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei zeitgleicher Gabe von Methotrexat mit Cytarabin wurden inbesondere bei Kindern

und Jugendlichen Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, wie

Kopfschmerzen, Paralyse, Koma und schlaganfallähnliche Episoden berichtet.

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat

Die subakute Neurotoxizität ist nach Beendigung der Methotrexat-Therapie

normalerweise reversibel.

Systemorganklasse

Häufig (>1/100)

Erkrankungen des zentralen

und peripheren

Nervensystems

Kopfschmerzen, chemische

Arachnoiditis, subakute Neurotoxizität,

nekrotisierende

demyelinisierende

Leukoenzephalopathie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber

Eine chemische Arachnoiditis kann innerhalb weniger Stunden nach intrathekaler

Verabreichung von Methotrexat auftreten und sich in Kopfschmerzen,

Rückenschmerzen, Nackensteifheit, Erbrechen, Fieber, Meningismus und Pleozytose

im Liquor manifestieren, ähnlich wie bei einer bakteriellen Meningitis. Im Allgemeinen

bildet sich die Arachnoiditis nach ein paar Tagen zurück.

Subakute Neurotoxizität, oft nach häufig wiederholter intrathekaler Verabreichung,

betrifft hauptsächlich die motorischen Funktionen im Gehirn oder Rückenmark. Es

kann zur Paraparese/Paraplegie mit Beteiligung von einer oder mehreren

Spinalwurzeln sowie zur Tetraplegie, zerebellären Dysfunktion, Hirnnervenparalyse

und epileptischen Krampfanfällen kommen.

Eine nekrotisierende demyelinisierende Leukoenzephalopathie kann Monate oder

Jahre nach Beginn einer intrathekalen Therapie auftreten. Die Erkrankung manifestiert

sich in schleichend einsetzenden neurologischen Störungen wie Verwirrtheit,

Reizbarkeit und Somnolenz. Diese Toxizität kann weiter fortschreiten und zu schwerer

Demenz, Dysarthrie, Ataxie, Spastizität, Krampfanfällen und Koma mit Todesfolge

führen. Leukoenzephalopathie tritt hauptsächlich bei Patienten auf, die große Mengen

intrathekal verabreichtes Methotrexat in Kombination mit Schädelbestrahlungen

und/oder systemisch verabreichtem Methotrexat erhalten haben.

Nach intrathekaler Anwendung von Methotextrat müssen die Patienten auf die

Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems wie

Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie)

überwacht werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee

3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine

Überdosierung insbesondere bei oraler, aber auch bei intravenöser, intramuskulärer

bzw. intrathekaler Anwendung auftreten kann.

In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis

täglich eingenommen. Die durch eine orale bzw. intravenöse Überdosierung

ausgelösten Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und

gastrointestinale System. Es traten z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie,

Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis,

Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale Ulzerationen und

Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt

Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch

über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome

verbunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und

akuter toxischer Enzephalopathie auf. In einigen Fällen wurden keine Symptome

beobachtet. In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen

Ausgang, wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in

Verbindung mit erhöhtem intrakraniellen Druck und über akute toxische

Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung: Zur Minimierung toxischer Nebenwirkungen

und Behandlung einer Methotrexat-Überdosierung steht Calciumfolinat zur Verfügung.

Calciumfolinat sollte parentereal möglichst innerhalb einer Stunde in einer Dosierung

verabreicht werden, die mindestens der verabreichten Methotrexat-Dosis entspricht.

Die Behandlung mit Calciumfolinat sollte so bald wie möglich eingeleitet werden. Mit

zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen der Methotrexat-Gabe und der

Anwendung von Calciumfolinat nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur

Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die

Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins

notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den

renalen Tubuli zu vermeiden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale

Dialyse führte zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame

Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit

einem High-flux-Dialysator erreicht.

Eine versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische

Gegenmaßnahmen erforderlich machen: Hohe systemische – nicht intrathekale! –

Calciumfolinat-Gaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der

Zerebrospinalflüssigkeit und ventrikulolumbale Perfusion.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum: Folsäure-Analoga

ATC-Code: L01BA01

Wirkmechanismus:

Methotrexat ist ein Folsäureanalogon mit zytostatischer Wirkung. Methotrexat hemmt

die Umwandlung von Folsäure in Tetrahydrofolsäure, da es eine höhere Affinität zum

Enzym Dihydrofolatreduktase besitzt als das natürliche Substrat Folsäure. Dadurch

werden DNA-Synthese und Zellneubildung gehemmt. Methotrexat ist s-Phasen

spezifisch.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Rasch proliferierendes Gewebe, z. B. maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen,

Epithelzellen sowie Wangen- und Darmschleimhaut, sprechen generell am stärksten

auf Methotrexat an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach intravenöser Verabreichung wird die Spitzenkonzentration innerhalb von ca. 1/2

bis 1 Stunden erreicht. Es bestehen große inter- und intraindividuelle Abweichungen,

insbesondere bei wiederholter Gabe. Nach oraler Einnahme kommt es bei Dosen von

über 30 mg/m

zur Sättigung.

Verteilung:

Ungefähr die Hälfte des resorbierten Methotrexats ist an Plasmaproteine gebunden.

Diese Bindung ist jedoch reversibel und Methotrexat diffundiert leicht in die Zellen.

