Kogenate Bayer

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Kogenate Bayer
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Kogenate Bayer
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antihämorrhagie
  • Therapiebereich:
  • Hämophilie A
  • Anwendungsgebiete:
  • Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Autorisiert
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/000275
  • Berechtigungsdatum:
  • 04-08-2000
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/000275
  • Letzte Änderung:
  • 01-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

+44 (0)20 7418 8416

EMA/654024/2017

EMEA/H/C/000275

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Kogenate Bayer

Octocog alfa

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für

Kogenate Bayer. Hierin wird erläutert, wie die Agentur das Arzneimittel beurteilt hat, um zu ihren

Empfehlungen für die Zulassung des Arzneimittels in der EU und die Anwendungsbedingungen zu

gelangen. Diese Zusammenfassung ist nicht als praktischer Rat zur Anwendung von Kogenate Bayer zu

verstehen.

Wenn Sie als Patient praktische Informationen über Kogenate Bayer benötigen, lesen Sie bitte die

Packungsbeilage oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Was ist Kogenate Bayer und wofür wird es angewendet?

Kogenate Bayer ist ein Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten

jeden Alters mit Hämophilie A (einer durch den Mangel an Faktor VIII bedingten, angeborenen

Blutungsstörung). Es enthält den Wirkstoff Octocog alfa (humaner Gerinnungsfaktor VIII).

Wie wird Kogenate Bayer angewendet?

Kogenate Bayer ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich und die Behandlung sollte von einem in

der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Kogenate Bayer ist als Pulver und Lösungsmittel erhältlich, die zur Herstellung einer Injektions- oder

Infusionslösung (Tropfinfusion in eine Vene) gemischt werden. Dosis und Häufigkeit der Behandlung

sind davon abhängig, ob das Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Blutung angewendet

wird, und richten sich außerdem nach dem Faktor-VIII-Spiegel des Patienten, dem Schweregrad der

Hämophilie, dem Ausmaß und Ort der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten und seinem

Körpergewicht. Die Dosis muss unter Umständen angepasst werden, wenn Kogenate Bayer als

kontinuierliche Infusion in eine Vene gegeben wird. Kogenate Bayer ist sowohl zur Kurz- als auch zur

Langzeitanwendung angezeigt.

Kogenate Bayer

EMA/654024/2017

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Nach entsprechender Schulung können Patienten bzw. ihre Pflegekräfte sich bzw. ihren Patienten

Kogenate Bayer zu Hause selbst verabreichen. Ausführliche Informationen sind der Packungsbeilage zu

entnehmen.

Wie wirkt Kogenate Bayer?

Der Wirkstoff in Kogenate Bayer, Octocog alfa (humaner Gerinnungsfaktor VIII), ist ein Stoff, der die

Blutgerinnung unterstützt. Patienten mit Hämophilie A leiden an einem Faktor-VIII-Mangel, was

Blutgerinnungsprobleme wie Blutungen in den Gelenken, Muskeln oder inneren Organen verursacht.

Kogenate Bayer wird angewendet, um den Faktor-VIII-Mangel zu korrigieren, indem der fehlende

Faktor VIII ersetzt und eine vorübergehende Kontrolle der Blutungsstörung ermöglicht wird.

Octocog alfa wird nach einer Methode hergestellt, die als „rekombinante DNA-Technologie“ bezeichnet

wird: es wird von Zellen produziert, in die ein Gen (DNA) eingebracht wurde, das sie zu dessen Bildung

befähigt.

Welchen Nutzen hat Kogenate Bayer in den Studien gezeigt?

Kogenate Bayer ist einem anderen in der EU bereits zugelassenen Arzneimittel namens Kogenate

ähnlich, wird jedoch anders hergestellt, sodass das Arzneimittel keine Proteine humanen Ursprungs

enthält. Aus diesem Grund wurde Kogenate Bayer mit Kogenate verglichen, um zu zeigen, dass beide

Arzneimittel äquivalent sind.

Kogenate Bayer wurde, als Injektion in eine Vene verabreicht, bei 66 Patienten, die zuvor mit

rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt worden waren, und bei 61 nicht behandelten Kindern

untersucht. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war bei diesen Studien die Anzahl der

Behandlungen, die erforderlich waren, um jede neu auftretende Blutung zu stoppen. Bei den

vorbehandelten Patienten lag die Ansprechrate bei einer oder zwei Injektionen von Kogenate Bayer in

eine Vene bei insgesamt 95 % der Blutungen. Bei den nicht vorbehandelten Patienten lag die

Ansprechrate bei einer Behandlung mit einer oder zwei Injektionen in eine Vene bei etwa 90 % der

Blutungsepisoden.

Kogenate Bayer wurde darüber hinaus als kontinuierliche Infusion bei 15 Patienten mit Hämophilie A,

bei denen ein größerer chirurgischer Eingriff vorgenommen wurde, untersucht. Der Hauptindikator für

die Wirksamkeit war die Beurteilung des Arztes, wie gut die Blutung gestoppt wurde. Die Blutstillung

wurde bei allen 15 Patienten als „ausgezeichnet“ beurteilt.

Manche Patienten können Faktor-VIII-Hemmkörper entwickeln, d. h. Antikörper (Proteine), die das

Immunsystem des Körpers gegen Faktor VIII bildet und die dazu führen können, dass das Arzneimittel

nicht mehr wirkt und sich die Blutung nicht mehr kontrollieren lässt. Kogenate Bayer wurde in hoher

Dosis untersucht, um festzustellen, ob es die Antikörper gegen Faktor VIII wirksam aus dem Blut

entfernt (dieser Prozess wird als Immuntoleranzinduktion bezeichnet), sodass die Behandlung mit

Faktor VIII wirksam bleibt. Die Daten zur Immuntoleranzinduktion bei Patienten mit Hemmkörpern

zeigten zwar, dass bei einigen Patienten eine hohe Dosierung hilfreich sein kann und die Hemmkörper

eliminiert werden konnten; diese Daten wurden jedoch als nicht ausreichend eingestuft, um das

Arzneimittel speziell für diese Anwendung zuzulassen.

Welche Risiken sind mit Kogenate Bayer verbunden?

Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) wurden bereits in Verbindung mit Faktor-VIII-

Arzneimitteln gemeldet und können in manchen Fällen schwer sein. Haut- und

Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Nesselsucht und Hautausschlag) können häufig (bei 1 bis 10

Kogenate Bayer

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von 100 Patienten) auftreten, schwere allergische Reaktionen sind jedoch selten (bei 1 bis 10 von

10 000 Patienten).

Zudem besteht im Zusammenhang mit Faktor-VIII-Arzneimitteln das Risiko, dass einige Patienten

Hemmkörper (Antikörper) gegen Faktor VIII entwickeln, sodass das Arzneimittel nicht mehr wirkt und

es zu einem Verlust der Blutungskontrolle kommt. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes

Hämophilie-Zentrum aufgesucht werden.

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Kogenate Bayer berichteten Nebenwirkungen ist

der Packungsbeilage zu entnehmen. Kogenate Bayer darf nicht bei Patienten angewendet werden, die

überempfindlich (allergisch) gegen den humanen Gerinnungsfaktor VIII, Maus- oder Hamsterproteine

oder einen der sonstigen Bestandteile sind.

Warum wurde Kogenate Bayer zugelassen?

Die Agentur gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Kogenate Bayer gegenüber den Risiken

überwiegt, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen. Die Agentur gelangte

zu dem Schluss, dass sich Kogenate Bayer bei der Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei

Patienten mit Hämophilie A als wirksam erwiesen hat und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und

wirksamen Anwendung von Kogenate Bayer ergriffen?

Empfehlungen und Vorsichtsmaßnahmen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Kogenate Bayer,

die von Angehörigen der Heilberufe und Patienten befolgt werden müssen, wurden in die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage aufgenommen.

Weitere Informationen über Kogenate Bayer

Am 4. August 2000 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen

von Kogenate Bayer in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Kogenate Bayer finden Sie auf der Website der Agentur:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Wenn Sie

weitere Informationen zur Behandlung mit Kogenate Bayer benötigen, lesen Sie bitte die

Packungsbeilage (ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 10-2017 aktualisiert.

Packungsbeilage

B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

KOGENATE Bayer 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist KOGENATE Bayer und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von KOGENATE Bayer beachten?

Wie ist KOGENATE Bayer anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist KOGENATE Bayer aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist KOGENATE Bayer und wofür wird es angewendet?

KOGENATE Bayer enthält den Wirkstoff rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII

(Octocog alfa).

KOGENATE Bayer wird zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern in jedem Alter mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel)

eingesetzt.

Dieses Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und kann deshalb nicht zur Behandlung des

von-Willebrand-Jürgens-Syndroms angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von KOGENATE Bayer beachten?

KOGENATE Bayer darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Octocog alfa oder einen der in Abschnitt 6. und am Ende von

Abschnitt 2. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Maus- oder Hamsterproteine sind.

Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von KOGENATE Bayer ist besondere Vorsicht erforderlich. Bitte sprechen

Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn:

Sie ein Beklemmungsgefühl in der Brust wahrnehmen, sich benommen, krank und schwach

fühlen oder ein Schwindelgefühl im Stehen auftritt, kann bei Ihnen eine seltene, schwere,

plötzlich auftretende allergische Reaktion (eine sogenannte anaphylaktische Reaktion) auf

dieses Arzneimittel vorliegen. In diesem Fall beenden Sie sofort die Anwendung des

Arzneimittels und holen Sie ärztlichen Rat ein.

Sie Ihre Blutung nicht mit Ihrer gewöhnlichen Dosis dieses Arzneimittels beherrschen können.

Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der

Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren,

insbesondere in hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des

Arzneimittels. Sie oder Ihr Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren

überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die Ihres Kindes mit KOGENATE Bayer nicht

kontrolliert werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

Sie in der Vergangenheit einen Faktor VIII Inhibitor entwickelt hatten, besteht beim Wechsel

von Faktor VIII Produkten das Risiko, dass es erneut zu einer Inhibitorbildung kommt.

Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie an einer Herzerkrankung leiden oder bei Ihnen das Risiko einer

Herzerkrankung vorliegt.

Sie einen zentralvenösen Katheter (ZVK) für die Verabreichung von KOGENATE Bayer

benötigen. Möglicherweise besteht für Sie das Risiko von ZVK-bedingten Komplikationen.

Hierzu zählen lokale Infektionen, Bakterien im Blut (Bakteriämie) sowie die Bildung eines

Katheter-bedingten Blutgerinnsels (Thrombose) in einem Blutgefäß.

Ihr Arzt wird eventuell Laboruntersuchungen durchführen, um sicherzustellen, dass Ihre Arzneimittel-

Dosis ausreichend ist, um den erforderlichen Faktor VIII-Spiegel zu gewährleisten.

Anwendung von KOGENATE Bayer zusammen mit anderen Arzneimitteln

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Bitte informieren Sie trotzdem Ihren

Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Patienten aller Altersklassen,

Erwachsene und Kinder.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Über die Auswirkungen auf die Zeugungs-/Gebärfähigkeit oder die Anwendung von KOGENATE

Bayer in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor. Wenn Sie schwanger sind

oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden,

fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Es ist nicht wahrscheinlich, dass KOGENATE Bayer die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder

weiblicher Patienten beeinflusst, da der Wirkstoff natürlicherweise im Körper vorkommt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen, beobachtet.

KOGENATE Bayer enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Dokumentation

Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von KOGENATE Bayer den Namen und die

Chargenbezeichnung des Arzneimittels aufzuschreiben.

3.

Wie ist KOGENATE Bayer anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau

nach der mit Ihrem Arzt oder Apotheker getroffenen Absprache an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt,

Apotheker oder medizinischem Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Blutungsbehandlung

Ihr Arzt wird die Dosis berechnen und wie häufig Sie dieses Arzneimittel anwenden sollen, damit Sie

den notwendigen Faktor VIII-Aktivitätsspiegel in Ihrem Blut erreichen. Ihr Arzt sollte die Dosierung

und die Häufigkeit der Anwendung immer Ihren individuellen Bedürfnissen anpassen. Wie oft und in

welcher Menge Sie KOGENATE Bayer anwenden sollten, hängt von vielen Faktoren ab, dazu

gehören:

Ihr Gewicht

der Schweregrad Ihrer Hämophilie

wo die Blutung ist und wie schwer sie ist

ob Sie Faktor VIII-Hemmkörper aufweisen und wie hoch der Hemmkörpertiter ist

welcher Faktor VIII-Spiegel erforderlich ist.

Vorbeugung von Blutungen

Wenn Sie KOGENATE Bayer zur Vorbeugung von Blutungen (Prophylaxe) anwenden, wird Ihr Arzt

die Dosis für Sie berechnen. Dies wird sich üblicherweise im Bereich zwischen 20 und 40 I.E.

Octocog alfa pro kg Körpergewicht, angewendet im Abstand von 2 - 3 Tagen, bewegen. In manchen

Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen

erforderlich sein.

Laboruntersuchungen

Obwohl die Dosierung anhand der oben angegebenen Formel annähernd ermittelt werden kann, ist es

dringend notwendig, in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchzuführen, um

sicherzustellen, dass ein ausreichender Faktor VIII-Spiegel erreicht und aufrechterhalten wird.

Insbesondere im Fall von größeren chirurgischen Eingriffen ist es unverzichtbar, die Therapie durch

Bestimmung der Blutgerinnung sorgfältig zu überwachen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

KOGENATE Bayer kann bei Kindern aller Altersklassen angewendet werden.

Wenn die Blutung nicht unter Kontrolle gebracht werden kann

Sollte bei Ihnen der Faktor VIII-Plasmaspiegel nicht den erwarteten Wert erreichen oder kann die

Blutung nicht unter Kontrolle gebracht werden, besteht der Verdacht, dass sich Faktor VIII-

Hemmkörper gebildet haben. Mittels geeigneter Laboruntersuchungen muss die Anwesenheit von

Faktor VIII-Hemmkörpern durch einen erfahrenen Arzt überprüft und bewertet werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

dieses Arzneimittels zu stark oder zu schwach ist.

Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern

Wenn Sie durch Ihren Arzt informiert wurden, dass bei Ihnen viele Faktor VIII-Hemmkörper

(neutralisierende Antikörper) vorhanden sind, wird Ihnen Ihr Arzt eine hohe Dosis dieses

Arzneimittels verabreichen, um eine ausreichende Faktor VIII-Aktivität in Ihrem Blut zu erreichen.

Kann die Blutung auch mit dieser Dosis nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt die Gabe von

Faktor VIIa-Konzentrat oder (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat erwägen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie weitere Informationen zu diesem Thema erhalten möchten.

Diese Therapie sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit Hämophilie A verfügen.

Bitte fragen Sie Ihren Arzt, bevor Sie Ihre Dosis dieses Arzneimittels erhöhen, um eine Blutung zu

kontrollieren.

Dauer der Anwendung

Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen dieses Arzneimittel angewendet

werden soll.

Üblicherweise ist eine lebenslange Therapie mit KOGENATE Bayer erforderlich.

Wie KOGENATE Bayer angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur Injektion in eine Vene über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach

dem Gesamtvolumen und Ihrem persönlichem Befinden, bestimmt und muss innerhalb von 3 Stunden

nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung angewendet werden.

Wie KOGENATE Bayer für die Anwendung vorbereitet wird

Benutzen Sie nur die Komponenten (Durchstechflasche mit Pulver mit Bio-Set-Aufsatz, Fertigspritze

mit Lösungsmittel und Venenpunktionsbesteck), die mit der entsprechenden Packung dieses

Arzneimittels mitgeliefert werden. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn diese Komponenten

nicht verwendet werden können. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt

ist, verwenden Sie diese nicht.

Vor der Anwendung müssen Sie die gebrauchsfertige Lösung filtern, um mögliche Partikel zu

entfernen. Zum Filtern befolgen Sie dazu die unten beschriebenen Schritte zur Herstellung und/oder

Anwendung. Benutzen Sie das mit dem Produkt gelieferte Venenpunktionsbesteck, da dieses einen

Filter enthält. Wenn Sie das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck nicht verwenden können,

verwenden Sie einen separaten Filter, wie vom medizinischen Fachpersonal oder dem Arzt

angewiesen.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält. Wenn vor einer Injektion Blut abgenommen werden muss, ist ein Punktionsbesteck ohne

Filter zu verwenden. Injizieren Sie anschließend dieses Arzneimittel durch einen Filter. Bei Fragen zu

diesem Arzneimittel und kompatiblen, separaten Filtern wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen. Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes

und beachten Sie die detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung am Ende

dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie eine größere Menge von KOGENATE Bayer angewendet haben, als Sie sollten

Es ist kein Fall einer Überdosierung von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII berichtet worden.

Wenn Sie mehr KOGENATE Bayer injiziert haben als vorgesehen, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer vergessen haben

Injizieren Sie sofort Ihre nächste Dosis und setzen Sie dann die Behandlung wie vom Arzt

verordnet fort.

Wenden Sie nicht die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer abbrechen wollen

Brechen Sie nicht die Anwendung von KOGENATE Bayer ab, ohne vorher Ihren Arzt zu

konsultieren.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen oder

anaphylaktischer Schock (seltene Nebenwirkung).

Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Injektion sofort abgebrochen

werden. Bitte fragen Sie Ihren Arzt unverzüglich um Rat.

Bei Kindern, die zuvor noch nicht mit Faktor VIII behandelt wurden, kommt es sich sehr häufig (bei

mehr als 1 von 10 Patienten) zur Bildung von Inhibitor-Antikörpern. Bei Patienten, die bereits mit

Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) tritt dies nur gelegentlich auf (bei

weniger als 1 von100 Patienten). Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel bzw. die Ihres Kindes

möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kommt zu unstillbaren Blutungen. Wenn dies

eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Andere mögliche Nebenwirkungen:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hautausschlag / Juckreiz

lokale Reaktionen an der Stelle, wo Sie das Arzneimittel injiziert haben (z.B. Brennen,

vorübergehende Hautrötung)

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwere, plötzlich auftretende allergische

Reaktion (kann Folgendes umfassen: Nesselausschlag, Übelkeit, Urtikaria, Angioödem,

Schüttelfrost, Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, Lethargie, pfeifende Atmung oder Probleme

beim Atmen, Unruhe, beschleunigter Herzschlag, Kribbelgefühl oder anaphylaktischer Schock,

z.B. Beklemmungsgefühl in der Brust / Unwohlsein, Benommenheit, Übelkeit und leichter

Blutdruckabfall, der zu einem Schwindelgefühl beim Stehen führt)

Fieber

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Dysgeusie (eigenartiger Geschmack)

Sollten Sie während der Injektion eines der folgenden Symptome bei sich beobachten:

Beklemmungsgefühl in der Brust / Unwohlsein

Benommenheit

leichter Blutdruckabfall, der zu einem Schwindelgefühl beim Stehen führt

Übelkeit

kann dies ein frühes Warnzeichen für eine schwere Überempfindlichkeit oder eine anaphylaktische

Reaktion sein.

Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Injektion sofort abgebrochen

werden. Bitte fragen Sie Ihren Arzt unverzüglich um Rat.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Während der klinischen Prüfung hat kein Patient relevante Antikörper gegen die in Spuren im Präparat

vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine gebildet. Es besteht bei bestimmten dafür empfänglichen

Patienten die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf Substanzen, die in diesem Arzneimittel

enthalten sind, z. B. auf die in Spuren vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist KOGENATE Bayer aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der auf dem Etikett angegebenen Aufbewahrungsfrist können Sie dieses Arzneimittel im

Umkarton für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Zimmertemperatur aufbewahren

(nicht über 25°C). In diesem Fall verfällt dieses Arzneimittel am Ende der 12-Monatsfrist oder nach

Ablauf des auf der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums. Maßgeblich ist der frühere

Zeitpunkt. Sie müssen das neue Verfalldatum auf dem Umkarton vermerken.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht wieder kühl stellen. Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb

von 3 Stunden verwendet werden. Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jegliche Reste müssen verworfen werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Die Lösung weist

nach der Zubereitung Partikel oder eine Trübung auf.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was KOGENATE Bayer enthält

Pulver

Der Wirkstoff ist ein humaner, gentechnisch hergestellter Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa).

