Leucovorin-Teva 50 mg / 5 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Leucovorin-Teva 50 mg / 5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Darreichungsform:
  • Lösung zur parenteralen Anwendung
  • Zusammensetzung:
  • Säure folinicum 50 mg als calcium-folinas, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Leucovorin-Teva 50 mg / 5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antidota
  • Therapiebereich:
  • Antidot gegen Folsäure-Antagonisten

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58499
  • Berechtigungsdatum:
  • 21-01-2009
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Leucovorin-Teva Lösung zur parenteralen Anwendung

Teva Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum folinicum (ut Calcii folinas).

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur parenteralen Anwendung: Durchstechflaschen mit 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml,

200 mg/20 ml, 300 mg/30 ml oder 500 mg/50 ml Wirkstoff (Konzentration = 10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der

hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.

Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabe von Calciumfolinat

(«Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikum bei den entsprechenden Indikationen in

toxischen Dosen verabreicht wird.

Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium:

Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) als wirksam erwiesen.

Dosierung/Anwendung

Leucovorin-Teva kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden.

NICHT intrathekal verabreichen.

Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als

160 mg pro Minute injiziert werden.

Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da

Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit

Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen. Diarrhoe,

Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der

Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.

Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden

können daher nur als Richtlinien gelten:

Als Antidot beim Auftreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m² Körperoberfläche)

Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich

beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und

Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg

Leucovorin-Teva i.v., anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen

Abständen.

Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie

Für die Anwendung von Leucovorin-Teva als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1–1 g/m²

Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie

ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau

zu kennen.

Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von

Leucovorin-Teva erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von

verschiedenen Faktoren abhängt und demzufolge variiert.

Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit

Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m²

Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen

Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für

unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.

Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6–15 mg/m² Körperoberfläche alle 3–6 Stunden.

Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von

Leucovorin-Teva nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzentration von über 1 µmol/l

ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Leucovorin-Teva muss verstärkt

werden.

Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum

Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01–0,1 µmol/l). Diese Werte

zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.

Kombination mit 5-Fluorouracil

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der

palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung

tiefer sein als üblich.

Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht

miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden.

In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim

fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet

werden:

Niedrige Calciumfolinat-Dosis

20 mg/m² Leucovorin-Teva als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m²

Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere

Behandlungsperioden können jeweils nach 4–5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.

Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis

Leucovorin-Teva in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach

gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich

während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher

gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500

mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere

Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28

Tagen erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss

Methotrexat-Spiegel dosiert.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In

diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend

erhöht (höher als für die orale Gabe empfohlen) oder die Infusionsdauer verlängert werden.

Bei akutem Nierenversagen

·Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h.

·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat.

Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 µmol/l; anschliessend

Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 µmol/l.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.

Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.

Nicht intrathekal verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischen Chemotherapie und die

erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- und Sicherheitsmassnahmen müssen unbedingt

gegeben sein.

Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten

Toxizitätsrisiko unterliegen.

Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die

Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat

sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von

Calciumfolinat zu bestimmen.

Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse)

sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch

eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende

Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen

angebracht sein, wobei die empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf.

Leucovorin-Teva sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der

Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen

Komplikationen, eventuell bis zur funikulären Myelose).

Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-

Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Leucovorin-Teva muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten

Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.

Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.

Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der

palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung

tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und

erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die

toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU-Monotherapie vergleichbar

sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger

beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.

Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome

gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht

symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu

begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und

behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.

Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung

mit Leucovorin-Teva so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen

den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.

Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression

(teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken

(vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann die Wirksamkeit des Folsäure-

Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Leucovorin-Teva mit 5-Fluorouracil werden die zytotoxischen

Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon

ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit

Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das

Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich

ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist,

entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Immunsystems:

Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen

und Urtikaria.

Psychiatrische Störungen:

Selten (0,01–0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen:

Selten (0,01–0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen:

Selten (0,01–0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei

Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen

oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch

Abschnitt «Interaktionen».

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt,

wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten

beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%)

und/oder Diarrhoe (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die

Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die

Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:

Stoffwechselstörungen:

Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.

Blut- und Lymphsystemstörungen:

Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.

Haut- und Unterhautgewebestörungen:

Häufig (1−10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis

Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem

Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.

Überdosierung

Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt. Bei

Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AF03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den

menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen

grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-

Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der

Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in

der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die

hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten

Methotrexat.

Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellulären

Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und

anderen Tetrahydrofolsäurederivaten) notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung

von Folinsäure hemmt.

Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-

Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die

hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert

eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.

Pharmakokinetik

Absorption

Eine orale Dosis von 25 mg Calciumfolinat wird zu ca. 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Verabreichung nach durchschnittlich 100 Minuten

erreicht. Die auftretenden niedrigen Plasmaspiegel lassen auf eine rasche Aufnahme der Folinsäure

in die Zellen schliessen.

Nach oraler Verabreichung nimmt die Bioverfügbarkeit mit steigender Dosis stark ab, nämlich von

97% bei einer Dosis von 25 mg, auf 75% bei einer Dosis von 50 mg und auf 37% bei einer Dosis von

100 mg.

Nach oraler Verabreichung ist die Fläche unter der Kurve (AUC) etwa gleich gross wie nach

intravenöser Verabreichung.

Die Wirkung tritt 20–30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser

Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3–6

Stunden.

Distribution

Tetrahydrofolsäure und seine Derivate, einschliesslich 5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle

Körpergewebe verteilt, jedoch vorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.

Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das

Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich

Liquor- und Plasmaspiegel.

Metabolismus

Die Metabolisierung findet hauptsächlich im Darm statt, wobei ein Grossteil zu

Methyltetrahydrofolsäure reduziert wird. Im Serum ist hauptsächlich das Methylderivat der

Tetrahydrofolsäure nachweisbar.

Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat ist

nach oraler Verabreichung grösser (mehr als 90%) und rascher (innerhalb von 30 Minuten) als nach

intravenöser Verabreichung (66% nach mehr als 30 Minuten).

Elimination

Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Faeces (5–18%)

ausgeschieden.

Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Faeces nach oraler Verabreichung

weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.

Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser und 5,7

Stunden nach oraler Verabreichung.

Aufgrund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im

Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.

Präklinische Daten

Untersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine

geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten

Zytostatikums ist zu beachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Leucovorin-Teva soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Mit Dromperidol, 5-

Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurden Inkompatibilitäten festgestellt.

Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt

werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar

aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung einer Infusionslösung

Leucovorin-Teva soll mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% verdünnt werden. Auf aseptische

Zubereitung und Entnahme ist zu achten.

Die hergestellte Lösung soll sofort verwendet werden und darf nicht gelagert werden. Das Präparat

enthält kein Konservierungsmittel. Angebrochene Durchstechflaschen sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

58499 (Swissmedic).

Packungen

Leucovorin-Teva 50 mg/5 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]

Leucovorin-Teva 100 mg/10 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]

Leucovorin-Teva 200 mg/20 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]

Leucovorin-Teva 300 mg/30 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]

Leucovorin-Teva 500 mg/50 ml Lösung zur parenteralen Anwendung: 1 Durchstechflasche [B]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

April 2016.

Interne Versionsnummer: 2.1

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