Leustatin

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Leustatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 mg-ml
  • Dosierung:
  • 1 mg-ml
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Leustatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1 mg-ml
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE173573
  • Letzte Änderung:
  • 12-04-2018

Packungsbeilage

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

LEUSTATIN 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml LEUSTATIN 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

enthält 1 mg Cladribin. Sonstige Bestandteile: siehe 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

LEUSTATIN Injektionslösung ist zur Behandlung der Haarzellenleukämie indiziert.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung: Die bei Haarzellenleukämie empfohlene Behandlung besteht in einer

einmaligen LEUSTATIN-Kur in Form einer intravenösen Dauerinfusion an 7

aufeinanderfolgenden Tagen. Die Dosis beträgt 0,09 mg/kg/Tag. Es wird davon

abgeraten, von dieser Dosierung abzuweichen. Bei Auftreten von Neurotoxizität oder

Nierentoxizität muss der Arzt eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Behandlung

in Erwägung ziehen.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren ermittelt, die zu einer erhöhten Toxizität

von LEUSTATIN Anlass geben könnten. Aufgrund der bekannten Toxizität dieser

Arzneistoffklasse ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz oder

mit schweren Erkrankungen des Knochenmarks – egal welcher Ätiologie – Vorsicht

geboten. Die Patienten müssen einer engmaschigen Kontrolle auf eine eventuelle

hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität unterzogen werden (siehe auch

Abschnitt "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Herstellung und Verabreichung der intravenösen Lösung: Bevor LEUSTATIN verabreicht

wird, muss die Injektionslösung mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnt werden.

Da das Arzneimittel weder antimikrobielle noch bakteriostatische Substanzen enthält,

muss die Herstellung der LEUSTATIN-Lösung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber diesem Arzneimittel oder seinen Bestandteilen.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

LEUSTATIN ist ein wirkungsvolles antineoplastisches Arzneimittel mit möglichen

signifikanten toxischen Nebenwirkungen. LEUSTATIN muss unter der Aufsicht eines

kompetenten Arztes verabreicht werden, der mit antineoplastischen Behandlungen

vertraut ist.

(-) Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):

Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von PML, einschließlich Fällen mit

tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML 6 Monate bis mehrere Jahre nach der

Behandlung mit Cladribin berichtet. Ein Zusammenhang mit einer verlängerten

Lymphopenie wurde bei mehreren dieser Fälle berichtet. Ärzte sollten PML bei der

Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden

neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen

berücksichtigen.

Das vorgeschlagene Vorgehen in Bezug auf PML beinhaltet eine neurologische

Konsultation, eine Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Analyse der

Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels

Polymerasekettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf

JCV. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche

Nachbeobachtung und Beurteilung kann notwendig sein, wenn keine alternative

Diagnose gestellt werden kann. Patienten mit Verdacht auf PML sollten keine weiteren

Behandlungen mit Cladribin erhalten.

(-) Knochenmarksuppression: Einer Unterdrückung der Knochenmarkaktivität muss

vorgebeugt werden. Diese ist meistens reversibel und scheint dosisabhängig zu sein.

Eine schwere Knochenmarksuppression einschließlich Neutropenie, Anämie und

Thrombozytopenie wurde regelmäßig bei Patienten beobachtet, die hauptsächlich mit

hohen LEUSTATIN-Dosen behandelt wurden. In klinischen Studien wiesen die meisten

Patienten bereits bei Therapiebeginn eine hämatologische Verschlechterung als

Ausdruck der aktiven Haarzellenleukämie auf. Infolge der LEUSTATIN-Behandlung

wurde eine weitere Verschlechterung der hämatologischen Parameter festgestellt, bevor

die Wiederherstellung des peripheren Blutbilds zu beobachten war. Während der ersten

2 Wochen nach Behandlungsbeginn sanken die durchschnittliche Thrombozytenzahl, die

absolute Zahl der Neutrophilen und die Hämoglobinkonzentration, um in der Folge bis

Tag 15 bzw. Woche 5 und Woche 8 wieder auf normale Durchschnittswerte anzusteigen.

Die myelosuppressiven Wirkungen von LEUSTATIN waren während des ersten Monats

nach der Behandlung am beträchtlichsten. Während des ersten Monats erhielten 43 %

der Patienten eine Thrombozytentransfusion. Eine engmaschige hämatologische

Kontrolle ist vor allem während der ersten 4 bis 8 Wochen nach der Behandlung

angezeigt.

(-) Wirkungen hoher Dosen: Hohe Dosen (das 4- bis 9-fache der bei Haarzellenleukämie

empfohlenen Dosis) in Kombination mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung

als Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation waren bei 45 % der Patienten,

die 7 bis 14 Tage lang behandelt wurden, mit schweren, irreversiblen neurologischen

Nebenwirkungen (Paraparese/Tetraparese) und/oder einer akuten Niereninsuffizienz

verbunden. Bei den Patienten, die wegen einer Haarzellenleukämie mit der empfohlenen

Dosis (0,09 mg/kg/Tag an 7 Tagen) behandelt wurden, wurden keine derartigen

neurotoxischen und/oder nephrotoxischen Nebenwirkungen mitgeteilt (siehe auch

Abschnitt "Nebenwirkungen").

(-) Neurotoxizität: Schwere neurologische Nebenwirkungen (einschließlich irreversible

Paraparese und Tetraparese) wurden bei Patienten beobachtet, die hohe LEUSTATIN-

Dosen (das 4- bis 9-fache der bei Haarzellenleukämie empfohlenen Dosis) mittels

Dauerinfusion erhielten. Die Neurotoxizität scheint dosisabhängig zu sein; daher wird bei

Behandlung mit der empfohlenen Dosierung auch selten darüber berichtet. Im Fall

neurotoxischer Wirkungen muss der Arzt das Aussetzen oder definitive Absetzen der

Therapie in Erwägung ziehen.

(-) Fieber/Infektion: Bei ungefähr 72 % (89/124) der Patienten war die Anwendung von

LEUSTATIN mit Fieber verbunden (Körpertemperatur = 37,8° C). Die meisten

Fieberschübe traten während des ersten Monats auf. Obgleich 70 % der Patienten

empirisch mit parenteralen Antibiotika behandelt wurden, waren weniger als 1/3 der

Fieberschübe mit einer bewiesenen Infektion assoziiert. Da die Mehrzahl der

Fieberanfälle bei Patienten mit Neutropenie auftrat, sind die Patienten während des

ersten Behandlungsmonats sorgfältig zu überwachen und – wenn klinisch notwendig –

einer empirischen Antibiotikabehandlung zu unterziehen.

Aufgrund der myelosuppressiven Wirkungen von LEUSTATIN sollte der Arzt die Vor- und

Nachteile der Verabreichung dieses Arzneimittels an Patienten mit aktiven Infektionen

sorgfältig abwägen. Da Fieber mit einem erhöhten Flüssigkeitsverlust einhergehen kann,

ist für eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung des Patienten zu sorgen (siehe auch

Abschnitt "Nebenwirkungen").

(-) In seltenen Fällen wurde das Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms bei Patienten mit

maligner Blutkrankheit und hoher Tumorbelastung mitgeteilt.

(-) Auswirkungen auf die Nieren- und Leberfunktion: Bei manchen Patienten entwickelte

sich unter hohen LEUSTATIN-Dosen eine akute Niereninsuffizienz. Es ist nicht

nachgewiesen, dass die Nieren das Ausscheidungsorgan für LEUSTATIN sind. Überdies

sind nur unzureichende Angaben über den Gebrauch bei Patienten mit Nieren- oder

Leberinsuffizienz verfügbar. Bis umfangreichere Daten zur Verfügung stehen, sollte das

Arzneimittel bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nieren- oder Leberinsuffizienz

mit der notwendigen Vorsicht angewendet werden.

(-) Vor der Verabreichung muss die LEUSTATIN-Lösung mit einer geeigneten Lösung

zur intravenösen Infusion verdünnt werden (siehe auch Abschnitt " Anweisungen für

Herstellung und Anwendung der Infusionslösung").

(-) Labortests: Zur Bestimmung des Grades der hämatopoetischen Suppression sollte

sowohl während als auch nach der Behandlung das hämatologische Profil des Patienten

regelmäßig kontrolliert werden. Nach der Normalisierung des peripheren Blutbildes

muss eine Knochenmarkbiopsie gemacht werden, um das Ansprechen auf die

LEUSTATIN-Behandlung zu bestätigen. Fieberschübe müssen durch angemessene

Labor- und Röntgenuntersuchungen abgeklärt werden. Wie im Fall anderer stark

wirksamer Chemotherapeutika müssen die Nieren- und die Leberfunktion – vor allem bei

Patienten mit bestehenden Nieren- oder Leberfunktionsstörungen – kontrolliert werden.

(-) Karzinogenese / Mutagenese: Karzinogenese-Studien an Tieren wurden mit

LEUSTATIN nicht durchgeführt. Cladribin ist für Säugetierzellen in Kultur mutagen.

Cladribin ist nicht mutagen für Bakterien und induziert keine ungeregelte DNA-Synthese

in primären Leberzellkulturen der Ratte.

Das Auftreten sekundärer Tumoren nach einer Behandlung mit LEUSTATIN kann nicht

ausgeschlossen werden, ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten

sekundärer Malignome und der LEUSTATIN-Behandlung ist jedoch nicht bewiesen. Das

Nutzen/Risiko-Verhältnis bei der Behandlung der Haarzellenleukämie fällt zum Vorteil

von LEUSTATIN aus.

(-) Einfluss auf die Fertilität: Die intravenöse Verabreichung von Cladribin an

Cynomolgus-Affen verursachte eine Suppression von schnell regenerierenden Zellen,

einschließlich Hodenzellen. Die Wirkung auf die Fertilität des Menschen ist nicht

bekannt.

(-) Anwendung bei Kindern: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Bis heute sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Vorsicht ist

geboten, wenn LEUSTATIN nach oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht

wird, die bekanntermaßen eine Knochenmarksuppression verursachen.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

LEUSTATIN wirkt bei der Maus und der Ratte teratogen, folglich kann es potenziell eine

Schädigung des Fetus verursachen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Die über den Gebrauch von LEUSTATIN in der Schwangerschaft beim Menschen

vorliegenden Befunde sind unzureichend, um eine mögliche Schädlichkeit zu beurteilen.

Auch wenn es keine Befunde dafür gibt, dass LEUSTATIN beim Menschen teratogen

wirkt, wurde dies im Fall anderer Arzneimittel berichtet, die die DNA-Synthese hemmen.

Bei der Maus wurden nach LEUSTATIN-Dosen, die der beim Menschen empfohlenen

Dosierung entsprechen, embryotoxische Wirkungen nachgewiesen.

Wenn LEUSTATIN während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die

Patientin während der Verabreichung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss auf

das mögliche Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Frauen im reproduktionsfähigen Alter ist zur Anwendung kontrazeptiver Maßnahmen zu

raten.

Während der Schwangerschaft darf LEUSTATIN nur angewendet werden, wenn der

potenzielle Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit:

Des weiteren ist nicht bekannt, ob Cladribin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Während der Behandlung mit LEUSTATIN darf nicht gestillt werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Angesichts des medizinischen Zustands des Patienten ist eine nachteilige Beeinflussung

möglich.

4.8

Nebenwirkungen

Die Angaben über die Sicherheit von LEUSTATIN bei Haarzellenleukämie basieren auf

der Behandlung von 124 Patienten. Während des ersten Monats wurde bei 70 % der

Patienten eine schwere Neutropenie festgestellt, Fieber bei 72 %, ganz gleich wann; im

Verlauf des ersten Monats wurde bei 31 % der Patienten eine Infektion dokumentiert.

Weitere Nebenwirkungen, die häufig während der ersten 14 Tage nach Beginn der

Behandlung mitgeteilt wurden, sind: Müdigkeit (49 %), Übelkeit (29 %), Hautausschlag

(31 %), Kopfschmerzen (23 %) und Appetitmangel (23 %). Die meisten nicht-

hämatologischen Nebenwirkungen waren leichter bis mäßiger Ausprägung.

Des Weiteren wurden während der ersten 14 Tage die folgenden Nebenwirkungen

mitgeteilt; die Inzidenz schwankte zwischen 5 und 20% der behandelten Patienten:

Schüttelfrost, Asthenie, Schwitzen, Unwohlsein, Schmerzen im Rumpfbereich,

Erbrechen, Obstipation, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Purpura, Petechien,

Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstgefühl, Ödem, Herzklopfen, Herzrasen, anomale

Atemgeräusche, Husten, Kurzatmigkeit, Hautreaktionen im Bereich der Injektionsstelle,

Pruritus, Schmerzen, Erythem, Myalgien.