Methotrexat wird zu Methotrexat-Polyglutamaten metabolisiert, wobei sich die höchsten

Konzentrationen in Leber, Milz und Nieren finden und über Wochen und Monate

bestehen können. Ferner geht Methotrexat zu einem geringeren Grad in den Liquor

über.

Biotransformation und Elimination:

Die Halbwertzeit bei einer Niedrigdosistherapie beträgt ca. 3 bis 10 Stunden, bei einer

Hochdosistherapie ca. 8 bis 15 Stunden. Die Ausscheidung aus dem Plasma verläuft in

drei Phasen, wobei Methotrexat zum größten Teil innerhalb von 24 Stunden in

unveränderter Form über den Urin ausgeschieden wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Methotrexat die

Fruchtbarkeit beeinträchtigt und eine embryotoxische, fetotoxische sowie teratogene

Wirkung hat. Methotrexat wirkt in vitro und in vivo mutagen -. Die klinische Bedeutung

für den Menschen ist unbekannt, da Karzinogenitätsstudien an Nagetieren zu

unterschiedlichen Ergebnissen geführt haben.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer den in Abschnitt 6.6. genannten

Arzneimitteln.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 24 Monate

Durchstechflasche nach dem ersten Öffnen: sofort nach dem Öffnen verwenden.

Nach Verdünnung: 24 Stunden.

Chemische und physikalische Stabilitäten wurden in Glukoselösung (5 %) und

Natriumchloridlösung (0,9 %) bei Konzentrationen von 5 mg/ml und 20 mg/ml für

36 Stunden bei 20-25°C und für 35 Tage bei 2-8°C nachgewiesen. Aus mikrobieller

Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wenn die verdünnte Lösung nicht

unverzüglich verwendet wird, unterliegen Zeiten und Bedingungen für die

Aufbewahrung der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht

länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml: Röhrenförmige 5-ml-Durchstechflasche aus Klarglas mit einem grauen

Butylkautschuk-Stopfen und königsblauem Alumium-Schnappdeckel.

10 ml: Röhrenförmige 10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas mit einem grauen

Butylkautschuk-Stopfen und Rotem Aluminium-Schnappdeckel.

50 ml: Röhrenförmige 50-ml-Durchstechflasche aus Klarglas mit einem grauen

Butylkautschuk-Stopfen und gelbem Aluminium-Schnappdeckel.

Packungsgröße: 5 ml, 10 ml und 50 ml Lösung: Umkarton mit 1 Durchstechflasche

5 ml, 10 ml und 50 ml Lösung: Umkarton mit 5 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Die Lösung muss vor der Anwendung optisch kontrolliert werden. Die Lösung darf nur

verwendet werden, wenn sie klar und praktisch partikelfrei ist.

Die Methotrexat-Infusionslösung kann mit einem geeigneten,

konservierungsmittelfreien Medium wie Glucoselösung (5%) oder Natriumchloridlösung

(0,9 %) weiter verdünnt werden.

In Bezug auf die Handhabung sind die folgenden allgemeinen Empfehlungen zu

beachten: Das Arzneimittel darf nur durch ausgebildetes Personal gehandhabt und

verabreicht werden. Die Zubereitung der Lösung muss in speziellen, für den Schutz

des Personals und der Umwelt ausgelegten Arbeitsbereichen (z. B.

Sicherheitsräumen) erfolgen. Das Tragen von Schutzkleidung (einschließlich

Handschuhe, Augenschutz und bei Bedarf Schutzmasken) ist erforderlich.

Medizinische Fachkräfte, die schwanger sind oder schwanger werden wollen, dürfen

Methotrexat Accord nicht handhaben oder verabreichen.

Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten kommen. Bei einer

Kontamination muss die betroffene Stelle sofort mindestens zehn Minuten lang mit

reichlich Wasser gespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. Abfall

muss sorgfältig in separaten, deutlich gekennzeichneten geeigneten Behältnissen

entsorgt werden. (Da Körperflüssigkeiten und Exkremente des Patienten beträchtliche

Mengen von Antineoplastika enthalten, wird empfohlen, derartige Materialien und damit

kontaminierte Gegenstände, z. B. Bettwäsche, ebenfalls als Sondermüll zu behandeln).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien müssen gemäß den lokal

gültigen gesetzlichen Bestimmungen durch Verbrennung entsorgt werden.

Es müssen geeignete Maßnahmen für versehentliche Kontamination infolge

verschütteter Materialien bereitstehen. Jede Exposition des Personals gegenüber

antineoplastischen Mitteln ist zu registrieren und überwachen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER

90613.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.12.2014

10. STAND DER INFORMATION

06/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

29-6-2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Oral methotrexate dosing, medicines associated with a risk of neuropsychiatric adverse events, and clozapine and gastrointestinal effects

Therapeutic Goods Administration - Australia

20-6-2018

Methotrexat

Methotrexat

Umsetzung des Beschlusses der Europäischen Kommission zum PSUR Single Assessment betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff „Methotrexat“.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

5-3-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 February 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 February 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Risk of overdose with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis as well as intensified monitoring of heart rate and blood pressure in connection with treatment with Gilenya.

Danish Medicines Agency

14-6-2018

Methotrexat-GRY® Konzentrat

Rote - Liste

24-5-2018

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3263 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3155 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety