Kovaltry

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Kovaltry
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Kovaltry
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antihämorrhagika
  • Therapiebereich:
  • Hämophilie A
  • Anwendungsgebiete:
  • Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel). Kovaltry kann für alle Altersgruppen verwendet werden.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Autorisiert
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/003825
  • Berechtigungsdatum:
  • 18-02-2016
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/003825
  • Letzte Änderung:
  • 01-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/235/2016

EMEA/H/C/003825

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Kovaltry

Octocog alfa

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

Kovaltry. Hierin wird erläutert, wie die Agentur das Arzneimittel beurteilt hat, um zu ihren

Empfehlungen für die Zulassung des Arzneimittels in der EU und die Anwendungsbedingungen zu

gelangen. Diese Zusammenfassung ist nicht als praktischer Rat zur Anwendung von Kovaltry zu

verstehen.

Wenn Sie als Patient praktische Informationen über Kovaltry benötigen, lesen Sie bitte die

Packungsbeilage oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Was ist Kovaltry und wofür wird es angewendet?

Kovaltry ist ein Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit

Hämophilie A (eine durch den Mangel an einem Gerinnungsprotein, dem sogenannten Faktor VIII,

bedingte, angeborene Blutgerinnungsstörung). Es enthält den Wirkstoff Octocog alfa, der mit dem

menschlichen Faktor VIII identisch ist.

Wie wird Kovaltry angewendet?

Kovaltry ist als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung erhältlich. Die Injektion

wird intravenös über mehrere Minuten verabreicht. Dosis und Häufigkeit der Injektionen sind davon

abhängig, ob Kovaltry zur Behandlung oder zur Vorbeugung einer Blutung angewendet wird, und

richten sich nach dem Schweregrad des Mangels an Faktor VIII des Patienten, dem Ausmaß und Ort

der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten und seinem Körpergewicht.

Kovaltry ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich. Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der

Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes erfolgen. Nähere Informationen sind der Zusammenfassung

der Merkmale des Arzneimittels (ebenfalls Teil des EPAR) zu entnehmen.

Kovaltry

EMA/235/2016

Seite 2/3

Wie wirkt Kovaltry?

Patienten mit Hämophilie A fehlt ein Protein namens Faktor VIII, das zur normalen Blutgerinnung

erforderlich ist. Infolgedessen bluten sie leicht und können Probleme wie beispielsweise

Gelenkblutungen, Muskelblutungen und Blutungen in den inneren Organen erleiden. Der Wirkstoff in

Kovaltry, Octocog alfa, wirkt im Körper auf die gleiche Weise wie der humane Faktor VIII. Er ersetzt

den fehlenden Faktor VIII und unterstützt damit die Blutgerinnung und ermöglicht eine

vorübergehende Kontrolle von Blutungen.

Welchen Nutzen hat Kovaltry in den Studien gezeigt?

Die Wirksamkeit von Kovaltry bei der Vorbeugung und Behandlung von Blutungen wurde in einer

Hauptstudie unter Beteiligung von 62 Patienten im Alter ab 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A, die

zuvor mit anderen Faktor-VIII-Produkten behandelt worden waren, nachgewiesen. Die Anzahl an

Blutungen, die während der Behandlung mit Kovaltry auftraten, belief sich auf durchschnittlich

3,8 Blutungen pro Jahr (zumeist in den Gelenken). Im Vergleich hierzu kam es vor der Behandlung mit

Kovaltry zu durchschnittlich 6,9 Blutungen pro Jahr. Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich bei

Patienten, die das Arzneimittel nach Abschluss der ersten Studie weiter anwendeten.

Etwa 70 % der aufgetretenen Blutungsereignisse wurden mit einer Einzelinjektion von Kovaltry

erfolgreich behandelt und weitere etwa 15 % sprachen auf eine zweite Injektion an. Das Ansprechen

wurde in etwa 80 % der Fälle als gut oder hervorragend erachtet. Bei 12 Patienten, die eine größere

Operation während der Studie benötigten, wurde die Kontrolle des Blutverlusts von den Ärzten der

Patienten ebenfalls als gut oder hervorragend bewertet.

Eine zweite Studie schloss 51 Kinder im Alter unter 12 Jahren ein, die zuvor mit anderen Faktor-VIII-

Produkten behandelt worden waren. Sie erlitten während der Behandlung mit Kovaltry ebenfalls

durchschnittlich 3,8 Blutungen pro Jahr (zumeist im Zusammenhang mit Verletzungen). Das

Ansprechen auf die Behandlung wurde in etwa 90 % der Fälle als gut oder hervorragend erachtet.

Daten aus einer unterstützenden Studie bestätigten auch den Nutzen einer vorbeugenden Behandlung

mit Kovaltry bei der Senkung der Anzahl an Blutungen.

Welche Risiken sind mit Kovaltry verbunden?

Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) treten im Zusammenhang mit Kovaltry selten

auf und betreffen 1 von 1 000 bis weniger als 1 von 100 Patienten. Treten sie auf, können sie

Folgendes umfassen: Angioödem (Schwellung von Gewebe unter der Haut), Brennen und Stechen an

der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, juckender Ausschlag am gesamten Körper,

Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie (niedriger Blutdruck), Lethargie, Nausea (Übelkeit), Unruhe,

Tachykardie (schneller Herzschlag), Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen und pfeifende

Atmung. In einigen Fällen können diese Reaktionen schwerwiegend werden.

Patienten können Antikörper gegen Hamster- oder Mausproteine entwickeln. Das Arzneimittel darf

nicht bei Patienten mit Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Octocog alfa oder Hamster- oder

Mausproteinen angewendet werden. Zudem besteht im Zusammenhang mit Faktor-VIII-Arzneimitteln

das Risiko, dass einige Patienten Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Dies führt

dazu, dass das Arzneimittel nicht mehr wirkt und es zu einem Verlust der Blutungskontrolle kommt.

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Kovaltry berichteten Nebenwirkungen und

Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Kovaltry

EMA/235/2016

Seite 3/3

Warum wurde Kovaltry zugelassen?

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Agentur gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen

von Kovaltry gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, es für die Anwendung in der EU

zuzulassen. Kovaltry hat sich sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von Blutungen,

einschließlich der Behandlung von Blutverlusten während Operationen, als wirksam erwiesen und kann

in allen Altersgruppen angewendet werden. In Bezug auf die Sicherheit lässt sich feststellen, dass die

berichteten Nebenwirkungen jenen entsprechen, die für ein Faktor-VIII-Produkt zu erwarten sind.

Weitere Nachweise für die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die zuvor nicht mit Faktor-VIII-

Arzneimitteln behandelt wurden, sowie weitere Daten zur Langzeitanwendung bei Kindern sollten durch

laufende Studien geliefert werden.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von Kovaltry ergriffen?

Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass Kovaltry so sicher wie

möglich angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für Kovaltry

aufgenommen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und

Patienten.

Nähere Informationen sind in der Zusammenfassung des Risikomanagementplans

enthalten.

Darüber hinaus wird das Unternehmen, das Kovaltry in den Verkehr bringt, Studien abschließen, um

die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die zuvor nicht mit Faktor-VIII-

Produkten behandelt wurden, zu untersuchen und weitere Nachweise für die Sicherheit und

Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Kovaltry bei Kindern zu liefern.

Weitere Informationen über Kovaltry

Den vollständigen Wortlaut des EPAR und die Zusammenfassung des Risikomanagementplans für

Kovaltry finden Sie auf der Website der Agentur: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Wenn Sie weitere Informationen zur Behandlung mit

Kovaltry benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage (ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich

an Ihren Arzt oder Apotheker.

Packungsbeilage

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Kovaltry 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede

auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende

Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Kovaltry und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kovaltry beachten?

Wie ist Kovaltry anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Kovaltry aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Kovaltry und wofür wird es angewendet?

Kovaltry ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff humaner rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII,

auch Octocog alfa genannt, enthält. Kovaltry wird durch rekombinante Technologie ohne Zusatz

menschlicher oder tierischer Bestandteile hergestellt. Faktor VIII ist ein natürlicherweise im Körper

vorkommendes Protein, das an der Blutgerinnung beteiligt ist.

Kovaltry wird zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern in jedem Alter mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel) eingesetzt.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kovaltry beachten?

Kovaltry darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Octocog alfa oder einen der in Abschnitt 6. und am Ende von

Abschnitt 2. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Maus- oder Hamsterproteine sind.

Sie dürfen Kovaltry nicht anwenden, wenn einer der obigen Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich

nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von Kovaltry ist besondere Vorsicht erforderlich. Bitte sprechen Sie mit

Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn:

Sie ein Beklemmungsgefühl in der Brust, Schwindel (auch wenn Sie aus dem Sitzen oder

Liegen aufstehen), Nesselausschlag, juckenden Ausschlag (Nesselsucht), eine pfeifende

Atmung verspüren oder Sie sich krank oder schwach fühlen. Dies können Anzeichen einer

seltenen, schwerwiegenden, plötzlich auftretenden allergischen Reaktion (eine anaphylaktische

Reaktion) auf Kovaltry sein. In diesem Fall

beenden Sie sofort die Anwendung des

Arzneimittels

und holen Sie ärztlichen Rat ein.

Sie Ihre Blutung nicht mit Ihrer gewöhnlichen Dosis von Kovaltry stoppen können. Die Bildung

von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der Behandlung mit

allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren, insbesondere in hohen

Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des Arzneimittels. Sie oder Ihr

Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren überwacht. Falls Ihre Blutungen

bzw. die Ihres Kindes mit Kovaltry nicht kontrolliert werden können, wenden Sie sich

umgehend an Ihren Arzt.

Sie in der Vergangenheit Faktor VIII-Hemmkörper bei Anwendung eines anderen Produkts

entwickelt hatten. Beim Wechsel von Faktor VIII-Produkten kann das Risiko bestehen, dass der

Hemmkörper wieder auftritt.

Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie an einer Herzerkrankung leiden oder bei Ihnen das Risiko einer

Herzerkrankung vorliegt.

Sie einen zentralvenösen Katheter (ZVK) für die Verabreichung von Kovaltry benötigen.

Möglicherweise besteht für Sie das Risiko von ZVK-bedingten Komplikationen. Hierzu zählen

lokale Infektionen, Bakterien im Blut (Bakteriämie) sowie die Bildung eines Katheter-bedingten

Blutgerinnsels (Thrombose) in einem Blutgefäß.

Anwendung von Kovaltry zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Patienten aller Altersklassen,

Erwachsene und Kinder.

Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Auswirkungen der Anwendung von Faktor VIII-Produkten auf die Schwangerschaft und

Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor, da Hämophilie A bei Frauen nur selten auftritt. Wenn Sie

schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Es ist nicht wahrscheinlich, dass Kovaltry die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher

Patienten beeinflusst, da der Wirkstoff natürlicherweise im Körper vorkommt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie Schwindel oder andere Symptome, die Ihre Konzentration oder Reaktionsfähigkeit

beeinflussen, bemerken, fahren Sie kein Auto oder bedienen Sie keine Maschinen, bis die Reaktion

vorüber ist.

Kovaltry enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dokumentation

Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von Kovaltry den Namen und die Chargenbezeichnung des

Arzneimittels aufzuschreiben.

3.

Wie ist Kovaltry anzuwenden?

Die Behandlung mit Kovaltry wird von einem Arzt begonnen, der mit der Betreuung von Patienten mit

Hämophilie A vertraut ist. Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser

Packungsbeilage beschrieben bzw. genau nach der mit Ihrem Arzt oder Apotheker getroffenen

Absprache an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Blutungsbehandlung

Ihr Arzt wird die Dosis berechnen und wie häufig Sie dieses Arzneimittel anwenden sollen, damit Sie

den notwendigen Faktor VIII-Aktivitätsspiegel in Ihrem Blut erreichen. Ihr Arzt sollte die Dosierung

und die Häufigkeit der Anwendung immer Ihren individuellen Bedürfnissen anpassen. Wie oft und in

welcher Menge Sie Kovaltry anwenden sollten, hängt von vielen Faktoren ab, dazu gehören:

Ihr Gewicht

der Schweregrad Ihrer Hämophilie

wo die Blutung ist und wie schwerwiegend sie ist

ob Sie Hemmkörper aufweisen und wie hoch der Hemmkörpertiter ist

welcher Faktor VIII-Spiegel erforderlich ist.

Vorbeugung von Blutungen

Wenn Sie Kovaltry zur Vorbeugung von Blutungen (Prophylaxe) anwenden, wird Ihr Arzt die Dosis

für Sie berechnen. Dies wird üblicherweise im Bereich zwischen 20 und 40 I.E. Octocog alfa pro kg

Körpergewicht, injiziert zwei- oder dreimal pro Woche, sein. In manchen Fällen, besonders bei

jüngeren Patienten, können jedoch kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Laboruntersuchungen

Es ist dringend empfohlen, in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen Ihres Plasmas

durchzuführen, um sicherzustellen, dass ein ausreichender Faktor VIII-Spiegel erreicht und

aufrechterhalten wird. Insbesondere im Fall von größeren chirurgischen Eingriffen muss die

Ersatztherapie durch Bestimmung der Blutgerinnung sorgfältig überwacht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Kovaltry kann bei Kindern aller Altersklassen angewendet werden. Bei Kindern unter 12 Jahren

können höhere Dosierungen oder häufigere Injektionen als bei Erwachsenen erforderlich sein.

Patienten mit Hemmkörpern

Wenn Ihr Arzt Sie informiert hat, dass Sie Faktor VIII-Hemmkörper entwickelt haben, könnten Sie

eine höhere Dosis von Kovaltry benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann die Blutung mit

dieser Dosis nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt die Gabe eines anderen Arzneimittels erwägen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie weitere Informationen zu diesem Thema erhalten möchten.

Erhöhen Sie nicht die Dosis von Kovaltry, um Ihre Blutung zu kontrollieren, ohne mit Ihrem Arzt

gesprochen zu haben.

Dauer der Anwendung

Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen dieses Arzneimittel angewendet

werden soll.

Üblicherweise ist die Hämophilietherapie mit Kovaltry eine lebenslange Behandlung.

Wie Kovaltry angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur Injektion in eine Vene über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach

dem Gesamtvolumen und Ihrem persönlichem Befinden, bestimmt und muss innerhalb von 3 Stunden

nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung angewendet werden.

Wie Kovaltry für die Anwendung vorbereitet wird

Benutzen Sie nur die Komponenten (Durchstechflasche mit Pulver mit Bio-Set-Aufsatz, Fertigspritze

mit Lösungsmittel und Venenpunktionsbesteck), die mit der entsprechenden Packung dieses

Arzneimittels mitgeliefert werden. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn diese Komponenten

nicht verwendet werden können. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt

ist, verwenden Sie diese nicht.

Vor der Anwendung müssen Sie die gebrauchsfertige Lösung filtern, um mögliche Partikel zu

entfernen.

Zum Filtern

befolgen Sie dazu die unten beschriebenen Schritte zur Herstellung und/oder

Anwendung. Benutzen Sie das mit dem Produkt gelieferte Venenpunktionsbesteck, da dieses einen

Filter enthält. Wenn Sie das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck nicht verwenden können,

verwenden Sie einen separaten Filter, wie vom medizinischen Fachpersonal oder dem Arzt

angewiesen.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält. Wenn vor einer Injektion Blut abgenommen werden muss, ist ein Punktionsbesteck ohne

Filter zu verwenden. Injizieren Sie anschließend dieses Arzneimittel durch einen Filter. Bei Fragen zu

diesem Arzneimittel und kompatiblen, separaten Filtern wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel darf

nicht

mit anderen Infusionslösungen gemischt werden. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen. Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes

und beachten Sie die

detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung am Ende

dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie eine größere Menge von Kovaltry angewendet haben, als Sie sollten

Es ist kein Fall einer Überdosierung von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII berichtet worden.

Wenn Sie mehr Kovaltry angewendet haben als Sie sollten, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Kovaltry vergessen haben

Injizieren Sie sofort Ihre nächste Dosis und setzen Sie dann die Behandlung wie vom Arzt

verordnet fort.

Wenden Sie

nicht

die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen

haben.

Wenn Sie die Anwendung von Kovaltry abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von Kovaltry

nicht

ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zu diesem Arzneimittel haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

schwerwiegendsten

Nebenwirkungen sind

allergische Reaktionen

oder anaphylaktischer Schock

(eine gelegentliche, schwerwiegende allergische Reaktion, mit Auswirkungen auf den Blutdruck und

die Atmung). Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt,

brechen Sie sofort die

Injektion/Infusion ab und sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Jedes der folgenden Symptome

während

der Injektion/Infusion

kann ein frühes Warnzeichen für eine allergische oder anaphylaktische

Reaktion sein:

Beklemmungsgefühl in der Brust/allgemeines Unwohlsein

Schwindel

leichte Hypotonie (leicht erniedrigter Blutdruck, der zu einem Schwächegefühl beim

Stehen führen kann)

Übelkeit

Bei Patienten, die bereits Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) können

gelegentlich (bei weniger als 1 von 100 Patienten) Inhibitor-Antikörper (siehe Abschnitt 2) auftreten.

Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann

zu unstillbaren Blutungen kommen. Wenn dies geschieht, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

vergrößerte Lymphknoten (Schwellung unter der Haut von Hals, Achseln oder Leisten)

Herzklopfen (Gefühl das Herz schlägt härter, schneller oder unregelmäßiger)

schneller Herzschlag

Magenschmerzen oder -verstimmung

Verdauungsstörungen

Fieber

Brustschmerzen oder -beschwerden

lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Blutung unter der Haut, starker Juckreiz,

Schwellung, Brennen, vorübergehende Hautrötung)

Kopfschmerzen

Schwindel

Einschlafstörungen

Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

allergische Reaktionen einschließlich schwerwiegende, plötzlich auftretende allergische

Reaktion

Dysgeusie (eigenartiger Geschmack)

Urtikaria (juckender Ausschlag)

Hitzegefühl (Gesichtsrötung)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Kovaltry aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dieses Arzneimittel kann bei Zimmertemperatur (bei bis zu 25 °C) für einen beschränkten Zeitraum

von 12 Monaten aufbewahrt werden, wenn es im Umkarton gelagert wird. Wenn Sie dieses

Arzneimittel bei Zimmertemperatur aufbewahren, verfällt es nach 12 Monaten oder nach Ablauf des

Verfalldatums; maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt.

Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung

nicht

wieder kühl stellen. Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb

von 3 Stunden verwendet werden. Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jegliche nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum

nicht

mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel

nicht

verwenden, wenn die gebrauchsfertige Lösung Partikel oder eine

Trübung aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel

nicht

im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Kovaltry enthält

Pulver

Wirkstoff

ist ein humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa). Jede Durchstechflasche von

Kovaltry enthält nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 I.E. Octocog alfa.

sonstigen

Bestandteile sind Sucrose, Histidin, Glycin, Natriumchlorid, Calciumchlorid,

Polysorbat 80 (

siehe auch Ende Abschnitt 2

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Kovaltry aussieht und Inhalt der Packung

Kovaltry wird als Pulver und Lösungsmittel für Injektionszwecke bereitgestellt und ist ein trockenes,

weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen. Die gebrauchsfertige Lösung ist klar.

Jede Packung Kovaltry enthält eine Durchstechflasche mit einem Bio-Set-Aufsatz und eine

Fertigspritze mit separat beigefügtem Spritzenstempel, sowie ein Venenpunktionsbesteck (zur

Injektion in eine Vene).

Komponenten zur Zubereitung und Anwendung liegen jeder Packung dieses Arzneimittels bei.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

Hersteller

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Lim

ited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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Detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung von Kovaltry mit der

Durchstechflasche mit Rekonstitutionskappe (Bio-Set-System):

Sie benötigen Alkoholtupfer, Trockentupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Kovaltry-

Packung enthalten.

Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Wasser und Seife. Die Lösung muss auf einem

sauberen und trockenen Untergrund hergestellt werden.

Erwärmen Sie die ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver und die mit Lösungsmittel

gefüllte Fertigspritze in Ihren Händen, bis sie sich so warm wie Ihre Hände anfühlen. Die

Komponenten sollten nicht wärmer als Körpertemperatur sein (nicht mehr als 37 °C).

Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche mit Pulver durch

mehrfaches, seitliches Hin- und Herbewegen und gleichzeitiges Ziehen.

Entfernen Sie ebenso die weiße Plastikkappe zusammen mit dem Stopfen

von der Spritze (

A

Verbinden Sie durch eine leichte Drehung die Spritze mit der

Durchstechflasche (

B

Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine feste, rutschfeste Unterlage und

halten Sie sie mit einer Hand fest. Greifen Sie mit Daumen und Zeigefinger

die Spritze am Fingersteg (

C

). Drücken Sie sie danach fest herunter, bis der

Fingersteg an der Oberkante der Rekonstitutionskappe (Bio-Set) anliegt.

Dadurch wird die Aktivierung des Systems angezeigt (

D

Schrauben Sie den Spritzenstempel in den Gummistopfen der Spritze (

E

Injizieren Sie das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver indem

Sie den Spritzenstempel langsam nach unten drücken (

F

Lösen Sie das Pulver mit kreisenden Bewegungen (

G

Nicht

schütteln!

Stellen Sie sicher, dass das Pulver vor Anwendung vollständig gelöst ist.

Prüfen Sie die Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und

Verfärbung. Verwenden Sie

keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder

Trübungen.

Halten Sie die Durchstechflasche/Spritze nach oben und füllen Sie die

Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens (

H

). Stellen Sie

sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze

überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze so weit

hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.

Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle und

reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das

Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.

Schrauben Sie die Spritze von der Durchstechflasche ab (

I

Verbinden Sie die Spritze mit dem Venenpunktionsbesteck durch Drehen im

Uhrzeigersinn und stellen Sie sicher, dass kein Blut in die Spritze

eindringt (

J

Lösen Sie den Stauschlauch!

Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei die Nadelposition

kontrollieren! Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber

eine Geschwindigkeit von 2 ml pro Minute nicht überschreiten.

Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie die leere Spritze durch Drehen gegen

den Uhrzeigersinn. Stellen Sie die gewünschte Menge Lösung her, indem Sie unter

Verwendung einer neuen Spritze die Schritte 2 - 9 wiederholen und die Spritze mit dem

Venenpunktionsbesteck verbinden.

Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und

Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie

dabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die Injektionsstelle mit einem kleinen

Druckverband und eventuell einem Pflaster.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Kovaltry 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Kovaltry 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede

auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende

Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Kovaltry und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kovaltry beachten?

Wie ist Kovaltry anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Kovaltry aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Kovaltry und wofür wird es angewendet?

Kovaltry ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff humaner rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII,

auch Octocog alfa genannt, enthält. Kovaltry wird durch rekombinante Technologie ohne Zusatz

menschlicher oder tierischer Bestandteile hergestellt. Faktor VIII ist ein natürlicherweise im Körper

vorkommendes Protein, das an der Blutgerinnung beteiligt ist.

Kovaltry wird zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und

Kindern in jedem Alter mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel) eingesetzt.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kovaltry beachten?

Kovaltry darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Octocog alfa oder einen der in Abschnitt 6. und am Ende von

Abschnitt 2. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Maus- oder Hamsterproteine sind.

Sie dürfen Kovaltry nicht anwenden, wenn einer der obigen Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich

nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von Kovaltry ist besondere Vorsicht erforderlich. Bitte sprechen Sie mit

Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn:

Sie ein Beklemmungsgefühl in der Brust, Schwindel (auch wenn Sie aus dem Sitzen oder

Liegen aufstehen), Nesselausschlag, juckenden Ausschlag (Nesselsucht), eine pfeifende

Atmung verspüren oder Sie sich krank oder schwach fühlen. Dies können Anzeichen einer

seltenen, schwerwiegenden, plötzlich auftretenden allergischen Reaktion (eine anaphylaktische

Reaktion) auf Kovaltry sein. In diesem Fall

beenden Sie sofort die Anwendung des

Arzneimittels

und holen Sie ärztlichen Rat ein.

Sie Ihre Blutung nicht mit Ihrer gewöhnlichen Dosis von Kovaltry stoppen können. Die Bildung

von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der Behandlung mit

allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren, insbesondere in hohen

Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des Arzneimittels. Sie oder Ihr

Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren überwacht. Falls Ihre Blutungen

bzw. die Ihres Kindes mit Kovaltry nicht kontrolliert werden können, wenden Sie sich

umgehend an Ihren Arzt.

Sie in der Vergangenheit Faktor VIII-Hemmkörper bei Anwendung eines anderen Produkts

entwickelt hatten. Beim Wechsel von Faktor VIII-Produkten kann das Risiko bestehen, dass der

Hemmkörper wieder auftritt.

Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie an einer Herzerkrankung leiden oder bei Ihnen das Risiko einer

Herzerkrankung vorliegt.

Sie einen zentralvenösen Katheter (ZVK) für die Verabreichung von Kovaltry benötigen.

Möglicherweise besteht für Sie das Risiko von ZVK-bedingten Komplikationen. Hierzu zählen

lokale Infektionen, Bakterien im Blut (Bakteriämie) sowie die Bildung eines Katheter-bedingten

Blutgerinnsels (Thrombose) in einem Blutgefäß.

Anwendung von Kovaltry zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Patienten aller Altersklassen,

Erwachsene und Kinder.

Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Auswirkungen der Anwendung von Faktor VIII-Produkten auf die Schwangerschaft und

Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor, da Hämophilie A bei Frauen nur selten auftritt. Wenn Sie

schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Es ist nicht wahrscheinlich, dass Kovaltry die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher

Patienten beeinflusst, da der Wirkstoff natürlicherweise im Körper vorkommt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie Schwindel oder andere Symptome, die Ihre Konzentration oder Reaktionsfähigkeit

beeinflussen, bemerken, fahren Sie kein Auto oder bedienen Sie keine Maschinen, bis die Reaktion

vorüber ist.

Kovaltry enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dokumentation

Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von Kovaltry den Namen und die Chargenbezeichnung des

Arzneimittels aufzuschreiben.

3.

Wie ist Kovaltry anzuwenden?

Die Behandlung mit Kovaltry wird von einem Arzt begonnen, der mit der Betreuung von Patienten mit

Hämophilie A vertraut ist. Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser

Packungsbeilage beschrieben bzw. genau nach der mit Ihrem Arzt oder Apotheker getroffenen

Absprache an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Blutungsbehandlung

Ihr Arzt wird die Dosis berechnen und wie häufig Sie dieses Arzneimittel anwenden sollen, damit Sie

den notwendigen Faktor VIII-Aktivitätsspiegel in Ihrem Blut erreichen. Ihr Arzt sollte die Dosierung

und die Häufigkeit der Anwendung immer Ihren individuellen Bedürfnissen anpassen. Wie oft und in

welcher Menge Sie Kovaltry anwenden sollten, hängt von vielen Faktoren ab, dazu gehören:

Ihr Gewicht

der Schweregrad Ihrer Hämophilie

wo die Blutung ist und wie schwerwiegend sie ist

ob Sie Hemmkörper aufweisen und wie hoch der Hemmkörpertiter ist

welcher Faktor VIII-Spiegel erforderlich ist.

Vorbeugung von Blutungen

Wenn Sie Kovaltry zur Vorbeugung von Blutungen (Prophylaxe) anwenden, wird Ihr Arzt die Dosis

für Sie berechnen. Dies wird üblicherweise im Bereich zwischen 20 und 40 I.E. Octocog alfa pro kg

Körpergewicht, injiziert zwei- oder dreimal pro Woche, sein. In manchen Fällen, besonders bei

jüngeren Patienten, können jedoch kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Laboruntersuchungen

Es ist dringend empfohlen, in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen Ihres Plasmas

durchzuführen, um sicherzustellen, dass ein ausreichender Faktor VIII-Spiegel erreicht und

aufrechterhalten wird. Insbesondere im Fall von größeren chirurgischen Eingriffen muss die

Ersatztherapie durch Bestimmung der Blutgerinnung sorgfältig überwacht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Kovaltry kann bei Kindern aller Altersklassen angewendet werden. Bei Kindern unter 12 Jahren

können höhere Dosierungen oder häufigere Injektionen als bei Erwachsenen erforderlich sein.

Patienten mit Hemmkörpern

Wenn Ihr Arzt Sie informiert hat, dass Sie Faktor VIII-Hemmkörper entwickelt haben, könnten Sie

eine höhere Dosis von Kovaltry benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann die Blutung mit

dieser Dosis nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt die Gabe eines anderen Arzneimittels erwägen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie weitere Informationen zu diesem Thema erhalten möchten.

Erhöhen Sie nicht die Dosis von Kovaltry, um Ihre Blutung zu kontrollieren, ohne mit Ihrem Arzt

gesprochen zu haben.

Dauer der Anwendung

Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen dieses Arzneimittel angewendet

werden soll.

Üblicherweise ist die Hämophilietherapie mit Kovaltry eine lebenslange Behandlung.

Wie Kovaltry angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur Injektion in eine Vene über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach

dem Gesamtvolumen und Ihrem persönlichem Befinden, bestimmt und muss innerhalb von 3 Stunden

nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung angewendet werden.

Wie Kovaltry für die Anwendung vorbereitet wird

Benutzen Sie nur die Komponenten (Durchstechflaschenadapter, Fertigspritze mit Lösungsmittel und

Venenpunktionsbesteck), die mit der entsprechenden Packung dieses Arzneimittels mitgeliefert

werden. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn diese Komponenten nicht verwendet werden

können. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, verwenden Sie diese

nicht.

Vor der Anwendung müssen Sie die gebrauchsfertige Lösung filtern, um mögliche Partikel zu

entfernen.

Die Filtration erfolgt mithilfe des Durchstechflaschenadapters.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält.

Dieses Arzneimittel darf

nicht

mit anderen Infusionslösungen gemischt werden. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen. Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes

und beachten Sie die

detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung am Ende

dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie eine größere Menge von Kovaltry angewendet haben, als Sie sollten

Es ist kein Fall einer Überdosierung von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII berichtet worden.

Wenn Sie mehr Kovaltry angewendet haben als Sie sollten, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Kovaltry vergessen haben

Injizieren Sie sofort Ihre nächste Dosis und setzen Sie dann die Behandlung wie vom Arzt

verordnet fort.

Wenden Sie

nicht

die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen

haben.

Wenn Sie die Anwendung von Kovaltry abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von Kovaltry

nicht

ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Wenn Sie weitere Fragen zu diesem Arzneimittel haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

schwerwiegendsten

Nebenwirkungen sind

allergische Reaktionen

oder anaphylaktischer Schock

(eine gelegentliche, schwerwiegende allergische Reaktion, mit Auswirkungen auf den Blutdruck und

die Atmung). Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt,

brechen Sie sofort die

Injektion/Infusion ab und sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Jedes der folgenden Symptome

während

der Injektion/Infusion

kann ein frühes Warnzeichen für eine allergische oder anaphylaktische

Reaktion sein:

Beklemmungsgefühl in der Brust/allgemeines Unwohlsein

Schwindel

leichte Hypotonie (leicht erniedrigter Blutdruck, der zu einem Schwächegefühl beim

Stehen führen kann)

Übelkeit

Bei Patienten, die bereits Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) können

gelegentlich (bei weniger als 1 von 100 Patienten) Inhibitor-Antikörper (siehe Abschnitt 2) auftreten.

Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann

zu unstillbaren Blutungen kommen. Wenn dies geschieht, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

vergrößerte Lymphknoten (Schwellung unter der Haut von Hals, Achseln oder Leisten)

Herzklopfen (Gefühl das Herz schlägt härter, schneller oder unregelmäßiger)

schneller Herzschlag

Magenschmerzen oder -verstimmung

Verdauungsstörungen

Fieber

Brustschmerzen oder -beschwerden

lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Blutung unter der Haut, starker Juckreiz,

Schwellung, Brennen, vorübergehende Hautrötung)

Kopfschmerzen

Schwindel

Einschlafstörungen

Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

allergische Reaktionen einschließlich schwerwiegende, plötzlich auftretende allergische

Reaktion

Dysgeusie (eigenartiger Geschmack)

Urtikaria (juckender Ausschlag)

Hitzegefühl (Gesichtsrötung)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Kovaltry aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dieses Arzneimittel kann bei Zimmertemperatur (bei bis zu 25 °C) für einen beschränkten Zeitraum

von 12 Monaten aufbewahrt werden, wenn es im Umkarton gelagert wird. Wenn Sie dieses

Arzneimittel bei Zimmertemperatur aufbewahren, verfällt es nach 12 Monaten oder nach Ablauf des

Verfalldatums; maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt.

Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung

nicht

wieder kühl stellen. Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb

von 3 Stunden verwendet werden. Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jegliche nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum

nicht

mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel

nicht

verwenden, wenn die gebrauchsfertige Lösung Partikel oder eine

Trübung aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel

nicht

im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Kovaltry enthält

Pulver

Wirkstoff

ist ein humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa). Jede Durchstechflasche von

Kovaltry enthält nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 I.E. Octocog alfa.

sonstigen

Bestandteile sind Sucrose, Histidin, Glycin, Natriumchlorid, Calciumchlorid,

Polysorbat 80 (

siehe auch Ende Abschnitt 2

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Kovaltry aussieht und Inhalt der Packung

Kovaltry wird als Pulver und Lösungsmittel für Injektionszwecke bereitgestellt und ist ein trockenes,

weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen. Die gebrauchsfertige Lösung ist klar.

Jede Packung Kovaltry enthält eine Durchstechflasche und eine Fertigspritze mit separat beigefügtem

Spritzenstempel, sowie einen Durchstechflaschenadapter und ein Venenpunktionsbesteck (zur

Injektion in eine Vene).

Komponenten zur Zubereitung und Anwendung liegen jeder Packung dieses Arzneimittels bei.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

Hersteller

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Lim

ited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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Detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung von Kovaltry mit der

Durchstechflasche mit Adapter für die Durchstechflasche:

Sie benötigen Alkoholtupfer, Trockentupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Kovaltry-

Packung enthalten.

Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Wasser und Seife.

Erwärmen Sie eine ungeöffnete Durchstechflasche und eine Spritze in Ihren Händen, bis sie

eine angenehme Temperatur erreicht haben (nicht mehr als 37 °C).

Entfernen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche

(A)

und wischen

Sie dann den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer

ab. Lassen Sie den Stopfen vor Gebrauch der Durchstechflasche an der Luft

trocknen.

Stellen Sie die

Durchstechflasche mit dem Arzneimittel

auf eine feste,

rutschfeste Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der

Kunststoffverpackung des Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter

nicht

der Kunststoffverpackung. Halten Sie die Adapterverpackung fest, setzen

Sie sie auf die Durchstechflasche mit dem Arzneimittel und drücken Sie sie

dann fest nach unten

(B)

. Der Adapter rastet auf der Kappe der

Durchstechflasche ein. Die Adapterverpackung jetzt noch

nicht

entfernen.

Halten Sie die Fertigspritze mit dem Wasser für Injektionszwecke aufrecht,

greifen Sie den Spritzenstempel wie in der Abbildung gezeigt und drehen

Sie den Stempel im Uhrzeigersinn in den Gewindestopfen

(C)

Halten Sie die Spritze am Zylinder fest und brechen Sie die Spritzenkappe

von der Spitze ab

(D)

. Berühren Sie die Spritzenspitze nicht mit Ihren

Händen oder anderen Gegenständen. Legen Sie die Spritze zur späteren

Verwendung beiseite.

Entfernen Sie nun die Adapterverpackung und entsorgen Sie sie

(E)

Verbinden Sie die Fertigspritze durch eine Drehung im Uhrzeigersinn mit

dem Adapter für die Durchstechflasche

(F)

Überführen Sie langsam das Lösungsmittel durch Druck auf den

Spritzenstempel

(G)

Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig in kreisenden

Bewegungen, bis der gesamte Inhalt gelöst ist

(H)

. Nicht schütteln! Stellen

Sie sicher, dass das Pulver vollständig gelöst ist. Prüfen Sie die Lösung vor

der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.

Halten Sie die Durchstechflasche über den Adapter mit der Spritze

(I)

Füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens.

Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze

überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze so weit

hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.

Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an.

Lokalisieren Sie die Injektionsstelle und reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer.

Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.

Halten Sie den Adapter der Durchstechflasche fest und nehmen Sie die

Spritze vom Adapter ab (letzterer sollte an der Durchstechflasche bleiben).

Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit der Spritze und vermeiden

Sie Bluteintritt in die Spritze

(J)

Lösen Sie den Stauschlauch.

Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei Nadelposition kontrollieren!

Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber eine

Geschwindigkeit von 2 ml pro Minute nicht überschreiten.

Wenn eine weitere Dosis verabreicht werden muss, verwenden Sie eine neue Spritze mit

Arzneimittel, das wie oben beschrieben rekonstituiert wurde.

Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und

Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie

dabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die Injektionsstelle mit einem kleinen

Druckverband und eventuell einem Pflaster.

ANHANG IV

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Die Behandlung der angeborenen Hämophilie stützt sich derzeit auf eine prophylaktische oder

bedarfsbezogene Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Bei der FVIII-

Substitutionstherapie kommen generell zwei allgemeine Klassen von Präparaten zum Einsatz: aus

Plasma gewonnener FVIII (pdFVIII) und rekombinanter FVIII (rFVIII). Ein breites Spektrum

verschiedener pdFVIII- und rFVIII-Präparate ist zur Anwendung in der Europäischen Union

zugelassen.

Eine wesentliche Komplikation der FVIII-Therapie stellt das Auftreten von IgG-Alloantikörpern

(Inhibitoren, Hemmkörpern) dar, welche die Wirkung von FVIII neutralisieren und damit zu einem

Verlust der Blutungskontrolle führen. Die Behandlung von Patienten, die Hemmkörper entwickelt

haben, erfordert ein sorgfältiges individuelles Management, und es kann zu einer Therapieresistenz

kommen.

Bei der Behandlung sowohl mit pdFVIII als auch mit rFVIII kann es zur Entwicklung von

hemmenden Antikörpern (Hemmkörpern, Inhibitoren) kommen (gemessen mithilfe der Nijmegen-

Modifikation des Bethesda-Tests und definiert als ≥ 0,6 BU (Bethesda-Einheiten) für „niedrigtitrige“

Inhibitoren und > 5 BU für „hochtitrige“ Inhibitoren).

Zur Entwicklung von Hemmkörpern bei Patienten mit Hämophilie A, die FVIII-Präparate erhalten,

kommt es meist bei nicht vorbehandelten Patienten (

previously untreated patients

, PUP) oder minimal

behandelten Patienten (

minimally treated patients

, MTP) innerhalb der ersten 50 Tage der Exposition

days of exposure

, ED) gegenüber der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung von

Hemmkörpern ist bei vorbehandelten Patienten (

previously-treated patients

, PTP) weit geringer.

Die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung von Hemmkörpern lassen sich in patienten- und

behandlungsbezogene Faktoren einteilen:

Patientenbezogene Risikofaktoren sind u. a. der Typ der F8-Genmutation, der Schweregrad der

Hämophilie, die ethnische Herkunft, die familiäre Vorgeschichte in Bezug auf eine Entwicklung

von Hemmkörpern und möglicherweise die HLA-DR-Konstitution (Konstitution in Bezug auf

humanes Leukozytenantigen - Antigen D).

Zu den behandlungsbezogenen Faktoren zählen die Intensität der Exposition und die Anzahl der

Expositionstage (ED). Das Risiko bei einer Bedarfsbehandlung ist höher als bei einer

Prophylaxe, insbesondere im Zusammenhang mit Gefahrensignalen wie einem Trauma oder

chirurgischen Eingriff; zudem steigt das Risiko mit einer Erstbehandlung im frühen Lebensalter.

Weiterhin ungeklärt ist, ob sich das Risiko für eine Entwicklung hemmender Antikörper zwischen

unterschiedlichen Arten von FVIII-Substitutionstherapien signifikant unterscheidet. Unterschiede

zwischen Präparaten in jeder FVIII-Klasse und somit Unterschiede bezüglich der Risiken zwischen

einzelnen Präparaten sind biologisch plausibel. Zur pdFVIII-Klasse gehören Präparate mit oder ohne

Von-Willebrand-Faktor (VWF), wobei jene mit VWF diesen in unterschiedlicher Menge enthalten.

Einige experimentelle Untersuchungen legen eine Rolle des VWF beim Schutz der FVIII-Epitope vor

einer Erkennung durch Antigen-präsentierende Zellen und damit einer Verminderung der

Immunogenität nahe; dies bleibt jedoch im Bereich der Theorie. rFVIII enthält keinen VWF. Die

Klasse der rFVIII weist jedoch eine erhebliche Heterogenität auf, etwa aufgrund unterschiedlicher

Herstellungsverfahren, und das Spektrum der von den verschiedenen Herstellern im Verlauf der

letzten beiden Jahrzehnte produzierten Präparate ist äußerst vielfältig. Die unterschiedlichen

Herstellungsverfahren (u. a. die verschiedenen Zelllinien, die zur Produktion der rFVIII-Präparate

verwendet werden) können theoretisch zu Unterschieden bezüglich der Immunogenität führen.

Im Mai 2016 wurde eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Inzidenz

von Hemmkörpern in beiden Klassen (pdFVIII- bzw. rFVIII-Präparate) im New England Journal of

Medicine veröffentlicht

. Ziel dieser als SIPPET-Studie („

Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers

“) bezeichneten Untersuchung war die Beurteilung des relativen Risikos durch

Hemmkörper bei mit pdFVIII bzw. mit rFVIII behandelten Patienten. Es wurde festgestellt, dass die

Inzidenz aller Hemmkörper bei mit rFVIII behandelten Patienten um 87 % höher lag als bei Patienten,

die mit (VWF-haltigen) pdFVIII behandelt wurden (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96).

Am 6. Juli 2016 leitete das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland aufgrund von Pharmakovigilanzdaten

ein Befassungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Es ersuchte den PRAC, die

möglichen Auswirkungen der Ergebnisse der SIPPET-Studie auf die Genehmigungen für das

Inverkehrbringen der relevanten FVIII-Präparate zu beurteilen und eine Empfehlung zu der Frage

auszusprechen, ob diese aufrecht erhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollen und ob

etwaige Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden sollen. Im Mittelpunkt des Verfahrens

steht das Risiko einer Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP).

Auf die jüngste Publikation über die SIPPET-Studie hin wurden die Inhaber der Genehmigung für das

Inverkehrbringen ersucht, mögliche Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie und anderer

einschlägiger Sicherheitsdaten über die Entwicklung von Hemmkörpern bei PUP auf die

Genehmigung für das Inverkehrbringen für ihr FVIII-Präparat zu beurteilen und dabei etwaige

Maßnahmen zur Risikominimierung zu prüfen.

Außerdem wurden die führenden Autoren der SIPPET-Studie gebeten, eine Liste von Fragen in Bezug

auf die Methoden und Erkenntnisse der Studie zu beantworten und ihre Schlussfolgerungen bei der

Plenarsitzung des PRAC im Februar 2017 vorzustellen. Um zu seiner Schlussfolgerung zu gelangen,

berücksichtigte der PRAC ebenfalls Angaben, die von den führenden Autoren der SIPPET-Studie

während des Verfahrens vorgelegt wurden.

1.1.

Klinische Diskussion

Veröffentlichte Beobachtungsstudien

Die Zulassungsinhaber bezogen sich in ihren Antworten auf mehrere veröffentlichte

Beobachtungsstudien (u. A. die Studien CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), deren Ziel darin

bestand, Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Entwicklung von Hemmkörpern zwischen den

Klassen der pdFVIII- und rFVIII-Präparate sowie etwaige Unterschiede bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung unter Präparaten der rFVIII-Klasse zu beurteilen.

Die Studien kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen und unterliegen den Beschränkungen von

Beobachtungsstudien, insbesondere aufgrund einer möglichen Selektionsverzerrung. Das Risiko für

eine Hemmkörperentwicklung ist – abgesehen von einem mutmaßlichen produktspezifischen Risiko –

multifaktoriell, und in derartigen Studien gelingt es nicht immer, Daten über relevante Kovariaten zu

erheben und die Auswertungen entsprechend anzupassen. Ein verbleibendes Confounding stellt

unvermeidbar einen erheblichen Unsicherheitsfaktor dar. Darüber hinaus waren die

Herstellungsverfahren einzelner Präparate und die Behandlungsregimes in den einzelnen Zentren

Änderungen unterworfen, sodass ein Eins-zu-eins-Vergleich zwischen Präparaten nicht immer

möglich ist. Diese Faktoren erschweren die Kontrolle solcher Studien und die Auswertung der

Ergebnisse.

In der CANAL-Studie

fand sich kein Nachweis eines Klassenunterschieds, einschließlich pdFVIII-

Präparaten mit Von-Willebrand-Faktor mit erheblichen Titern. Für „klinisch relevante“ Inhibitoren

betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,7 (95 %-KI 0,4–1,1), für hochtitrige Inhibitoren (≥ 5 BU) 0,8

(95 %-KI 0,4–1,3).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Auch in der RODIN/Pednet-Studie

fand sich bei den pdFVIII-Präparaten insgesamt gegenüber den

rFVIII-Präparaten insgesamt kein Nachweis eines Klassenunterschieds. Für „klinisch relevante“

Inhibitoren betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,96 (95 %-KI 0,62–1,49), für hochtitrige Inhibitoren

(≥ 5 BU/ml) 0,95 (95 %-KI 0,56–1,61). Allerdings ergab die Studie für rFVIII octocog alfa der

2. Generation (Kogenate FS/Helixate NexGen) im Vergleich zu rFVIII octocog alfa der 3. Generation

(für alle und hochtitrige Präparate) ein erhöhtes Hemmkörperrisiko (das einzig durch Daten für Advate

bedingt war).

Ebenso wie in der RODIN/Pednet-Studie wurde auch in der Studie UKHCDO ein signifikant erhöhtes

Hemmkörperrisiko (alle und hochtitrige Präparate) für Kogenate FS/Helixate NexGen (rFVIII der

2. Generation) im Vergleich zu Advate (rFVIII der 3. Generation) festgestellt. Dieses Ergebnis

unterschritt jedoch bei Ausschluss der Patienten im Vereinigten Königreich (die auch in die

RODIN/Pednet-Studie eingeschlossen wurden) die Signifikanzschwelle. Außerdem fanden sich im

Vergleich zu Advate Nachweise für ein erhöhtes Risiko bei Refacto AF (ein weiterer rFVIII der

3. Generation), allerdings nur im Hinblick auf jegliche Entwicklung hemmende Antikörper. Ebenso

wie in der UKHCDO-Studie zeigte sich auch in der FranceCoag-Studie für keines der rFVIII-

Präparate ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko im Vergleich zu Advate, wenn die französischen

Patienten (die auch an der RODIN/Pednet-Studie teilnahmen) ausgeschlossen wurden.

Es wurde darauf hingewiesen, dass der PRAC im Vorfeld des aktuellen Verfahrens bereits die

Konsequenzen der Studien RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag im Hinblick auf die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen von FVIII-Präparaten in der EU untersucht hat. Im

Jahr 2013 folgerte der PRAC, dass die Ergebnisse der RODIN/Pednet-Studie aufgrund ihrer

unzureichenden Belastbarkeit die Schlussfolgerung, Kogenate FS/Helixate NexGen seien im

Vergleich zu anderen Präparaten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Faktor-VIII-

Hemmkörpern assoziiert, nicht stützten. 2016 war der PRAC nach Prüfung der Ergebnisse einer

Metaanalyse aller drei Studien (RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag) erneut zu dem Schluss

gelangt, dass Kogenate Bayer/Helixate NexGen nach aktueller Datenlage im Vergleich zu anderen

rFaktor-VIII-Präparaten bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP) nicht mit einem erhöhten Risiko für

die Entwicklung von Faktor-VIII-Hemmkörpern assoziiert sind.

Vom Zulassungsinhaber finanzierte Studien

Die Zulassungsinhaber legten eine Auswertung aller mit ihren Präparaten durchgeführten klinischen

Prüfungen und Beobachtungsstudien bezüglich der Entwicklung niedrig- und hochtitriger

Hemmkörper bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) vor sowie

eine kritische Diskussion über die Beschränkungen dieser Studien.

Die Daten stützten sich auf ein sehr breites Spektrum von Studien, die in Bezug auf Präparate und

über die Zeit eine hohe Heterogenität aufwiesen. Viele dieser Studien waren klein und nicht konkret

auf die Beurteilung des Hemmkörperrisikos bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer

Hämophilie A ausgelegt. Die Studien waren überwiegend einarmig, und die erhobenen Daten erlauben

keine vergleichende Analyse (entweder zwischen pdFVIII und rFVIII als Klassenvergleich oder

innerhalb der rFVIII-Klasse). Allerdings stimmen die allgemeinen Einschätzungen bezüglich der

Hemmkörperraten aus diesen Studien für einzelne Präparate weitgehend mit den Erkenntnissen großer

Beobachtungsstudien überein.

Bei den größeren und bedeutenderen Studien mit pdFVIII-Präparaten betrugen die beobachteten

Hemmkörperraten zwischen 3,5 % und 33 %, die meisten lagen etwa bei 10 %–25 % (wobei oftmals

keine Angaben über die Höhe des Titers vorliegen). In vielen Fällen liegen allerdings nur wenige

Angaben über die Methoden, die Patientenpopulationen und die Art der Hemmkörper vor, um die

Daten im Kontext aktuellerer Veröffentlichungen zu beurteilen. Für die meisten rFVIII-Präparate

liegen neuere und relevantere Daten aus klinischen Studien mit nicht vorbehandelten Patienten vor.

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Die Hemmkörperraten in diesen Studien liegen zwischen 15 % und 38 % für alle Inhibitoren und

zwischen 9 % und 22,6 % für hochtitrige Inhibitoren, d. h. im Bereich von „sehr häufig“.

Der PRAC berücksichtigte darüber hinaus von den Zulassungsinhabern vorgelegte

Zwischenergebnisse der laufenden Studien von CSL (CRD019_5001) und Bayer (Leopold KIDS,

13400, Teil B).

Ferner prüfte der PRAC klinische Studien und die wissenschaftliche Literatur für De-novo-Inhibitoren

bei vorbehandelten Patienten (PTP). Die Auswertung ergab, dass sich Hemmkörper bei

vorbehandelten Patienten sehr viel seltener entwickeln als bei nicht vorbehandelten Patienten. Die

vorliegenden Daten zeigten, dass die Häufigkeit in zahlreichen Studien einschließlich des EUHASS-

Registers (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) als „gelegentlich“ eingestuft werden konnte.

Die SIPPET-Studie

Bei der SIPPET-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multinationale

Multicenterstudie zur Untersuchung der Inzidenz neutralisierender Alloantikörper bei Patienten mit

schwerer angeborener Hämophilie A (FVIII-Plasmaspiegel < 1 %) unter Anwendung von entweder

pdFVIII- oder rFVIII-Konzentraten. Für eine Teilnahme geeignete Patienten (< 6 Jahre, männlich,

schwere Hämophilie A, keine Vorbehandlung mit FVIII-Konzentrat bzw. nur minimale Behandlung

mit Blutbestandteilen) aus 42 Zentren wurden eingeschlossen. Als primäre und sekundäre Ergebnisse

der Studie wurden die Inzidenz aller Inhibitoren (≥ 0,4 BU/ml) und die Inzidenz hochtitriger

Inhibitoren (≥ 5 BU/ml) beurteilt.

Insgesamt entwickelten 76 Patienten Hemmkörper, 50 von ihnen hochtitrige Hemmkörper (≥ 5 BU).

Hemmkörper entwickelten 29 der 125 mit pdFVIII behandelten Patienten (20 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper) sowie 47 der 126 mit rFVIII behandelten Patienten (30 Patienten hatten

hochtitrige Hemmkörper). Die kumulative Inzidenz aller Hemmkörper betrug für pdFVIII 26,8 %

(95 %-Konfidenzintervall [KI] 18,4–35,2) und für rFVIII 44,5 % (95 %-KI 34,7–54,3); die kumulative

Inzidenz hochtitriger Hemmkörper 18,6 % (95 %-KI 11,2–26,0) bzw. 28,4 % (95 %-KI 19,6–37,2). In

Cox-Regressionsmodellen für den primären Endpunkt „Alle Hemmkörper“ war rFVIII mit einer um

87 % höheren Inzidenz assoziiert als pdFVIII (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–2,96). Dieser

Zusammenhang wurde in der multivariaten Analyse durchgängig beobachtet. Für hochtitrige

Hemmkörper betrug das Hazard Ratio 1,69 (95 %-KI 0,96–2,98).

Sitzung der Ad-hoc-Expertengruppe

Der PRAC berücksichtigte die während einer Ad-hoc-Sitzung von Experten geäußerten Ansichten.

Die Expertengruppe vertrat die Auffassung, dass die verfügbaren einschlägigen Datenquellen

Berücksichtigung gefunden haben. Nach Auffassung der Expertengruppe seien weitere Daten

erforderlich um zu klären, ob zwischen unterschiedlichen Faktor-VIII-Präparaten klinisch relevante

Unterschiede bezüglich der Häufigkeit einer Hemmkörperentwicklung vorliegen. Außerdem sollten

diese Daten prinzipiell für jedes einzelne Präparat separat erhoben werden, da es schwierig sei, den

Grad der Immunogenität pauschal für eine Präparatklasse insgesamt (d. h. rekombinante im Vergleich

zu aus Plasma gewonnene FVIII-Präparate) zu bestimmen.

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Die Experten stimmten ebenfalls darin überein, dass der Grad der Immunogenität unterschiedlicher

Präparate mit den vom PRAC vorgeschlagenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (SmPC) durch Hervorhebung der klinischen Bedeutung der Hemmkörperentwicklung

(besonders niedrig im Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) sowie durch die Häufigkeitsangabe „sehr

häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten und „gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten insgesamt

angemessen beschrieben sei. Des Weiteren regten die Experten Untersuchungen zur näheren

Beschreibung der immunogenen Eigenschaften der Faktor-VIII-Arzneimittel (z. B. mechanistische

Beobachtungsstudien) an.