Jede Durchstechflasche von KOGENATE Bayer enthält nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 I.E.

Octocog alfa.

Die sonstigen Bestandteile sind Glycin, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Histidin, Polysorbat 80 und

Saccharose (siehe auch Ende Abschnitt 2).

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

Wie KOGENATE Bayer aussieht und Inhalt der Packung

KOGENATE Bayer wird als Pulver und Lösungsmittel für Injektionszwecke bereitgestellt und ist ein

trockenes, weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen. Die Fertigspritze enthält Wasser für

Injektionszwecke zur Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflasche. Nach vollständiger

Zubereitung ist die Lösung klar.

Medizinprodukte zur Zubereitung und Anwendung liegen jeder Packung dieses Arzneimittels bei.

Jede Packung KOGENATE Bayer enthält eine Durchstechflasche mit einem Bio-Set Aufsatz und eine

Fertigspritze mit separat beigefügtem Spritzenstempel, sowie ein Venenpunktionsbesteck (zur

Injektion in eine Vene), zwei Alkoholtupfer, zwei Trockentupfer und zwei Pflaster.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

Hersteller

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Italien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Information zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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Detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung von KOGENATE Bayer mit der

Durchstechflasche mit Rekonstitutionskappe (Bio-Set-System):

Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Wasser und Seife. Die Lösung muss auf einem

sauberen und trockenen Untergrund hergestellt werden.

Erwärmen Sie die ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver und die mit Lösungsmittel

gefüllte Fertigspritze in Ihren Händen, bis sie sich so warm wie Ihre Hände anfühlen. Die

Komponenten sollten nicht wärmer als Körpertemperatur sein (nicht mehr als 37 °C).

Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche mit Pulver durch

mehrfaches, seitliches Hin- und Herbewegen und gleichzeitiges Ziehen.

Entfernen Sie ebenso die weiße Plastikkappe zusammen mit dem Stopfen

von der Spritze (A).

Verbinden Sie durch eine leichte Drehung die Spritze mit der

Durchstechflasche (B).

Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine feste, rutschfeste Unterlage und

halten Sie sie mit einer Hand fest. Greifen Sie mit Daumen und Zeigefinger

die Spritze am Fingersteg (C). Drücken Sie sie danach fest herunter, bis der

Fingersteg an der Oberkante der Rekonstitutionskappe (Bio-Set) anliegt.

Dadurch wird die Aktivierung des Systems angezeigt (D).

Schrauben Sie den Spritzenstempel in den Gummistopfen der Spritze (E).

Injizieren Sie das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver indem

Sie den Spritzenstempel langsam nach unten drücken (F).

Lösen Sie das Pulver mit kreisenden Bewegungen (G). Nicht schütteln!

Stellen Sie sicher, dass das Pulver vor Anwendung vollständig gelöst ist.

Prüfen Sie die Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und

Verfärbung. Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder

Trübungen.

Halten Sie die Durchstechflasche/Spritze nach oben und füllen Sie die

Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens (H). Stellen Sie

sicher, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die Spritze

überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze so weit

hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.

Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle und

reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer und desinfizieren sie nach Anweisung Ihres Arztes.

Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.

Schrauben Sie die Spritze von der Durchstechflasche ab (I).

Verbinden Sie die Spritze mit dem Venenpunktionsbesteck durch Drehen im

Uhrzeigersinn und stellen Sie sicher, dass kein Blut in die Spritze

eindringt (J).

Lösen Sie den Stauschlauch!

Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei die Nadelposition

kontrollieren! Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber

eine Geschwindigkeit von 2 ml pro Minute nicht überschreiten.

Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie die leere Spritze durch Drehen gegen

den Uhrzeigersinn. Stellen Sie die gewünschte Menge Lösung her, indem Sie unter

Verwendung einer neuen Spritze die Schritte 2 - 9 wiederholen und die Spritze mit dem

Venenpunktionsbesteck verbinden.

Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und

Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie

dabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die Injektionsstelle mit einem kleinen

Druckverband und eventuell einem Pflaster.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

KOGENATE Bayer 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

KOGENATE Bayer 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist KOGENATE Bayer und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von KOGENATE Bayer beachten?

Wie ist KOGENATE Bayer anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist KOGENATE Bayer aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist KOGENATE Bayer und wofür wird es angewendet?

KOGENATE Bayer enthält den Wirkstoff rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII

(Octocog alfa).

KOGENATE Bayer wird zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern in jedem Alter mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel)

eingesetzt.

Dieses Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und kann deshalb nicht zur Behandlung des

von-Willebrand-Jürgens-Syndroms angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von KOGENATE Bayer beachten?

KOGENATE Bayer darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Octocog alfa oder einen der in Abschnitt 6. und am Ende von

Abschnitt 2. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch gegen Maus- oder Hamsterproteine sind.

Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von KOGENATE Bayer ist besondere Vorsicht erforderlich. Bitte sprechen

Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn:

Sie ein Beklemmungsgefühl in der Brust wahrnehmen, sich benommen, krank und schwach

fühlen oder ein Schwindelgefühl im Stehen auftritt, kann bei Ihnen eine seltene, schwere,

plötzlich auftretende allergische Reaktion (eine sogenannte anaphylaktische Reaktion) auf

dieses Arzneimittel vorliegen. In diesem Fall beenden Sie sofort die Anwendung des

Arzneimittels und holen Sie ärztlichen Rat ein.

Sie Ihre Blutung nicht mit Ihrer gewöhnlichen Dosis dieses Arzneimittels beherrschen können.

Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der

Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren,

insbesondere in hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des

Arzneimittels. Sie oder Ihr Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren

überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die Ihres Kindes mit KOGENATE Bayer nicht

kontrolliert werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

Sie in der Vergangenheit einen Faktor VIII Inhibitor entwickelt hatten, besteht beim Wechsel

von Faktor VIII Produkten das Risiko, dass es erneut zu einer Inhibitorbildung kommt.

Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie an einer Herzerkrankung leiden oder bei Ihnen das Risiko einer

Herzerkrankung vorliegt.

Sie einen zentralvenösen Katheter (ZVK) für die Verabreichung von KOGENATE Bayer

benötigen. Möglicherweise besteht für Sie das Risiko von ZVK-bedingten Komplikationen.

Hierzu zählen lokale Infektionen, Bakterien im Blut (Bakteriämie) sowie die Bildung eines

Katheter-bedingten Blutgerinnsels (Thrombose) in einem Blutgefäß.

Ihr Arzt wird eventuell Laboruntersuchungen durchführen, um sicherzustellen, dass Ihre Arzneimittel-

Dosis ausreichend ist, um den erforderlichen Faktor VIII-Spiegel zu gewährleisten.

Anwendung von KOGENATE Bayer zusammen mit anderen Arzneimitteln

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Bitte informieren Sie trotzdem Ihren

Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Patienten aller Altersklassen,

Erwachsene und Kinder.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Über die Auswirkungen auf die Zeugungs-/Gebärfähigkeit oder die Anwendung von KOGENATE

Bayer in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor. Wenn Sie schwanger sind

oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden,

fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Es ist nicht wahrscheinlich, dass KOGENATE Bayer die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder

weiblicher Patienten beeinflusst, da der Wirkstoff natürlicherweise im Körper vorkommt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen, beobachtet.

KOGENATE Bayer enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Dokumentation

Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von KOGENATE Bayer den Namen und die

Chargenbezeichnung des Arzneimittels aufzuschreiben.

3.

Wie ist KOGENATE Bayer anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau

nach der mit Ihrem Arzt oder Apotheker getroffenen Absprache an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt,

Apotheker oder medizinischem Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Blutungsbehandlung

Ihr Arzt wird die Dosis berechnen und wie häufig Sie dieses Arzneimittel anwenden sollen, damit Sie

den notwendigen Faktor VIII-Aktivitätsspiegel in Ihrem Blut erreichen. Ihr Arzt sollte die Dosierung

und die Häufigkeit der Anwendung immer Ihren individuellen Bedürfnissen anpassen. Wie oft und in

welcher Menge Sie KOGENATE Bayer anwenden sollten, hängt von vielen Faktoren ab, dazu

gehören:

Ihr Gewicht

der Schweregrad Ihrer Hämophilie

wo die Blutung ist und wie schwer sie ist

ob Sie Faktor VIII-Hemmkörper aufweisen und wie hoch der Hemmkörpertiter ist

welcher Faktor VIII-Spiegel erforderlich ist.

Vorbeugung von Blutungen

Wenn Sie KOGENATE Bayer zur Vorbeugung von Blutungen (Prophylaxe) anwenden, wird Ihr Arzt

die Dosis für Sie berechnen. Dies wird sich üblicherweise im Bereich zwischen 20 und 40 I.E.

Octocog alfa pro kg Körpergewicht, angewendet im Abstand von 2 - 3 Tagen, bewegen. In manchen

Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen

erforderlich sein.

Laboruntersuchungen

Obwohl die Dosierung anhand der oben angegebenen Formel annähernd ermittelt werden kann, ist es

dringend notwendig, in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchzuführen, um

sicherzustellen, dass ein ausreichender Faktor VIII-Spiegel erreicht und aufrechterhalten wird.

Insbesondere im Fall von größeren chirurgischen Eingriffen ist es unverzichtbar, die Therapie durch

Bestimmung der Blutgerinnung sorgfältig zu überwachen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

KOGENATE Bayer kann bei Kindern aller Altersklassen angewendet werden.

Wenn die Blutung nicht unter Kontrolle gebracht werden kann

Sollte bei Ihnen der Faktor VIII-Plasmaspiegel nicht den erwarteten Wert erreichen oder kann die

Blutung nicht unter Kontrolle gebracht werden, besteht der Verdacht, dass sich Faktor VIII-

Hemmkörper gebildet haben. Mittels geeigneter Laboruntersuchungen muss die Anwesenheit von

Faktor VIII-Hemmkörpern durch einen erfahrenen Arzt überprüft und bewertet werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

dieses Arzneimittels zu stark oder zu schwach ist.

Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern

Wenn Sie durch Ihren Arzt informiert wurden, dass bei Ihnen viele Faktor VIII-Hemmkörper

(neutralisierende Antikörper) vorhanden sind, wird Ihnen Ihr Arzt eine hohe Dosis dieses

Arzneimittels verabreichen, um eine ausreichende Faktor VIII-Aktivität in Ihrem Blut zu erreichen.

Kann die Blutung auch mit dieser Dosis nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt die Gabe von

Faktor VIIa-Konzentrat oder (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat erwägen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie weitere Informationen zu diesem Thema erhalten möchten.

Diese Therapie sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit Hämophilie A verfügen.

Bitte fragen Sie Ihren Arzt, bevor Sie Ihre Dosis dieses Arzneimittels erhöhen, um eine Blutung zu

kontrollieren.

Dauer der Anwendung

Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen dieses Arzneimittel angewendet

werden soll.

Üblicherweise ist eine lebenslange Therapie mit KOGENATE Bayer erforderlich.

Wie KOGENATE Bayer angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist zur Injektion in eine Vene über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach

dem Gesamtvolumen und Ihrem persönlichem Befinden, bestimmt und muss innerhalb von 3 Stunden

nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung angewendet werden.

Wie KOGENATE Bayer für die Anwendung vorbereitet wird

Benutzen Sie nur die Komponenten (Durchstechflaschenadapter, Fertigspritze mit Lösungsmittel und

Venenpunktionsbesteck), die mit der entsprechenden Packung dieses Arzneimittels mitgeliefert

werden. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn diese Komponenten nicht verwendet werden

können. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, verwenden Sie diese

nicht.

Vor der Anwendung müssen Sie die gebrauchsfertige Lösung filtern, um mögliche Partikel zu

entfernen. Die Filtration erfolgt mithilfe des Durchstechflaschenadapters.

Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blutentnahmen verwendet werden, da es einen

Filter enthält.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen. Befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes

und beachten Sie die detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung am Ende

dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie eine größere Menge von KOGENATE Bayer angewendet haben, als Sie sollten

Es ist kein Fall einer Überdosierung von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII berichtet worden.

Wenn Sie mehr KOGENATE Bayer injiziert haben als vorgesehen, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer vergessen haben

Injizieren Sie sofort Ihre nächste Dosis und setzen Sie dann die Behandlung wie vom Arzt

verordnet fort.

Wenden Sie nicht die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Wenn Sie die Anwendung von KOGENATE Bayer abbrechen wollen

Brechen Sie nicht die Anwendung von KOGENATE Bayer ab, ohne vorher Ihren Arzt zu

konsultieren.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen oder

anaphylaktischer Schock (seltene Nebenwirkung).

Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Injektion sofort abgebrochen

werden. Bitte fragen Sie Ihren Arzt unverzüglich um Rat.

Bei Kindern, die zuvor noch nicht mit Faktor VIII behandelt wurden, kommt es sich sehr häufig (bei

mehr als 1 von 10 Patienten) zur Bildung von Inhibitor-Antikörpern. Bei Patienten, die bereits mit

Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) tritt dies nur gelegentlich auf (bei

weniger als 1 von100 Patienten). Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel bzw. die Ihres Kindes

möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kommt zu unstillbaren Blutungen. Wenn dies

eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Gesamtliste von möglichen Nebenwirkungen:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Hautausschlag / Juckreiz

lokale Reaktionen an der Stelle, wo Sie das Arzneimittel injiziert haben (z.B. Brennen,

vorübergehende Hautrötung)

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwere, plötzlich auftretende allergische

Reaktion (kann Folgendes umfassen: Nesselausschlag, Übelkeit, Urtikaria, Angioödem,

Schüttelfrost, Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, Lethargie, pfeifende Atmung oder Probleme

beim Atmen, Unruhe, beschleunigter Herzschlag, Kribbelgefühl oder anaphylaktischer Schock,

z.B. Beklemmungsgefühl in der Brust / Unwohlsein, Benommenheit, Übelkeit und leichter

Blutdruckabfall, der zu einem Schwindelgefühl beim Stehen führt)

Fieber

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Dysgeusie (eigenartiger Geschmack)

Sollten Sie während der Injektion eines der folgenden Symptome bei sich beobachten:

Beklemmungsgefühl in der Brust / Unwohlsein

Benommenheit

leichter Blutdruckabfall, der zu einem Schwindelgefühl beim Stehen führt

Übelkeit

kann dies ein frühes Warnzeichen für eine schwere Überempfindlichkeit oder eine anaphylaktische

Reaktion sein.

Wenn eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Injektion sofort abgebrochen

werden. Bitte fragen Sie Ihren Arzt unverzüglich um Rat.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Während der klinischen Prüfung hat kein Patient relevante Antikörper gegen die in Spuren im Präparat

vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine gebildet. Es besteht bei bestimmten dafür empfänglichen

Patienten die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf Substanzen, die in diesem Arzneimittel

enthalten sind, z. B. auf die in Spuren vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist KOGENATE Bayer aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der auf dem Etikett angegebenen Aufbewahrungsfrist können Sie dieses Arzneimittel im

Umkarton für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 12 Monaten bei Zimmertemperatur aufbewahren

(nicht über 25°C). In diesem Fall verfällt dieses Arzneimittel am Ende der 12-Monatsfrist oder nach

Ablauf des auf der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums. Maßgeblich ist der frühere

Zeitpunkt. Sie müssen das neue Verfalldatum auf dem Umkarton vermerken.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht wieder kühl stellen. Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb

von 3 Stunden verwendet werden. Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jegliche Reste müssen verworfen werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Die Lösung weist

nach der Zubereitung Partikel oder eine Trübung auf.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was KOGENATE Bayer enthält

Pulver

Der Wirkstoff ist ein humaner, gentechnisch hergestellter Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa).

Jede Durchstechflasche von KOGENATE Bayer enthält nominal 250, 500, 1000, 2000 oder 3000 I.E.

Octocog alfa.

Die sonstigen Bestandteile sind Glycin, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Histidin, Polysorbat 80 und

Saccharose (siehe auch Ende Abschnitt 2).

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke.

Wie KOGENATE Bayer aussieht und Inhalt der Packung

KOGENATE Bayer wird als Pulver und Lösungsmittel für Injektionszwecke bereitgestellt und ist ein

trockenes, weißes bis leicht gelbliches Pulver oder Kuchen. Die Fertigspritze enthält Wasser für

Injektionszwecke zur Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflasche. Nach vollständiger

Zubereitung ist die Lösung klar.

Medizinprodukte zur Zubereitung und Anwendung liegen jeder Packung dieses Arzneimittels bei.

Jede Packung KOGENATE Bayer enthält eine Durchstechflasche und eine Fertigspritze mit separat

beigefügtem Spritzenstempel, sowie einem Adapter für die Durchstechflasche, ein

Venenpunktionsbesteck (zur Injektion in eine Vene), zwei Alkoholtupfer, zwei Trockentupfer und

zwei Pflaster.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

Hersteller

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Italien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem

örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

Ausführliche Information zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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Detaillierte Anleitung zur Rekonstitution und Verabreichung von KOGENATE Bayer mit der

Durchstechflasche mit Adapter für die Durchstechflasche:

Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit warmem Wasser und Seife.

Erwärmen Sie eine ungeöffnete Durchstechflasche und eine Spritze in Ihren Händen, bis sie

eine angenehme Temperatur erreicht haben (nicht mehr als 37 °C).

Entfernen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche (A) und wischen

Sie dann den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer

ab. Lassen Sie den Stopfen vor Gebrauch der Durchstechflasche an der Luft

trocknen.

Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Arzneimittel auf eine feste,

rutschfeste Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der

Kunststoffverpackung des Adapters ab. Nehmen Sie den Adapter nicht aus

der Kunststoffverpackung. Halten Sie die Adapterverpackung fest, setzen

Sie sie auf die Durchstechflasche mit dem Arzneimittel und drücken Sie sie

dann fest nach unten (B). Der Adapter rastet auf der Kappe der

Durchstechflasche ein. Die Adapterverpackung jetzt noch nicht entfernen.

Halten Sie die Fertigspritze mit dem Wasser für Injektionszwecke aufrecht,

greifen Sie den Spritzenstempel wie in der Abbildung gezeigt und drehen

Sie den Stempel im Uhrzeigersinn in den Gewindestopfen (C).

Halten Sie die Spritze am Zylinder fest und brechen Sie die Spritzenkappe

von der Spitze ab (D). Berühren Sie die Spritzenspitze nicht mit Ihren

Händen oder anderen Gegenständen. Legen Sie die Spritze zur späteren

Verwendung beiseite.

Entfernen Sie nun die Adapterverpackung und entsorgen Sie sie (E).

Verbinden Sie die Fertigspritze durch eine Drehung im Uhrzeigersinn mit

dem Adapter für die Durchstechflasche (F).

Überführen Sie langsam das Lösungsmittel durch Druck auf den

Spritzenstempel (G).

Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig in kreisenden

Bewegungen, bis der gesamte Inhalt gelöst ist (H). Nicht schütteln! Stellen

Sie sicher, dass das Pulver vollständig gelöst ist. Prüfen Sie die Lösung vor

der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung. Verwenden Sie keine

Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.

Halten Sie die Durchstechflasche über den Adapter mit der Spritze (I).

Füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmäßigen Zug des Kolbens.

Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze

überführt wurde. Den Stempel bei aufrecht gehaltener Spritze so weit

hineindrücken, bis keine Luft mehr in der Spritze ist.

Legen Sie einen Stauschlauch an Ihren Arm an.

Lokalisieren Sie die Injektionsstelle und reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer und

desinfizieren sie nach Anweisung Ihres Arztes.

Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.

Halten Sie den Adapter der Durchstechflasche fest und nehmen Sie die

Spritze vom Adapter ab (letzterer sollte an der Durchstechflasche bleiben).

Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit der Spritze und vermeiden

Sie Bluteintritt in die Spritze (J).

Lösen Sie den Stauschlauch.

Die Lösung über 2 bis 5 Minuten in eine Vene injizieren, dabei Nadelposition kontrollieren!

Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach Ihrem Befinden richten, darf aber eine

Geschwindigkeit von 2 ml pro Minute nicht überschreiten.

Wenn eine weitere Dosis verabreicht werden muss, verwenden Sie eine neue Spritze mit

Arzneimittel, das wie oben beschrieben rekonstituiert wurde.

Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck und

Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie

dabei den Arm gestreckt. Versorgen Sie abschließend die Injektionsstelle mit einem kleinen

Druckverband und eventuell einem Pflaster.

ANHANG IV

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen

Die Behandlung der angeborenen Hämophilie stützt sich derzeit auf eine prophylaktische oder

bedarfsbezogene Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Bei der FVIII-

Substitutionstherapie kommen generell zwei allgemeine Klassen von Präparaten zum Einsatz: aus

Plasma gewonnener FVIII (pdFVIII) und rekombinanter FVIII (rFVIII). Ein breites Spektrum

verschiedener pdFVIII- und rFVIII-Präparate ist zur Anwendung in der Europäischen Union

zugelassen.

Eine wesentliche Komplikation der FVIII-Therapie stellt das Auftreten von IgG-Alloantikörpern

(Inhibitoren, Hemmkörpern) dar, welche die Wirkung von FVIII neutralisieren und damit zu einem

Verlust der Blutungskontrolle führen. Die Behandlung von Patienten, die Hemmkörper entwickelt

haben, erfordert ein sorgfältiges individuelles Management, und es kann zu einer Therapieresistenz

kommen.

Bei der Behandlung sowohl mit pdFVIII als auch mit rFVIII kann es zur Entwicklung von

hemmenden Antikörpern (Hemmkörpern, Inhibitoren) kommen (gemessen mithilfe der Nijmegen-

Modifikation des Bethesda-Tests und definiert als ≥ 0,6 BU (Bethesda-Einheiten) für „niedrigtitrige“

Inhibitoren und > 5 BU für „hochtitrige“ Inhibitoren).

Zur Entwicklung von Hemmkörpern bei Patienten mit Hämophilie A, die FVIII-Präparate erhalten,

kommt es meist bei nicht vorbehandelten Patienten (previously untreated patients, PUP) oder

minimal behandelten Patienten (minimally treated patients, MTP) innerhalb der ersten 50 Tage der

Exposition (days of exposure, ED) gegenüber der Behandlung. Die Wahrscheinlichkeit einer

Entwicklung von Hemmkörpern ist bei vorbehandelten Patienten (previously-treated patients, PTP)

weit geringer.

Die bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung von Hemmkörpern lassen sich in patienten- und

behandlungsbezogene Faktoren einteilen:

Patientenbezogene Risikofaktoren sind u. a. der Typ der F8-Genmutation, der Schweregrad

der Hämophilie, die ethnische Herkunft, die familiäre Vorgeschichte in Bezug auf eine

Entwicklung von Hemmkörpern und möglicherweise die HLA-DR-Konstitution (Konstitution in

Bezug auf humanes Leukozytenantigen - Antigen D).

Zu den behandlungsbezogenen Faktoren zählen die Intensität der Exposition und die Anzahl

der Expositionstage (ED). Das Risiko bei einer Bedarfsbehandlung ist höher als bei einer

Prophylaxe, insbesondere im Zusammenhang mit Gefahrensignalen wie einem Trauma oder

chirurgischen Eingriff; zudem steigt das Risiko mit einer Erstbehandlung im frühen

Lebensalter.

Weiterhin ungeklärt ist, ob sich das Risiko für eine Entwicklung hemmender Antikörper zwischen

unterschiedlichen Arten von FVIII-Substitutionstherapien signifikant unterscheidet. Unterschiede

zwischen Präparaten in jeder FVIII-Klasse und somit Unterschiede bezüglich der Risiken zwischen

einzelnen Präparaten sind biologisch plausibel. Zur pdFVIII-Klasse gehören Präparate mit oder

ohne Von-Willebrand-Faktor (VWF), wobei jene mit VWF diesen in unterschiedlicher Menge

enthalten. Einige experimentelle Untersuchungen legen eine Rolle des VWF beim Schutz der FVIII-

Epitope vor einer Erkennung durch Antigen-präsentierende Zellen und damit einer Verminderung

der Immunogenität nahe; dies bleibt jedoch im Bereich der Theorie. rFVIII enthält keinen VWF. Die

Klasse der rFVIII weist jedoch eine erhebliche Heterogenität auf, etwa aufgrund unterschiedlicher

Herstellungsverfahren, und das Spektrum der von den verschiedenen Herstellern im Verlauf der

letzten beiden Jahrzehnte produzierten Präparate ist äußerst vielfältig. Die unterschiedlichen

Herstellungsverfahren (u. a. die verschiedenen Zelllinien, die zur Produktion der rFVIII-Präparate

verwendet werden) können theoretisch zu Unterschieden bezüglich der Immunogenität führen.

Im Mai 2016 wurde eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Inzidenz

von Hemmkörpern in beiden Klassen (pdFVIII- bzw. rFVIII-Präparate) im New England Journal of

Medicine veröffentlicht

. Ziel dieser als SIPPET-Studie („Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers“) bezeichneten Untersuchung war die Beurteilung des relativen Risikos durch

Hemmkörper bei mit pdFVIII bzw. mit rFVIII behandelten Patienten. Es wurde festgestellt, dass die

Inzidenz aller Hemmkörper bei mit rFVIII behandelten Patienten um 87 % höher lag als bei

Patienten, die mit (VWF-haltigen) pdFVIII behandelt wurden (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–

2,96).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A”

N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

Am 6. Juli 2016 leitete das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland aufgrund von

Pharmakovigilanzdaten ein Befassungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Es

ersuchte den PRAC, die möglichen Auswirkungen der Ergebnisse der SIPPET-Studie auf die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen der relevanten FVIII-Präparate zu beurteilen und eine

Empfehlung zu der Frage auszusprechen, ob diese aufrecht erhalten, geändert, ausgesetzt oder

widerrufen werden sollen und ob etwaige Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden

sollen. Im Mittelpunkt des Verfahrens steht das Risiko einer Entwicklung hemmender Antikörper

bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP).

Auf die jüngste Publikation über die SIPPET-Studie hin wurden die Inhaber der Genehmigung für

das Inverkehrbringen ersucht, mögliche Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie und anderer

einschlägiger Sicherheitsdaten über die Entwicklung von Hemmkörpern bei PUP auf die

Genehmigung für das Inverkehrbringen für ihr FVIII-Präparat zu beurteilen und dabei etwaige

Maßnahmen zur Risikominimierung zu prüfen.

Außerdem wurden die führenden Autoren der SIPPET-Studie gebeten, eine Liste von Fragen in

Bezug auf die Methoden und Erkenntnisse der Studie zu beantworten und ihre Schlussfolgerungen

bei der Plenarsitzung des PRAC im Februar 2017 vorzustellen. Um zu seiner Schlussfolgerung zu

gelangen, berücksichtigte der PRAC ebenfalls Angaben, die von den führenden Autoren der SIPPET-

Studie während des Verfahrens vorgelegt wurden.

Klinische Diskussion

Veröffentlichte Beobachtungsstudien

Die Zulassungsinhaber bezogen sich in ihren Antworten auf mehrere veröffentlichte

Beobachtungsstudien (u. A. die Studien CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), deren Ziel darin

bestand, Unterschiede bezüglich des Risikos für eine Entwicklung von Hemmkörpern zwischen den

Klassen der pdFVIII- und rFVIII-Präparate sowie etwaige Unterschiede bezüglich des Risikos für

eine Hemmkörperentwicklung unter Präparaten der rFVIII-Klasse zu beurteilen.

Die Studien kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen und unterliegen den Beschränkungen von

Beobachtungsstudien, insbesondere aufgrund einer möglichen Selektionsverzerrung. Das Risiko für

eine Hemmkörperentwicklung ist – abgesehen von einem mutmaßlichen produktspezifischen

Risiko – multifaktoriell, und in derartigen Studien gelingt es nicht immer, Daten über relevante

Kovariaten zu erheben und die Auswertungen entsprechend anzupassen. Ein verbleibendes

Confounding stellt unvermeidbar einen erheblichen Unsicherheitsfaktor dar. Darüber hinaus waren

die Herstellungsverfahren einzelner Präparate und die Behandlungsregimes in den einzelnen

Zentren Änderungen unterworfen, sodass ein Eins-zu-eins-Vergleich zwischen Präparaten nicht

immer möglich ist. Diese Faktoren erschweren die Kontrolle solcher Studien und die Auswertung

der Ergebnisse.

In der CANAL-Studie

fand sich kein Nachweis eines Klassenunterschieds, einschließlich pdFVIII-

Präparaten mit Von-Willebrand-Faktor mit erheblichen Titern. Für „klinisch relevante“ Inhibitoren

betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,7 (95 %-KI 0,4–1,1), für hochtitrige Inhibitoren (≥ 5 BU) 0,8

(95 %-KI 0,4–1,3).

Auch in der RODIN/Pednet-Studie

fand sich bei den pdFVIII-Präparaten insgesamt gegenüber den

rFVIII-Präparaten insgesamt kein Nachweis eines Klassenunterschieds. Für „klinisch relevante“

Inhibitoren betrug das adjustierte Hazard Ratio 0,96 (95 %-KI 0,62–1,49), für hochtitrige

Inhibitoren (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95 %-KI 0,56–1,61). Allerdings ergab die Studie für rFVIII octocog

alfa der 2. Generation (Kogenate FS/Helixate NexGen) im Vergleich zu rFVIII octocog alfa der

3. Generation (für alle und hochtitrige Präparate) ein erhöhtes Hemmkörperrisiko (das einzig durch

Daten für Advate bedingt war).

Ebenso wie in der RODIN/Pednet-Studie wurde auch in der Studie UKHCDO ein signifikant erhöhtes

Hemmkörperrisiko (alle und hochtitrige Präparate) für Kogenate FS/Helixate NexGen (rFVIII der

2. Generation) im Vergleich zu Advate (rFVIII der 3. Generation) festgestellt. Dieses Ergebnis

unterschritt jedoch bei Ausschluss der Patienten im Vereinigten Königreich (die auch in die

RODIN/Pednet-Studie eingeschlossen wurden) die Signifikanzschwelle. Außerdem fanden sich im

Vergleich zu Advate Nachweise für ein erhöhtes Risiko bei Refacto AF (ein weiterer rFVIII der

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development

in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. -

http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

3. Generation), allerdings nur im Hinblick auf jegliche Entwicklung hemmende Antikörper. Ebenso

wie in der UKHCDO-Studie zeigte sich auch in der FranceCoag-Studie für keines der rFVIII-

Präparate ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko im Vergleich zu Advate, wenn die französischen

Patienten (die auch an der RODIN/Pednet-Studie teilnahmen) ausgeschlossen wurden.

Es wurde darauf hingewiesen, dass der PRAC im Vorfeld des aktuellen Verfahrens bereits die

Konsequenzen der Studien RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag im Hinblick auf die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen von FVIII-Präparaten in der EU untersucht hat. Im

Jahr 2013 folgerte der PRAC, dass die Ergebnisse der RODIN/Pednet-Studie aufgrund ihrer

unzureichenden Belastbarkeit die Schlussfolgerung, Kogenate FS/Helixate NexGen seien im

Vergleich zu anderen Präparaten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Faktor-VIII-

Hemmkörpern assoziiert, nicht stützten. 2016 war der PRAC nach Prüfung der Ergebnisse einer

Metaanalyse aller drei Studien (RODIN/Pednet, UKHCDO und FranceCoag) erneut zu dem Schluss

gelangt, dass Kogenate Bayer/Helixate NexGen nach aktueller Datenlage im Vergleich zu anderen

rFaktor-VIII-Präparaten bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP) nicht mit einem erhöhten Risiko

für die Entwicklung von Faktor-VIII-Hemmkörpern assoziiert sind.

Vom Zulassungsinhaber finanzierte Studien

Die Zulassungsinhaber legten eine Auswertung aller mit ihren Präparaten durchgeführten klinischen

Prüfungen und Beobachtungsstudien bezüglich der Entwicklung niedrig- und hochtitriger

Hemmkörper bei nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) vor

sowie eine kritische Diskussion über die Beschränkungen dieser Studien.

Die Daten stützten sich auf ein sehr breites Spektrum von Studien, die in Bezug auf Präparate und

über die Zeit eine hohe Heterogenität aufwiesen. Viele dieser Studien waren klein und nicht

konkret auf die Beurteilung des Hemmkörperrisikos bei nicht vorbehandelten Patienten mit

schwerer Hämophilie A ausgelegt. Die Studien waren überwiegend einarmig, und die erhobenen

Daten erlauben keine vergleichende Analyse (entweder zwischen pdFVIII und rFVIII als

Klassenvergleich oder innerhalb der rFVIII-Klasse). Allerdings stimmen die allgemeinen

Einschätzungen bezüglich der Hemmkörperraten aus diesen Studien für einzelne Präparate

weitgehend mit den Erkenntnissen großer Beobachtungsstudien überein.

Bei den größeren und bedeutenderen Studien mit pdFVIII-Präparaten betrugen die beobachteten

Hemmkörperraten zwischen 3,5 % und 33 %, die meisten lagen etwa bei 10 %–25 % (wobei

oftmals keine Angaben über die Höhe des Titers vorliegen). In vielen Fällen liegen allerdings nur

wenige Angaben über die Methoden, die Patientenpopulationen und die Art der Hemmkörper vor,

um die Daten im Kontext aktuellerer Veröffentlichungen zu beurteilen. Für die meisten rFVIII-

Präparate liegen neuere und relevantere Daten aus klinischen Studien mit nicht vorbehandelten

Patienten vor. Die Hemmkörperraten in diesen Studien liegen zwischen 15 % und 38 % für alle

Inhibitoren und zwischen 9 % und 22,6 % für hochtitrige Inhibitoren, d. h. im Bereich von „sehr

häufig“.

Der PRAC berücksichtigte darüber hinaus von den Zulassungsinhabern vorgelegte

Zwischenergebnisse der laufenden Studien von CSL (CRD019_5001) und Bayer (Leopold KIDS,

13400, Teil B).

Ferner prüfte der PRAC klinische Studien und die wissenschaftliche Literatur für De-novo-

Inhibitoren bei vorbehandelten Patienten (PTP). Die Auswertung ergab, dass sich Hemmkörper bei

vorbehandelten Patienten sehr viel seltener entwickeln als bei nicht vorbehandelten Patienten. Die

vorliegenden Daten zeigten, dass die Häufigkeit in zahlreichen Studien einschließlich des EUHASS-

Registers (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

) als „gelegentlich“ eingestuft werden konnte.

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert

T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I,

Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J,

Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia

A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub

2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E,

Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate.

Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb

Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Die SIPPET-Studie

Bei der SIPPET-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multinationale

Multicenterstudie zur Untersuchung der Inzidenz neutralisierender Alloantikörper bei Patienten mit

schwerer angeborener Hämophilie A (FVIII-Plasmaspiegel < 1 %) unter Anwendung von entweder

pdFVIII- oder rFVIII-Konzentraten. Für eine Teilnahme geeignete Patienten (< 6 Jahre, männlich,

schwere Hämophilie A, keine Vorbehandlung mit FVIII-Konzentrat bzw. nur minimale Behandlung

mit Blutbestandteilen) aus 42 Zentren wurden eingeschlossen. Als primäre und sekundäre

Ergebnisse der Studie wurden die Inzidenz aller Inhibitoren (≥ 0,4 BU/ml) und die Inzidenz

hochtitriger Inhibitoren (≥ 5 BU/ml) beurteilt.

Insgesamt entwickelten 76 Patienten Hemmkörper, 50 von ihnen hochtitrige Hemmkörper

(≥ 5 BU). Hemmkörper entwickelten 29 der 125 mit pdFVIII behandelten Patienten (20 Patienten

hatten hochtitrige Hemmkörper) sowie 47 der 126 mit rFVIII behandelten Patienten (30 Patienten

hatten hochtitrige Hemmkörper). Die kumulative Inzidenz aller Hemmkörper betrug für pdFVIII

26,8 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] 18,4–35,2) und für rFVIII 44,5 % (95 %-KI 34,7–54,3); die

kumulative Inzidenz hochtitriger Hemmkörper 18,6 % (95 %-KI 11,2–26,0) bzw. 28,4 % (95 %-KI

19,6–37,2). In Cox-Regressionsmodellen für den primären Endpunkt „Alle Hemmkörper“ war rFVIII

mit einer um 87 % höheren Inzidenz assoziiert als pdFVIII (Hazard Ratio 1,87; 95 %-KI 1,17–

2,96). Dieser Zusammenhang wurde in der multivariaten Analyse durchgängig beobachtet. Für

hochtitrige Hemmkörper betrug das Hazard Ratio 1,69 (95 %-KI 0,96–2,98).

Sitzung der Ad-hoc-Expertengruppe

Der PRAC berücksichtigte die während einer Ad-hoc-Sitzung von Experten geäußerten Ansichten.

Die Expertengruppe vertrat die Auffassung, dass die verfügbaren einschlägigen Datenquellen

Berücksichtigung gefunden haben. Nach Auffassung der Expertengruppe seien weitere Daten

erforderlich um zu klären, ob zwischen unterschiedlichen Faktor-VIII-Präparaten klinisch relevante

Unterschiede bezüglich der Häufigkeit einer Hemmkörperentwicklung vorliegen. Außerdem sollten

diese Daten prinzipiell für jedes einzelne Präparat separat erhoben werden, da es schwierig sei,

den Grad der Immunogenität pauschal für eine Präparatklasse insgesamt (d. h. rekombinante im

Vergleich zu aus Plasma gewonnene FVIII-Präparate) zu bestimmen.

Die Experten stimmten ebenfalls darin überein, dass der Grad der Immunogenität unterschiedlicher

Präparate mit den vom PRAC vorgeschlagenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale

des Arzneimittels (SmPC) durch Hervorhebung der klinischen Bedeutung der

Hemmkörperentwicklung (besonders niedrig im Vergleich zu hochtitrigen Inhibitoren) sowie durch

die Häufigkeitsangabe „sehr häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten und „gelegentlich“ bei

vorbehandelten Patienten insgesamt angemessen beschrieben sei. Des Weiteren regten die

Experten Untersuchungen zur näheren Beschreibung der immunogenen Eigenschaften der Faktor-

VIII-Arzneimittel (z. B. mechanistische Beobachtungsstudien) an.

Diskussion

Nach Auffassung des PRAC lassen sich durch eine randomisierte Prospektivstudie wie die SIPPET-

Studie viele der designbedingten Defizite der Beobachtungs- und Registerstudien, die bislang zur

Beurteilung des Risikos für eine Entwicklung hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten

Patienten durchgeführt wurden, vermeiden. Dennoch weisen die Ergebnisse der SIPPET-Studie

nach Ansicht des PRAC Unsicherheiten auf, welche die Schlussfolgerung eines höheren Risikos für

eine Hemmkörperentwicklung bei in dieser Studie untersuchten PUP unter rFVIII-Präparaten

gegenüber PUP unter pdFVIII-Präparaten ausschließen. Im Einzelnen handele es sich um folgende

Punkte:

Die SIPPET-Analyse erlaubt keine produktspezifischen Schlussfolgerungen, da sie sich

lediglich auf eine geringe Zahl bestimmter FVIII-Präparate bezieht. Die Studie verfügt weder

über das Design noch die Teststärke, um produktspezifische Daten in ausreichender Menge

zu generieren und so Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos für eine

Hemmkörperentwicklung für einzelne Präparate ziehen zu können. Insbesondere erhielten

lediglich 13 Patienten (10 % des FVIII-Arms) ein rFVIII-Präparat der 3. Generation. Trotz

fehlender fundierter Nachweise, die Unterschiede in den Risiken zwischen rFVIII-Präparaten

stützen, lassen sich unterschiedlich hohe Risiken jedoch nicht ausschließen, da es sich um

eine heterogene Wirkstoffklasse mit Unterschieden bezüglich Zusammensetzung und

Formulierung handelt. Daher ist eine Extrapolierung der SIPPET-Ergebnisse auf die rFVIII-

Klasse als Ganzes mit einem hohen Maß an Unwägbarkeiten verbunden, insbesondere im

Hinblick auf kürzlich zugelassene rFVIII-Präparate, die nicht Gegenstand der SIPPET-Studie

waren.

Die SIPPET-Studie weist methodische Defizite auf mit besonderen Unwägbarkeiten im

Zusammenhang mit der Frage, inwieweit durch das Randomisierungsverfahren

(Blockgröße 2) möglicherweise eine Selektionsverzerrung in die Studie eingebracht wurde.

Darüber hinaus fanden sich Abweichungen vom endgültigen Prüfplan und vom statistischen

Analyseplan. Die Bedenken in Bezug auf die statistische Auswertung beziehen sich u. a.

darauf, dass keine vorgegebene primäre Analyse publiziert wurde, sowie auf den Umstand,

dass die Studie nach Veröffentlichung der RODIN-Studie vorzeitig beendet wurde. Die

Veröffentlichung hatte nahe gelegt, dass Kogenate FS unter Umständen mit einem erhöhten

Risiko für eine Hemmkörperentwicklung assoziiert sein könnte. Auch wenn dies nicht zu

vermeiden gewesen war, birgt die vorzeitige Beendigung einer offenen Studie die Möglichkeit

eines Prüfarzt-Bias und erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Wirkung festzustellen, die

tatsächlich nicht vorliegt.

Die Behandlungsregimes in der EU unterscheiden sich von jenen in der SIPPET-Studie. Die

Bedeutung für die klinische Praxis in der EU (und damit für die Arzneimittel, die Gegenstand

dieses Verfahrens sind) ist daher zweifelhaft. Es ist unklar, ob sich die Ergebnisse der

SIPPET-Studie in Bezug auf die Risiken von Hemmkörpern bei nicht vorbehandelten

Patienten auf die aktuelle klinische Praxis in der EU übertragen lassen, da

Behandlungsmodalität und -intensität laut früheren Untersuchungen als Risikofaktoren für

die Hemmkörperentwicklung vermutet werden. Es ist von Bedeutung, dass die SmPCs in der

EU im Rahmen der zugelassenen Dosierungen keine modifizierte Prophylaxe (wie in der

SIPPET-Studie definiert) beinhalten, und die Auswirkung des offensichtlichen

Ungleichgewichts in Bezug auf die nicht näher angegebenen anderen Kombinationen von

Behandlungsmodalitäten auf die Ergebnisse der SIPPET-Studie ist ungeklärt. Daher ist nach

wie vor ungewiss, inwieweit sich der in der SIPPET-Studie beobachtete Unterschied bezüglich

der Hemmkörperentwicklung ebenso bei Patientengruppen zeigen würde, die im Rahmen der

Routineversorgung in anderen Ländern behandelt würden, in denen sich die

Behandlungsmodalität (d. h. die Primärprophylaxe) von derjenigen in der Studie

unterscheidet. Durch die zusätzlichen Klarstellungen seitens der SIPPET-Autoren wird diese

Unsicherheit nicht vollständig beseitigt.

Nach Prüfung der oben aufgeführten Ergebnisse der SIPPET-Studie, der veröffentlichten Literatur

und aller von den Zulassungsinhabern vorgelegten Informationen sowie der bei der Ad-hoc-

Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten zog der PRAC folgende Schlüsse:

Die Entwicklung von Hemmkörpern ist als Risiko sowohl bei pdFVIII- als auch bei rFVIII-

Präparaten nachgewiesen. Auch wenn in klinischen Studien für einige einzelne Präparate in

einer begrenzten Zahl von Fällen eine Hemmkörperentwicklung ermittelt wurde, handelt es

sich bei diesen Untersuchungen eher um kleine Studien mit methodischen Defiziten oder

aber um Studien, die für eine Beurteilung dieses Risikos nicht entsprechend ausgelegt sind.

Die FVIII-Präparate sind heterogen, und unterschiedliche Raten der Hemmkörperentwicklung

zwischen den einzelnen Arzneimitteln sind durchaus plausibel.

In einzelnen Studien wurde erhebliche Unterschiede bezüglich der Hemmkörperentwicklung

zwischen den Präparaten ermittelt; eine direkte Vergleichbarkeit der Studienergebnisse über

die Zeit ist aufgrund der Diversität der Untersuchungsmethoden und Patientengruppen

allerdings fraglich.

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei

einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war

beschränkt. Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit

in Bezug auf die Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur

Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf Präparate

(einschließlich erst kürzlich zugelassener Präparate), die nicht Gegenstand dieser Studien

waren.

Und schließlich stellte der PRAC fest, dass die meisten bislang durchgeführten Studien zur

Beurteilung von Unterschieden bezüglich des Risikos einer Hemmkörperentwicklung bei

verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten eine Vielzahl potenzieller methodischer Defizite

aufweisen. In Anbetracht der vorliegenden Daten gibt es nach Auffassung des PRAC keine

eindeutigen und konsistenten Belege, die auf ein unterschiedliches relatives Risiko zwischen

den verschiedenen Klassen von FVIII-Präparaten hindeuten. Insbesondere die Ergebnisse der

SIPPET-Studie sowie diejenigen der einzelnen klinischen Prüfungen und

Beobachtungsstudien, auf die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht

ausreichend, um durchgängige, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich

des Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu

bestätigen.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte empfahl der PRAC die folgenden Aktualisierungen

der Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC)

sowie der Abschnitte 2 und 4 der Packungsbeilage für die zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) angezeigten

FVIII-Präparate:

Abschnitt 4.4 der SmPC sollte so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen

Bedeutung einer Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern

(insbesondere einen Warnhinweis zu den klinischen Folgen niedrig- im Vergleich zu

hochtitrigen Inhibitoren) enthält.

In Bezug auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 der SmPC stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-

Präparate derzeit auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung

bezüglich des Risikos für eine Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Da die

Belege darauf hindeuten, dass bei sämtlichen Präparaten mit humanem FVIII das Risiko

einer Hemmkörperentwicklung besteht, sollten derartige Angaben gestrichen werden. Die

vorliegenden Daten stützen eine Häufigkeit der FVIII-Hemmkörperentwicklung innerhalb des

Häufigkeitsbereichs „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für

vorbehandelte Patienten. Daher empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die

jeweiligen SmPCs zu übernehmen, sofern die dortigen Angaben nicht durch

produktspezifische Daten gerechtfertigt sind. Für Präparate, bei denen Abschnitt 4.2 die

folgende Angabe für nicht vorbehandelte Patienten enthält: “<Nicht vorbehandelte Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von {(Phantasie-)Bezeichnung} bei nicht vorbehandelten

Patienten sind bislang nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. >) sollte die oben

genannte Häufigkeitsangabe für nicht vorbehandelte Patienten nicht umgesetzt werden. In

Bezug auf Abschnitt 5.1 sollte jeglicher Verweis auf Studien zur Hemmkörperentwicklung bei

nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten gestrichen werden, sofern die

Untersuchungen nicht gemäß einem pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführt wurden oder

belastbare Belege für folgende Häufigkeiten von Hemmkörpern liefern: seltener als „sehr

häufig“ bei nicht vorbehandelten Patienten bzw. eine andere Häufigkeitsangabe als

„gelegentlich“ bei vorbehandelten Patienten (wie in den Anlagen zum PRAC-

Beurteilungsbericht dargelegt).

Neben der Beurteilung sämtlicher Antworten der Zulassungsinhaber in Bezug auf Susoctocog alfa

(Obizur) vertritt der PRAC die Ansicht, dass der Ausgang des Verfahrens nach Artikel 31 in

Anbetracht der Indikation von Obizur (erworbene Hämophilie A, die durch Antikörper gegen den

Faktor VIII verursacht wird) und der unterschiedlichen Zielgruppe für dieses Präparat keine

Gültigkeit hat.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Gestützt auf die aktuellen Nachweise aus der SIPPET-Studie, die Daten aus den in den Antworten

der Zulassungsinhaber aufgeführten einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien

sowie den bei der Ad-hoc-Expertensitzung vorgetragenen Ansichten der Experten stimmt der PRAC

darin überein, dass aufgrund der aktuellen Evidenzlage keine eindeutigen und konsistenten

Nachweise für statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des Hemmkörperrisikos

zwischen rFVIII- und pdFVIII-Präparaten vorliegen. Hinsichtlich der Frage, welche Rolle der VWF

als Schutzfaktor gegen die Entwicklung hemmender Antikörper spielt, lassen sich keine Schlüsse

ziehen.

Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht ausgeschlossen werden,

dass laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten Patienten für einzelne Präparate ein

erhöhtes Risiko für eine Hemmkörperentwicklung ergeben werden.

In verschiedenen Studien wurden für die unterschiedlichen Präparate erhebliche Unterschiede

bezüglich der Häufigkeit hemmender Antikörper bei nicht vorbehandelten Patienten festgestellt,

und die SIPPET-Studie war für eine Differenzierung zwischen einzelnen Präparaten in jeder Klasse

nicht ausgelegt. Aufgrund äußerst unterschiedlicher Studienmethoden und Patientenpopulationen,

die im Lauf der Zeit untersucht wurden, sowie der inkonsistenten Ergebnisse aus den Studien

stützen die Nachweise nach Ansicht des PRAC insgesamt nicht die Schlussfolgerung, dass

rekombinanter-Faktor-VIII-Präparate als Klasse mit einem höheren Risiko für die Entwicklung

hemmender Antikörper verbunden sind als die Klasse der aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-

Präparate.

Außerdem stellte der PRAC fest, dass in der Produktinformation mehrerer FVIII-Präparate derzeit

auf Studiendaten verwiesen wird, die keine definitive Schlussfolgerung auf das Inhibitorrisiko

einzelner Arzneimittel erlauben. Da die Evidenzdaten darauf hindeuten, dass bei allen Präparaten

mit humanem FVIII ein Risiko für die Entwicklung hemmender Antikörper besteht, und zwar mit

der Häufigkeit „sehr häufig“ für nicht vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für

vorbehandelte Patienten, empfiehlt der PRAC, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen SmPCs zu

übernehmen, sofern die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Punkte gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das

Nutzen-Risiko-Verhältnis von Faktor-VIII-Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von

Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Faktor-VIII-Mangel) vorbehaltlich

der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1 der SmPC)

günstig ist.

Überprüfungsverfahren

Nach Annahme der PRAC-Empfehlungen bei der PRAC-Sitzung im Mai 2017 äußerte der

Zulassungsinhaber LFB Biomedicaments sein Nichteinverständnis mit der ursprünglichen PRAC-

Empfehlung.

In Anbetracht der von dem Zulassungsinhaber vorgelegten ausführlichen Begründung führte der

PRAC im Rahmen des Überprüfungsverfahrens eine erneute Bewertung der verfügbaren Daten

durch.

Diskussion des PRAC über die Begründung für die Überprüfung

Die SIPPET-Studie war nicht dafür ausgelegt, das Risiko einer Hemmkörperentwicklung bei

einzelnen Präparaten zu beurteilen, und die Anzahl der untersuchten FVIII-Präparate war

beschränkt. Aufgrund der Heterogenität der Präparate besteht eine erhebliche Ungewissheit in

Bezug auf die Übertragung der Ergebnisse von Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte

untersucht wurden, auf einzelne Präparate – insbesondere auf Präparate (einschließlich erst

kürzlich zugelassener Präparate), die nicht Gegenstand dieser Studien waren. Die Ergebnisse der

SIPPET-Studie sowie die der einzelnen klinischen Prüfungen und Beobachtungsstudien sind nicht

ausreichend, um konsistente, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des

Inhibitorrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII und pdFVIII-Präparate zu bestätigen.

Insgesamt blieb der PRAC bei seinen Schlussfolgerungen, dass sich standardisierte Angaben über

die Häufigkeit für FVIII-Präparate bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten in

Abschnitt 4.8 der SmPC wiederfinden sollten, sofern für ein bestimmtes Arzneimittel kein anderer

Häufigkeitsbereich durch aussagekräftige klinische Studien nachgewiesen ist. Die Ergebnisse dieser

Studien sind in Abschnitt 5.1 zusammen zu fassen.

Expertenkonsultation

Der PRAC konsultierte eine Ad-hoc-Expertensitzung in Bezug auf einige der Aspekte, die

Bestandteil der von LFB Biomedicaments vorgelegten ausführlichen Begründung waren.

Insgesamt folgte die Expertengruppe den ursprünglichen Schlussfolgerungen des PRAC und

stimmte zu, dass die vorgeschlagene Produktinformation ausreichende Angaben enthält, um die

verschreibenden Ärzte und die Patienten angemessen über das Risiko für eine Entwicklung

hemmender Antikörper zu informieren. Es wurden weder weitere Mitteilungen über Risikofaktoren

für eine Entwicklung hemmender Antikörper über die Produktinformation hinaus, noch zusätzliche

Maßnahmen zur Risikominimierung empfohlen.

Die Gruppe stimmte ebenfalls darin überein, dass keine konkreten Angaben zur Häufigkeit von

Inhibitoren einzelner Präparate in die SmPC aufgenommen werden sollten, da die vorliegenden

Studien nicht über die entsprechende Teststärke verfügten, um exakte Schlüsse über die absolute

Häufigkeit für ein einzelnes Präparat oder über die relative Inhibitorhäufigkeit zwischen den

Präparaten zu ziehen.

Die Experten betonten, Hochschulen, Industrie und Regulierungsstellen sollten zur

Zusammenarbeit bei der Erhebung harmonisierten Daten in Form von Registern angehalten

werden.

Schlussfolgerungen des PRAC

Bezug nehmend auf die ursprüngliche Beurteilung und das Überprüfungsverfahren bleibt der PRAC

abschließend bei seiner Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die

humanen, aus Plasma gewonnenen Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten Faktor VIII

enthalten, vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen der Produktinformation (Abschnitte 4.4, 4.8

und 5.1 der SmPC) günstig ist.

PRAC

verabschiedete

1. September

2017

eine

Empfehlung,

anschließend

CHMP

gemäß Artikel 107 Buchstabe k der Richtlinie 2001/83/EG berücksichtigt wurde.

Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

Der PRAC prüfte das Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG aufgrund von

Pharmakovigilanzdaten für Arzneimittel, die humanen, aus Plasma gewonnenen

Gerinnungsfaktor VIII bzw. rekombinanten FVIII enthalten (siehe Anhang I und Anhang A).

Der PRAC berücksichtigte die gesamten Daten, die in Bezug auf das Risiko einer Entwicklung

hemmender Antikörper für die Klassen der Präparate mit rekombinantem FVIII und der

Präparate mit aus Plasma gewonnenem FVIII bei nicht vorbehandelten Patienten (PUP)

vorgelegt worden waren. Diese umfassten veröffentlichte Literatur (SIPPET-Studie

6

), von

den Zulassungsinhabern vorgelegte, in einzelnen klinischen Prüfungen und einer Reihe von

Beobachtungsstudien erhobene Daten, u. a. die Daten großer multizentrischer

Kohortenstudien, von den nationalen zuständigen Behörden der EU-Mitgliedstaaten

vorgelegte Daten sowie die von den Autoren der SIPPET-Studie eingereichten Antworten. Der

PRAC berücksichtigte außerdem die von LFB Biomedicaments als Basis für dessen Ersuchen

um Überprüfung der PRAC-Empfehlung vorgelegte Begründung und die bei zwei

Expertensitzungen am 22. Februar und 3. August 2017 geäußerten Ansichten.

Der PRAC stellte fest, dass die SIPPET-Studie nicht dafür ausgelegt gewesen sei, das Risiko

einer Hemmkörperentwicklung bei einzelnen Präparaten zu beurteilen, und dass die Anzahl

der untersuchten FVIII-Präparate begrenzt gewesen sei. Aufgrund der Heterogenität der

Präparate bestehe eine erhebliche Ungewissheit bei einer Übertragung der Ergebnisse von

Studien, in deren Rahmen nur Klasseneffekte untersucht wurden, auf einzelne Präparate –

insbesondere auf jene Präparate, die nicht Gegenstand dieser Studien waren.

Des Weiteren war der PRAC der Auffassung, dass die bislang durchgeführten Studien eine

Vielzahl methodischer Defizite aufweisen und dass letztlich keine eindeutigen und

konsistenten Belege vorliegen, die gestützt auf die verfügbaren Daten Unterschiede

bezüglich des relativen Risikos zwischen FVIII-Präparaten nahe legen. Insbesondere die

Ergebnisse der SIPPET-Studie sowie die der einzelnen klinischen Prüfungen und

Beobachtungsstudien, auf die die Zulassungsinhaber in ihren Antworten eingingen, sind nicht

ausreichend, um konsistente, statistisch und klinisch bedeutsame Unterschiede bezüglich des

Hemmkörperrisikos zwischen den Produktklassen der rFVIII- und pdFVIII-Präparate zu

bestätigen. Da es sich um eine Gruppe heterogener Präparate handelt, kann nicht

ausgeschlossen werden, dass laufende oder künftige Studien mit nicht vorbehandelten

Patienten für einzelne Präparate ein erhöhtes Risiko für eine Hemmkörperentwicklung

ergeben werden.

Der PRAC stellte fest, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Faktor-VIII-Präparaten zur

Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A

nachgewiesen sind. Aufgrund der vorliegenden Daten vertrat der PRAC die Auffassung, dass

eine Aktualisierung der SmPCs für die FVIII-Präparate gerechtfertigt sei: Abschnitt 4.4 sollte

so geändert werden, dass er einen Warnhinweis zur klinischen Bedeutung einer

Überwachung von Patienten auf die Entwicklung von FVIII-Hemmkörpern enthält. In Bezug

auf die Abschnitte 4.8 und 5.1 stellte der PRAC fest, dass mehrere FVIII-Präparate derzeit

auf Studiendaten verweisen, die keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich des Risikos für

eine Hemmkörperentwicklung einzelner Präparate erlauben. Die Ergebnisse aus klinischen

Studien, die nicht ausreichend belastbar sind (die z. B. methodische Defizite aufweisen),

sollten nicht in die Produktinformation von FVIII-Präparaten aufgenommen werden. Der

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing

Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

PRAC empfahl, die Produktinformation entsprechend zu ändern. Da die Evidenzdaten darauf

hindeuten, dass bei allen Präparaten mit humanem FVIII ein Risiko für die Entwicklung

hemmender Antikörper besteht, und zwar mit der Häufigkeit „sehr häufig“ für nicht

vorbehandelte Patienten bzw. „gelegentlich“ für vorbehandelte Patienten, empfahl der PRAC

außerdem, diese Häufigkeitsangaben in die jeweiligen Produktinformationen zu übernehmen,

sofern die dortigen Angaben nicht durch produktspezifische Daten gerechtfertigt sind.

Daher gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Arzneimittel, die

humanen, aus Plasma gewonnenen bzw. rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII enthalten, weiterhin

günstig ist und empfahl die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für das

Inverkehrbringen.

Gutachten des CHMP

Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmt der CHMP den Gesamtschlussfolgerungen und

der Begründung für die Empfehlung des PRAC zu.

15-5-2018

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves first epoetin alfa biosimilar for the treatment of anemia

FDA approves Retacrit (epoetin alfa-epbx) as a biosimilar to Epogen/Procrit (epoetin alfa) for the treatment of anemia

FDA - U.S. Food and Drug Administration

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