Die Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Schmerzen), Thrombose

und Phlebitis scheinen zumeist eher mit der Infusionsmethode und/oder dem liegenden

Katheter in Zusammenhang zu stehen als mit der Medikation oder der

Verdünnungslösung.

Vom Tag 15 an bis zum letzten Tag der Verlaufskontrolle wurden die folgenden

Nebenwirkungen bei mehr als 5 % der Patienten mitgeteilt: Müdigkeit (14 %),

Hautausschlag (10 %), Kopfschmerzen (7 %), Ödem (7 %), Übelkeit (7 %),

Gelenkschmerzen (7 %), Unwohlsein (6 %) und Schwitzen (6 %).

Während des ersten Monats nach Beginn der LEUSTATIN-Behandlung wurde häufig

eine Knochenmarkdepression beobachtet. Eine Neutropenie (absolute Anzahl

Neutrophile < 500. 10

/l) wurde bei 69 % der Patienten festgestellt; im Vergleich hierzu

lag bei 25 % bereits vor Behandlungsbeginn eine entsprechende Veränderung vor. Eine

schwere Anämie (Hämoglobin < 8,5 g/dl) trat bei 41,1 % der Patienten auf verglichen mit

12 % bei Behandlungsbeginn, eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl <20. 10

/l) bei 15

%, anfänglich 5 % der Patienten. Insgesamt 43 % der Patienten erhielten eine

Erythrozyten-Transfusion und 13 % eine Thrombozyten-Transfusion.

Die Analyse der Lymphozytengruppen zeigt, dass die Cladribin-Behandlung mit einer

verlängerten Senkung der Anzahl der CD4-Zellen verbunden ist. Vor der Behandlung

betrug die Anzahl der CD4-Zellen durchschnittlich 766/µl. Der niedrigste

Durchschnittswert, der 4 bis 6 Monate nach der Behandlung ermittelt wurde, belief sich

auf 272/µl. Fünfzehn Monate nach der Behandlung lagen die CD4-Mittelwerte noch

unter 500/µl. Die CD8-Werte reagierten analog, in der Regel wurden steigende Zahlen

nach 9 Monaten verzeichnet. Die klinische Bedeutung der länger dauernden CD4-

Lymphopenie ist unklar.

Fieber war eine während des ersten Studienmonats häufig mitgeteilte Nebenwirkung.

Während dieses Monats kam es bei 12 % der Patienten zu starkem Fieber (Temperatur

= 40°C). Dokumentierte Infektionen konnten nur in weniger als 1/3 aller Fieberperioden

nachgewiesen werden. Elf der 124 Patienten, die an der Studie teilnahmen, hatten

nachweislich in dem der Behandlung vorangegangenen Monat eine Infektion. In dem auf

die Behandlung folgenden Monat wurde bei 31 % der Patienten eine Infektion

festgestellt: 13,7 % der Patienten hatten eine bakterielle Infektion, 6,5 % eine

Virusinfektion und 6,5 % eine Schimmelpilzinfektion. Insgesamt 70 % dieser Patienten

wurden empirisch mit Antibiotika behandelt.

Während des ersten Monats wurde bei 7 % aller Patienten eine schwere Infektion

(Septikämie, Pneumonie) mitgeteilt, bei den übrigen Patienten war die Infektion leicht bis

mittelschwer. Im Verlauf des zweiten Monats belief sich die allgemeine Zahl der

nachgewiesenen Infektionen auf 8 %; diese Infektionen waren leicht bis mittelschwer,

schwere systemische Infektionen wurden nicht beobachtet. Nach dem dritten Monat war

die monatliche Inzidenz von Infektionen geringer als in den Monaten unmittelbar vor der

LEUSTATIN-Therapie bzw. entsprach dieser.

Von den 124 Patienten mit Haarzellenleukämie, die in die zwei Studien aufgenommen

wurden, starben sechs im Zeitraum nach der Behandlung. Ein Patient starb infolge einer

Infektion, zwei starben an bestehenden Herzkrankheiten, zwei an der persistierenden

Haarzellenleukämie mit Infektionskomplikationen und ein Patient starb infolge der

Progression der Krankheit nach Behandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum

im Anschluss an die LEUSTATIN-Therapie.

Bei Verabreichung hoher Dosen (das 4- bis 9-fache der bei Haarzellenleukämie

empfohlenen Dosierung) in einer Phase-I-Studie mit LEUSTATIN über einen Zeitraum

von 7 – 14 Tagen vor der Knochenmarktransplantation wurden eine akute Nephropathie

und/oder das verzögerte Auftreten neurotoxischer Wirkungen mitgeteilt. Während der

Infusion kam es bei acht Patienten zu gastrointestinalen Symptomen. Obwohl das

Knochenmark anfangs frei von allen hämatopoetischen Elementen einschließlich

Tumorzellen war, rezidivierten schließlich alle behandelten Patienten. Sechs Patienten

(19 %) entwickelten innerhalb von 7 bis 13 Tagen nach Beginn der LEUSTATIN-Therapie

Anzeichen einer akuten Nierenfunktionsstörung/-insuffizienz (u.a. Azidose, Anurie,

erhöhter Serumcreatininspiegel...); bei fünf dieser Patienten war eine Dialyse notwendig.

Bei zwei dieser Patienten war die Niereninsuffizienz reversibel.

Eine Schädigung der Tubuli wurde bei der Autopsie von zwei (der vier) Patienten

nachgewiesen, deren Nierenfunktion bei ihrem Versterben nicht wiederhergestellt war.

Verschiedene dieser Patienten wurden auch mit anderen Medikamenten mit bekannten

nephrotoxischen Eigenschaften behandelt. Elf Patienten (35 %) wiesen zu einem späten

Zeitpunkt der Behandlungsperiode Symptome einer neurologischen Toxizität auf. Bei der

Mehrheit war diese durch eine progressive, irreversible, motorische Schwäche der

oberen und/oder unteren Extremitäten (Paraparese/Tetraparese) charakterisiert und

wurde 35 bis 84 Tage nach Beginn der Hochdosistherapie festgestellt. Nichtinvasive

neurologische Tests weisen auf eine demyelinisierende Erkrankung hin. Schwere

neurologische Nebenwirkungen wurden ebenfalls bei Dosen eines anderen Mittels

dieser Klasse nachgewiesen. Bei Patienten mit Haarzellenleukämie, die mit der

empfohlenen Dosierung (0,09 mg/kg an 7 aufeinanderfolgenden Tagen) behandelt

wurden, sind selten schwere neurologische Nebenwirkungen mitgeteilt worden. Leichte

neurologische Nebenwirkungen, genauer gesagt Parästhesien und Schwindel, wurden

selten berichtet.

Postmarketing-Erfahrung: Die folgenden, zusätzlichen unerwünschten Wirkungen

wurden mitgeteilt, seitdem das Arzneimittel in den Handel kam. Diese unerwünschten

Ereignisse wurden hauptsächlich bei Patienten mitgeteilt, die sich mehreren

Behandlungskuren mit LEUSTATIN unterzogen:

Blut: Hypereosinophilie; Knochenmarkdepression mit länger anhaltender Panzytopenie

sowie einige Berichte über eine aplastische Anämie; eine hämolytische Anämie, die

innerhalb der ersten Wochen nach der Behandlung auftrat, wurde bei Patienten mit

malignen lymphatischen Erkrankungen mitgeteilt. Selten wurde von Fällen eines

myelodysplastischen Syndroms berichtet

Leber: reversible, im Allgemeinen wenig ausgeprägte Anstiege von Bilirubin und

Transaminasen.

Nervensystem: Neurotoxizität; schwere neurotoxische Nebenwirkungen wurden nach

Behandlung mit Standarddosierungen von Cladribin selten mitgeteilt.

Atemwege: pulmonale, interstitielle Infiltrate, die zumeist durch eine Infektion verursacht

wurden.

Haut/Subkutan: Urtikaria

Wie im Fall anderer Arzneimittel mit bekannten immunsuppressiven Wirkungen können

während der akuten Phase der Behandlung infolge der Immunsuppression durch

Cladribin opportunistische Infektionen auftreten.

4.9

Überdosierung

Hohe LEUSTATIN-Dosen waren mit irreversiblen neurologischen Nebenwirkungen

(Paraparese/Tetraparese), akuter Nephrotoxizität und schwerer

Knochenmarksuppression verbunden, die zu Neutropenie, Anämie und

Thrombozytopenie führte (siehe auch Abschnitt "Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es

ist auch nicht bekannt, ob der Arzneistoff mittels Dialyse oder Hämofiltration entfernt

werden kann.

Die Behandlung einer LEUSTATIN-Überdosierung besteht im unverzüglichen Absetzen

der LEUSTATIN-Therapie, einer engmaschigen Überwachung des Patienten und

angemessenen unterstützenden Maßnahmen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cladribin ist ein synthetisches antineoplastisches

Arzneimittel. Die selektive Toxizität von Cladribin für bestimmte normale und maligne

Lymphozyten und Monozyten basiert auf der relativen Aktivität der Deoxycytidinkinase,

Deoxynucleotidase und der Adenosindesaminase. Man vermutet, dass Zellen mit einer

hohen Deoxycytidinkinase- und einer geringen Deoxynucleotidase-Aktivität durch

Cladribin selektiv abgetötet werden, da toxische Deoxynucleotide intrazellulär

akkumulieren. Zellen mit hoher Konzentration an Deoxynucleotiden können Brüche in

den einfachen DNA-Ketten nicht angemessen reparieren.

LEUSTATIN unterscheidet sich von anderen Chemotherapeutika mit Einfluss auf den

Purinstoffwechsel durch seine Zytotoxizität, die sich sowohl gegen sich aktiv teilende als

auch gegen ruhende Lymphozyten und Monozyten richtet mit Hemmung sowohl der

DNA-Synthese als auch der DNA-Reparatur.

ATC-Code: L01BB04

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Wenn LEUSTATIN Haarzellenleukämie-Patienten mit normaler Nierenfunktion als

intravenöse Dauerinfusion an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (0,09 mg/kg/Tag)

verabreicht wird, ist die durchschnittliche Steady-state-Serumkonzentration auf ± 6 ng/ml

und die systemische Clearance auf ± 640 ml/h/kg zu veranschlagen. Während der 7

Tage dauernden Behandlung wird keine Akkumulation von LEUSTATIN festgestellt. Bei

Patienten mit Haarzellenleukämie scheint kein Zusammenhang zwischen den

Serumkonzentrationen und dem letztendlichen klinischen Ergebnis zu bestehen. Bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die durchschnittliche terminale

Halbwertszeit 5,4 Stunden. Die Mittelwerte für die Clearance und das Steady-state-

Verteilungsvolumen betrugen 933 ± 403 ml/h/kg bzw. 4,32 ± 2,69 l/kg.

Ungefähr 20% des LEUSTATIN werden an Plasmaproteine gebunden.

Mit Ausnahme einiger Erkenntnisse in Bezug auf den Mechanismus der zellulären

Toxizität sind keine näheren Informationen über den Stoffwechsel und die Ausscheidung

von LEUSTATIN beim Menschen verfügbar. Die Auswirkung einer Nieren- oder

Leberinsuffizienz auf die Ausscheidung von LEUSTATIN wurde beim Menschen nicht

untersucht.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht zutreffend

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kochsalz, Phosphorsäure, dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrat zum pH-Ausgleich

auf einen Wert zwischen 5,5 und 8,0 und Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Da nur begrenzte Kompatibilitätsangaben verfügbar sind, wird dazu geraten, sich an die

empfohlenen Lösungsmittel und Infusionssysteme zu halten. Die LEUSTATIN-

Injektionslösung darf nicht mit anderen intravenösen Pharmaka oder Zusätzen gemischt

oder als Infusion gleichzeitig durch den gleichen intravenösen Infusionsschlauch

verabreicht werden.

Wenn der gleiche intravenöse Schlauch für aufeinanderfolgende Infusionen

unterschiedlicher Arzneimittel benutzt wird, muss dieser vor und nach der Verabreichung

von LEUSTATIN mit einer geeigneten Lösung gespült werden.

Von der Verwendung einer 5%igen Dextroselösung als Verdünnungsmittel wird aufgrund

der durch Dextrose verursachten Beschleunigung des Abbaus von Cladribin abgeraten.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Nach Verdünnung: 8 Stunden bei 2-8°C (im Kühlschrank)

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wenn sie kühl (2 - 8 °C) und lichtgeschützt aufbewahrt werden, können die ungeöffneten

LEUSTATIN-Durchstechflaschen bis zu dem Verfalldatum verwendet werden, das auf

der Verpackung angegeben ist. Einfrieren hat keinen nachteiligen Einfluss auf die

Wirksamkeit; das Auftauen auf Zimmertemperatur muss auf natürliche Weise erfolgen.

Nicht mit Hilfe von Wärme oder im Mikrowellengerät auftauen! Nach dem Auftauen muss

die Lösung kühl aufbewahrt werden, die Durchstechflaschen bleiben dann bis zum

angegebenen Verfalldatum verwendbar. Nicht wieder einfrieren.

Nach dem Verdünnen sollte die LEUSTATIN-Lösung unverzüglich verabreicht werden;

eventuell kann die Lösung bis zur Verabreichung noch höchstens 8 Stunden im

Kühlschrank (2 - 8°C) aufbewahrt werden.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Eine sterile, gepufferte Lösung ohne Konservierungsmittel in Durchstechflaschen zu 1

mg/ml Cladribin. Nach Verdünnung zur intravenösen Dauerinfusion geeignet. Packung

mit 7 Durchstechflaschen zu 10 ml (1 mg/ml).

6.6

Anweisungen für Herstellung und Anwendung der Infusionslösung

Herstellung und Verabreichung der intravenösen Lösung: Vor der Verabreichung muss

die LEUSTATIN Injektionslösung mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnt werden.

Da das Arzneimittel weder antimikrobielle noch bakteriostatische Substanzen enthält,

muss die Herstellung der LEUSTATIN-Lösung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung auf Schwebeteilchen oder

Verfärbung geprüft werden. Während der Lagerung von LEUSTATIN bei niedrigen

Temperaturen kann sich ein Niederschlag bilden. Dieser lässt sich dadurch wieder lösen,

dass man die Lösung auf natürliche Weise auf Zimmertemperatur erwärmt und kräftig

schüttelt. Bitte weder eine zusätzliche Wärmequelle noch ein Mikrowellengerät

benutzen!

Die Sterilität der vorbereiteten Lösungen muss mit der notwendigen Sorgfalt

gewährleistet werden. Die verdünnte LEUSTATIN-Injektionslösung sollte unverzüglich

verabreicht werden oder kann gegebenenfalls höchstens 8 Stunden lang im Kühlschrank

(2-8°C) bis zur Infusion aufbewahrt werden. Die LEUSTATIN-Durchstechflaschen sind

zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die mit der Anwendung zytotoxischer Wirkstoffe verbundenen potenziellen Gefahren

sind bekannt; folglich sind bei der Herstellung und Verabreichung von LEUSTATIN

angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Es wird die Verwendung von

Einmalhandschuhen und Schutzkleidung empfohlen. Wenn LEUSTATIN mit der Haut

oder Schleimhäuten in Berührung kommt, ist der betroffene Bereich unverzüglich mit

reichlich Wasser abzuspülen.

Vorbereitung einer Tagesdosis: Die berechnete Dosis (0,09 mg/kg oder 0,09 ml/kg)

LEUSTATIN-Injektionslösung 100 oder 500 ml Natriumchloridlösung zu 0,9 %

hinzufügen. Diese Lösung wird als 24-stündige Dauerinfusion verabreicht, die an 7

aufeinanderfolgenden Tagen zu wiederholen ist. Die Verwendung von 5 % Dextrose als

Lösungsmittel wird aufgrund des beschleunigten Abbaus von Cladribin nicht empfohlen.

Die LEUSTATIN-Mischung ist bei Zimmertemperatur und bei normaler

Zimmerbeleuchtung in den meisten im Handel erhältlichen PVC-Infusionsbeuteln

mindestens 24 Stunden lang stabil.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

JANSSEN-CILAG nv

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

8.

ZULASSUNGSNUMMER

BE 173573

9.

ABGABE

Auf ärztliche Verschreibung

10.

Datum der Erstzulassung

04/03/1996

11.

Stand der Information

Datum der letzten Überarbeitung der ZMA: 11/2017

Datum der letzten Genehmigung der ZMA: 12/2017