Diskussion

Nach Auffassung des PRAC lassen sich durch eine randomisierte Prospektivstudie wie die SIPPET-

Studie viele der designbedingten Defizite der Beobachtungs- und Registerstudien, die bislang zur

Beurteilung des Risikos für eine Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten

Patienten durchgeführt wurden, vermeiden. Dennoch weisen die Ergebnisse der SIPPET-Studie nach

Ansicht des PRAC Unsicherheiten auf, welche die Schlussfolgerung eines höheren Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung bei in dieser Studie untersuchten PUP unter rFVIII-Präparaten gegenüber

PUP unter pdFVIII-Präparaten ausschließen. Im Einzelnen handele es sich um folgende Punkte:

Die SIPPET-Analyse erlaubt keine produktspezifischen Schlussfolgerungen, da sie sich

lediglich auf eine geringe Zahl bestimmter FVIII-Präparate bezieht. Die Studie verfügt weder

über das Design noch die Teststärke, um produktspezifische Daten in ausreichender Menge zu

generieren und so Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung

für einzelne Präparate ziehen zu können. Insbesondere erhielten lediglich 13 Patienten (10 %

des FVIII-Arms) ein rFVIII-Präparat der 3. Generation. Trotz fehlender fundierter Nachweise,

die Unterschiede in den Risiken zwischen rFVIII-Präparaten stützen, lassen sich unterschiedlich

hohe Risiken jedoch nicht ausschließen, da es sich um eine heterogene Wirkstoffklasse mit

Unterschieden bezüglich Zusammensetzung und Formulierung handelt. Daher ist eine

Extrapolierung der SIPPET-Ergebnisse auf die rFVIII-Klasse als Ganzes mit einem hohen Maß

an Unwägbarkeiten verbunden, insbesondere im Hinblick auf kürzlich zugelassene rFVIII-

Präparate, die nicht Gegenstand der SIPPET-Studie waren.

Die SIPPET-Studie weist methodische Defizite auf mit besonderen Unwägbarkeiten im

Zusammenhang mit der Frage, inwieweit durch das Randomisierungsverfahren (Blockgröße 2)

möglicherweise eine Selektionsverzerrung in die Studie eingebracht wurde.

Darüber hinaus fanden sich Abweichungen vom endgültigen Prüfplan und vom statistischen

Analyseplan. Die Bedenken in Bezug auf die statistische Auswertung beziehen sich u. a. darauf,

dass keine vorgegebene primäre Analyse publiziert wurde, sowie auf den Umstand, dass die

Studie nach Veröffentlichung der RODIN-Studie vorzeitig beendet wurde. Die

Veröffentlichung hatte nahe gelegt, dass Kogenate FS unter Umständen mit einem erhöhten

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung assoziiert sein könnte. Auch wenn dies nicht zu

vermeiden gewesen war, birgt die vorzeitige Beendigung einer offenen Studie die Möglichkeit

eines Prüfarzt-Bias und erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Wirkung festzustellen, die

tatsächlich nicht vorliegt.

Die Behandlungsregimes in der EU unterscheiden sich von jenen in der SIPPET-Studie. Die

Bedeutung für die klinische Praxis in der EU (und damit für die Arzneimittel, die Gegenstand

dieses Verfahrens sind) ist daher zweifelhaft. Es ist unklar, ob sich die Ergebnisse der SIPPET-

Studie in Bezug auf die Risiken von Hemmkörpern bei nicht vorbehandelten Patienten auf die

aktuelle klinische Praxis in der EU übertragen lassen, da Behandlungsmodalität und -intensität

laut früheren Untersuchungen als Risikofaktoren für die Hemmkörperentwicklung vermutet

werden. Es ist von Bedeutung, dass die SmPCs in der EU im Rahmen der zugelassenen

Dosierungen keine modifizierte Prophylaxe (wie in der SIPPET-Studie definiert) beinhalten,

und die Auswirkung des offensichtlichen Ungleichgewichts in Bezug auf die nicht näher

angegebenen anderen Kombinationen von Behandlungsmodalitäten auf die Ergebnisse der

SIPPET-Studie ist ungeklärt. Daher ist nach wie vor ungewiss, inwieweit sich der in der

SIPPET-Studie beobachtete Unterschied bezüglich der Hemmkörperentwicklung ebenso bei

Patientengruppen zeigen würde, die im Rahmen der Routineversorgung in anderen Ländern

behandelt würden, in denen sich die Behandlungsmodalität (d. h. die Primärprophylaxe) von

derjenigen in der Studie unterscheidet. Durch die zusätzlichen Klarstellungen seitens der

SIPPET-Autoren wird diese Unsicherheit nicht vollständig beseitigt.

Nach Prüfung der oben aufgeführten Ergebnisse der SIPPET-Studie, der veröffentlichten Literatur und

aller von den Zulassungsinhabern vorgelegten Informationen sowie der bei der Ad-hoc-

Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten zog der PRAC folgende Schlüsse:

Die Entwicklung von Hemmkörpern ist als Risiko sowohl bei pdFVIII- als auch bei rFVIII-

Präparaten nachgewiesen. Auch wenn in klinischen Studien für einige einzelne Präparate in

einer begrenzten Zahl von Fällen eine Hemmkörperentwicklung ermittelt wurde, handelt es sich

bei diesen Untersuchungen eher um kleine Studien mit methodischen Defiziten oder aber um

Studien, die für eine Beurteilung dieses Risikos nicht entsprechend ausgelegt sind.

Die FVIII-Präparate sind heterogen, und unterschiedliche Raten der Hemmkörperentwicklung

zwischen den einzelnen Arzneimitteln sind durchaus plausibel.

In einzelnen Studien wurde erhebliche Unterschiede bezüglich der Hemmkörperentwicklung

zwischen den Präparaten ermittelt; eine direkte Vergleichbarkeit der Studienergebnisse über die

Zeit ist aufgrund der Diversität der Untersuchungsmethoden und Patientengruppen allerdings

fraglich.

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei

einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war

beschränkt. Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in

Bezug auf die Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte

untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst

kürzlich zugelassener Präparate), die nicht Gegenstand dieser Studien waren.

Und schließlich stellte der PRAC fest, dass die meisten bislang durchgeführten Studien zur

Beurteilung von Unterschieden bezüglich des Risikos einer Hemmkörperentwicklung bei

verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten eine Vielzahl potenzieller methodischer Defizite

aufweisen. In Anbetracht der vorliegenden Daten gibt es nach Auffassung des PRAC keine

eindeutigen und konsistenten Belege, die auf ein unterschiedliches relatives Risiko zwischen

den verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten hindeuten. Insbesondere die Ergebnisse der

SIPPET-Studie sowie diejenigen der einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien,

auf die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht ausreichend, um

durchgängige, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des

Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu

bestätigen.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte empfahl der PRAC die folgenden Aktualisierungen

der Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) sowie

der Abschnitte 2 und 4 der Packungsbeilage für die zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) angezeigten

FVIII-Präparate:

Abschnitt 4.4 der SmPC sollte so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen

Bedeutung einer Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern

(insbesondere einen Warnhinweis zu den klinischen Folgen niedrig- im Vergleich zu

hochtitrigen Inhibitoren) enthält.

In Bezug auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 der SmPC stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-

Präparate derzeit auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich

des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Da die Belege

darauf hindeuten, dass bei sämtlichen Präparaten mit humanem FVIII das Risiko einer

Hemmkörperentwicklung besteht, sollten derartige Angaben gestrichen werden. Die

vorliegenden Daten stützen eine Häufigkeit der FVIII-Hemmkörperentwicklung innerhalb des

Häufigkeitsbereichs „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für

vorbehandelte Patienten. Daher empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die

jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische

Daten gerechtfertigt sind. Für Präparate, bei denen Abschnitt 4.2 die folgende Angabe für nicht

vorbehandelte Patienten enthält:

“<Nicht vorbehandelte Patienten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von {(Phantasie-)Bezeichnung} bei nicht vorbehandelten Patienten sind bislang

nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. >

) sollte die oben genannte Häufigkeitsangabe

für nicht vorbehandelte Patienten nicht umgesetzt werden. In Bezug auf Abschnitt 5.1 sollte

jeglicher Verweis auf Studien zur Hemmkörperentwicklung bei nicht vorbehandelten und

vorbehandelten Patienten gestrichen werden, sofern die Untersuchungen nicht gemäß einem

pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden oder belastbare Belege für folgende

Häufigkeiten von Hemmkörpern liefern: seltener als

„sehr häufig“

bei nicht vorbehandelten

Patienten bzw. eine andere Häufigkeitsangabe als

„gelegentlich“

bei vorbehandelten Patienten

(wie in den Anlagen zum PRAC-Beurteilungsbericht dargelegt).

Neben der Beurteilung sämtlicher Antworten der Zulassungsinhaber in Bezug auf Susoctocog alfa

(Obizur) vertritt der PRAC die Ansicht, dass der Ausgang des Verfahrens nach Artikel 31 in

Anbetracht der Indikation von Obizur (erworbene Hämophilie A, die durch Antikörper gegen den

Faktor VIII verursacht wird) und der unterschiedlichen Zielgruppe für dieses Präparat keine Gültigkeit

hat.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Gestützt auf die aktuellen Nachweise aus der SIPPET-Studie, die Daten aus den in den Antworten der

Zulassungsinhaber aufgeführten einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sowie den

bei der Ad-hoc-Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten stimmt der PRAC darin

überein, dass aufgrund der aktuellen Evidenzlage keine eindeutigen und konsistenten Nachweise für

statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen rFVIII-

und pdFVIII-Präparaten vorliegen. Hinsichtlich der Frage, welche Rolle der VWF als Schutzfaktor

gegen die Entwicklung hemmender Antikörper spielt, lassen sich keine Schlüsse ziehen.

Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass

laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

In verschiedenen Studien wurden für die unterschiedlichen Präparate erhebliche Unterschiede

bezüglich der Häufigkeit hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten festgestellt, und

die SIPPET-Studie war für eine Differenzierung zwischen einzelnen Präparaten in jeder Klasse nicht

ausgelegt. Aufgrund äußerst unterschiedlicher Studienmethoden und Patientenpopulationen, die im

Lauf der Zeit untersucht wurden, sowie der inkonsistenten Ergebnisse aus den Studien stützen die

Nachweise nach Ansicht des PRAC insgesamt nicht die Schlussfolgerung, dass rekombinanter-Faktor-

VIII-Präparate als Klasse mit einem höheren Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper

verbunden sind als die Klasse der aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-Präparate.

Außerdem stellte der PRAC fest, dass in der Produktinformation mehrerer FVIII-Präparate derzeit auf

Studiendaten verwiesen wird, die keine definitive Schlussfolgerung auf das Inhibitorrisiko einzelner

Arzneimittel erlauben. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass bei allen Präparaten mit humanem

FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit

„sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten,

empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die

dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das

Nutzen-Risiko-Verhältnis von Faktor-VIII-Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) vorbehaltlich

der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der SmPC) günstig

ist.

Überprüfungsverfahren

Nach Annahme der PRAC-Empfehlungen bei der PRAC-Sitzung im Mai 2017 äußerte der

Zulassungsinhaber LFB Biomedicaments sein Nichteinverständnis mit der ursprünglichen PRAC-

Empfehlung.

In Anbetracht der von dem Zulassungsinhaber vorgelegten ausführlichen Begründung führte der

PRAC im Rahmen des Überprüfungsverfahrens eine erneute Bewertung der verfügbaren Daten durch.

Diskussion des PRAC über die Begründung für die Überprüfung

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen

Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war beschränkt. Aufgrund

der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in Bezug auf die Übertragung

der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne

Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst kürzlich zugelassener Präparate), die nicht

Gegenstand dieser Studien waren. Die Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie die der einzelnen

klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sind nicht ausreichend, um konsistente, statistisch und

klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Inhibitorrisikos zwischen den Produktklassen der

rFVIII und pdFVIII-Präparate zu bestätigen.

Insgesamt blieb der PRAC bei seinen Schlussfolgerungen, dass sich standardisierte Angaben über die

Häufigkeit für FVIII-Präparate bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten in

Abschnitt 4.8 der SmPC wiederfinden sollten, sofern für ein bestimmtes Arzneimittel kein anderer

Häufigkeitsbereich durch aussagekräftige klinische Studien nachgewiesen ist. Die Ergebnisse dieser

Studien sind in Abschnitt 5.1 zusammen zu fassen.

Expertenkonsultation

Der PRAC konsultierte eine Ad-hoc-Expertensitzung in Bezug auf einige der Aspekte, die Bestandteil

der von LFB Biomedicaments vorgelegten ausführlichen Begründung waren.

Insgesamt folgte die Expertengruppe den ursprünglichen Schlussfolgerungen des PRAC und stimmte

zu, dass die vorgeschlagene Produktinformation ausreichende Angaben enthält, um die

verschreibenden Ärzte und die Patienten angemessen über das Risiko für eine Entwicklung

hemmender Antikörper zu informieren. Es wurden weder weitere Mitteilungen über Risikofaktoren für

eine Entwicklung hemmender Antikörper über die Produktinformation hinaus, noch zusätzliche

Maßnahmen zur Risikominimierung empfohlen.

Die Gruppe stimmte ebenfalls darin überein, dass keine konkreten Angaben zur Häufigkeit von

Inhibitoren einzelner Präparate in die SmPC aufgenommen werden sollten, da die vorliegenden

Studien nicht über die entsprechende Teststärke verfügten, um exakte Schlüsse über die absolute

Häufigkeit für ein einzelnes Präparat oder über die relative Inhibitorhäufigkeit zwischen den

Präparaten zu ziehen.

Die Experten betonten, Hochschulen, Industrie und Regulierungsstellen sollten zur Zusammenarbeit

bei der Erhebung harmonisierten Daten in Form von Registern angehalten werden.

Schlussfolgerungen des PRAC

Bezug nehmend auf die ursprüngliche Beurteilung und das Überprüfungsverfahren bleibt der PRAC

abschließend bei seiner Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die

humanen, aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten Faktor VIII enthalten,

vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der

SmPC) günstig ist.

Der PRAC verabschiedete am 1. September 2017 eine Empfehlung, die anschließend vom CHMP

gemäß Artikel 107 Buchstabe k der Richtlinie 2001/83/EG berücksichtigt wurde.

Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

Der PRAC prüfte das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aufgrund von

Pharmakovigilanzdaten für Arzneimittel, die humanen, aus Plasma gewonnenen

Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten FVIII enthalten (siehe Anhang I und Anhang A).

Der PRAC berücksichtigte die gesamten Daten, die in Bezug auf das Risiko einer Entwicklung

hemmender Antikörper für die Klassen der Präparate mit rekombinantem FVIII und der

Präparate mit aus Plasma gewonnenem FVIII bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP)

vorgelegt worden waren. Diese umfassten veröffentlichte Literatur (SIPPET-Studie

6

), von den

Zulassungsinhabern vorgelegte, in einzelnen klinischen Prüfungen und einer Reihe von

Beobachtungsstudien erhobene Daten, u. a. die Daten großer multizentrischer Kohortenstudien,

von den nationalen zuständigen Behörden der EU-Mitgliedstaaten vorgelegte Daten sowie die

von den Autoren der SIPPET-Studie eingereichten Antworten. Der PRAC berücksichtigte

außerdem die von LFB Biomedicaments als Basis für dessen Ersuchen um Überprüfung der

PRAC-Empfehlung vorgelegte Begründung und die bei zwei Expertensitzungen am 22. Februar

und 3. August 2017 geäußerten Ansichten.

Der PRAC stellte fest, dass die SIPPET-Studie nicht dafür ausgelegt gewesen sei, das Risiko

einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen Präparaten zu beurteilen, und dass die Anzahl der

untersuchten FVIII-Präparate begrenzt gewesen sei. Aufgrund der Heterogenität der Präparate

bestehe eine erhebliche Ungewissheit bei einer Übertragung der Ergebnisse von Studien, in

deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf

jene Präparate, die nicht Gegenstand dieser Studien waren.

Des Weiteren war der PRAC der Auffassung, dass die bislang durchgeführten Studien eine

Vielzahl methodischer Defizite aufweisen und dass letztlich keine eindeutigen und konsistenten

Belege vorliegen, die gestützt auf die verfügbaren Daten Unterschiede bezüglich des relativen

Risikos zwischen FVIII-Präparaten nahe legen. Insbesondere die Ergebnisse der SIPPET-Studie

sowie die der einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien, auf die die

Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht ausreichend, um konsistente,

statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos zwischen

den Produktklassen der rFVIII- und pdFVIII-Präparate zu bestätigen. Da es sich um eine

Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass laufende oder

künftige Studien mit nicht vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes Risiko

für eine Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

Der PRAC stellte fest, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Faktor-VIII-Präparaten zur

Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

nachgewiesen sind. Aufgrund der vorliegenden Daten vertrat der PRAC die Auffassung, dass

eine Aktualisierung der SmPCs für die FVIII-Präparate gerechtfertigt sei: Abschnitt 4.4 sollte so

geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen Bedeutung einer Überwachung von

Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern enthält. In Bezug auf die

Abschnitte 4.8 und 5.1 stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-Präparate derzeit auf

Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Die Ergebnisse aus klinischen Studien,

die nicht ausreichend belastbar sind (die z. B. methodische Defizite aufweisen), sollten nicht in

die Produktinformation von FVIII-Präparaten aufgenommen werden. Der PRAC empfahl, die

Produktinformation entsprechend zu ändern. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass bei

allen Präparaten mit humanem FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper

besteht, und zwar mit der Häufigkeit „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw.

„gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten, empfahl der PRAC außerdem, diese

Häufigkeitsangaben in die jeweiligen Produktinformationen zu übernehmen, sofern die dortigen

Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Daher gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die

humanen, aus Plasma gewonnenen bzw. rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII enthalten, weiterhin

günstig ist und empfahl die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen.

Gutachten des CHMP

Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der CHMP den Gesamtschlussfolgerungen und

der Begründung für die Empfehlung des PRAC zu.

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018
vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018 vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Interferon alfa-2a infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-5-2018

Orphan designation:  Efgartigimod alfa,  for the: Treatment of myasthenia gravis

Orphan designation: Efgartigimod alfa, for the: Treatment of myasthenia gravis

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-7-2018

Alfacalcidol Medice

Rote - Liste

13-6-2018

Alfacalcidol-ratiopharm Weichkapseln

Rote - Liste

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

ALPROLIX (Active substance: eftrenonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3776 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Elonva (Active substance: corifollitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3049 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1106/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

23-3-2018

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (argenx BVBA)

EU/3/18/1992 (Active substance: Efgartigimod alfa) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1881 of Fri, 23 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/245/17

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/16/1763 (Active substance: Tadekinig alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1825 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/150/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety