Kepivance

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Kepivance
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Kepivance
    Europäische Union
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Alle anderen therapeutischen Produkte
  • Therapiebereich:
  • Mucositis
  • Anwendungsgebiete:
  • Kepivance wird angegeben, um die Häufigkeit, Dauer und schwere der oralen Mukositis bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen erhalten Myeloablative Radiochemotherapie verbunden mit einer hohen Inzidenz von schweren Mukositis und erfordern zu verringern autologe hämatopoetische Stammzellen Zelle Unterstützung.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Berechtigungsstatus:
  • Zurückgezogen
  • Zulassungsnummer:
  • EMEA/H/C/000609
  • Berechtigungsdatum:
  • 25-10-2005
  • EMEA-Code:
  • EMEA/H/C/000609
  • Letzte Änderung:
  • 01-03-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Arzneimittel nicht länger zugelassen

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin.

Palifermin ist ein humaner Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF), der mit Hilfe rekombinanter DNA-

Technologie in

Escherichia coli

hergestellt wird.

Sobald Kepivance rekonstituiert wurde, enthält es 5 mg/ml Palifermin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung).

Weißes lyophilisiertes Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Kepivance ist angezeigt zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades oraler

Mukositis bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die myeloablative

Radiochemotherapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositis assoziiert sind

und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Eine Behandlung mit Kepivance sollte unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die in der Onkologie

erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Kepivance ist 60 Mikrogramm/kg/Tag. Die Anwendung erfolgt als

intravenöse Bolusinjektion an jeweils drei aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach einer

myeloablativen Radiochemotherapie, insgesamt somit sechs Mal. Zwischen der letzten Kepivance-

Dosis vor der myeloablativen Radiochemotherapie und der ersten Kepivance-Dosis nach der

myeloablativen Radiochemotherapie sollten mindestens sieben Tage liegen.

Vor der myeloablativen Radiochemotherapie:

Die ersten drei Dosen sollten vor der myeloablativen Therapie angewendet werden, wobei die dritte

Anwendung 24 - 48 Stunden vor der myeloablativen Radiochemotherapie erfolgen sollte.

Nach myeloablativer Radiochemotherapie:

Die letzten drei Dosen sollten nach der myeloablativen Radiochemotherapie angewendet werden. Die

erste dieser Dosen sollte nach der Infusion hämatopoetischer Stammzellen, jedoch am selben Tag

erfolgen. Es sollten mindestens sieben Tage zwischen der erneuten Gabe und der letzten Anwendung

von Kepivance liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Kepivance bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind

bisher noch nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2

beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht notwendig (siehe

Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht

untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei der Dosierung des Arzneimittels bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.

Ältere Personen

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei älteren Personen nicht untersucht. Zurzeit vorliegende

Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben

werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Aufgrund der schlechten lokalen Verträglichkeit sollte Kepivance nicht subkutan angewendet werden.

Rekonstituiertes Kepivance darf nicht länger als eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt werden

und muss vor Licht geschützt werden. Vor der Anwendung muss die Lösung visuell auf Verfärbungen

und Partikel untersucht werden, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder aus

Escherichia coli

hergestellte Proteine.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Verwendung bei Chemotherapie

Kepivance sollte nicht innerhalb von 24 Stunden vor, während oder innerhalb von 24 Stunden nach

Anwendung eines zytotoxischen Chemotherapeutikums angewendet werden. In einer klinischen

Studie hatte die Anwendung von Kepivance innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Chemotherapie

eine Erhöhung von Schweregrad und Dauer der oralen Mukositis zur Folge.

Heparin als Begleittherapie

Falls Heparin zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs verwendet wird, sollte dieser vor und

nach der Kepivance-Anwendung mit Kochsalzlösung gespült werden (siehe Abschnitt 6.2).

Sehschärfe

Es ist bekannt, dass KGF-Rezeptoren in der Augenlinse exprimiert werden. Eine kataraktogene

Wirkung von Palifermin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.1). Es sind noch keine

Langzeitwirkungen bekannt.

Langzeitsicherheit

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die Langzeitsicherheit von Kepivance wurde in Bezug auf Gesamtüberleben, progressionsfreies

Überleben und sekundäre maligne Erkrankungen noch nicht hinreichend untersucht.

Nicht-hämatologische maligne Erkrankungen

Kepivance ist ein Wachstumsfaktor, der die Proliferation von KGF-Rezeptor exprimierenden

Epithelzellen stimuliert. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Kepivance wurden bei Patienten

mit KGF-Rezeptor exprimierenden, nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen noch nicht

hinreichend untersucht. Palifermin sollte daher nicht bei Patienten mit bekannten nicht-

hämatologischen malignen Erkrankungen bzw. Verdacht auf diese Erkrankungen gegeben werden.

Mangelnde Wirksamkeit und Infektionsrisiko bei Konditionierungsregime mit hochdosiertem

Melphalan

In einer nach der Zulassung durchgeführten klinischen Studie an Patienten, deren multiples Myelom

mit 200 mg/m

Melphalan als Konditionierungsregime behandelt wurde, zeigte die Verabreichung von

Palifermin innerhalb von vier Tagen zwischen der Vordosierung und der ersten Nachdosierung im

Vergleich zu Placebo keine positive Auswirkung auf die Häufigkeit und Dauer von schwerwiegender

oraler Mukositis.

Zudem kam es bei Patienten, denen Palifermin vor und nach der Chemotherapie verabreicht wurde, zu

einer höheren Inzidenz an Infektionen (49,5%) im Vergleich zu Patienten, die Placebo (24,6%)

erhielten. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde in der prä-/post-Chemotherapie-Gruppe eine

höhere Inzidenz an Herpesvirusinfektion (9% im Vgl. zu 0%), Mundsoor (7% im Vgl. zu 2%) sowie

Sepsis/septischem Schock (12% im Vgl. zu 2%) festgestellt.

Die Wirksam und Sicherheit von Palifermin wurde nur im Zusammenhang mit

Konditionierungsregimes zur Unterstützung einer autologen Stammzelltransplantation bestimmt, die

Gesamtkörperbestrahlung und hochdosierte Chemotherapie (Cyclophosphamid und Etoposid) umfasst

(siehe Abschnitt 5.1). Palifermin sollte daher nicht zusammen mit einer myeloablativen

Chemotherapie zur Konditionierung verwendet werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Risiko einer Wechselwirkung von Kepivance mit anderen Arzneimitteln ist gering, da es sich um

ein Proteintherapeutikum handelt.

In-vitro

- und

In-vivo-

Daten weisen darauf hin, dass Palifermin an unfraktioniertes Heparin sowie an

niedermolekulares Heparin bindet. In zwei Studien an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige

Verabreichung von Kepivance und Heparin zu einer ca. 5 Mal höheren systemischen Exposition

gegenüber Palifermin aufgrund eines niedrigeren Distributionsvolumens. Die pharmakodynamische

Wirkung von Palifermin, gemessen an der Änderung der Ki67-Expression, war bei einer gemeinsamen

Verabreichung mit Heparin eher geringer, die klinische Relevanz dieser Daten ist jedoch unklar. Die

Verabreichung von Palifermin wirkte sich unter den Studienbedingungen (Einzeldosis,

subtherapeutische Dosis) in keinem Falle auf die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin aus.

Aufgrund der begrenzten Datenverfügbarkeit sollte Heparin bei Patienten, die Palifermin erhalten, mit

Vorsicht verabreicht werden. Des Weiteren sollten angemessene Blutgerinnungstests zur

Überwachung der Behandlung durchgeführt werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten für die Anwendung von Kepivance bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den menschlichen Embryo oder Fötus ist unbekannt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Kepivance darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig

erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kepivance in die Muttermilch übertritt; daher darf Kepivance in der Stillzeit

nicht angewendet werden.

Fertilität

In Studien mit Rattenmodellen wurden bei einer Dosierung von 100 Mikrogramm/kg/Tag keine

Beeinträchtigungen der Fortpflanzungs-/Fertilitätsparameter festgestellt. Bei einer Dosierung von

≥ 300 Mikrogramm/kg/Tag (das fünffache der empfohlenen Dosis beim Menschen) kam es zu einer

systemischen Toxizität (klinische Anzeichen und/oder Veränderungen des Körpergewichts).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8

Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten basieren auf Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die in

randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien inklusive einer Pharmakokinetikstudie

eingeschlossen wurden, sowie auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen des Arzneimittels.

Bei den am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (berichtet

in > 1/10 Patienten) handelt es sich um Reaktionen, die der pharmakologischen Wirkung von

Kepivance auf die Haut und die Mundschleimhaut entsprechen, wie z. B. Ödem, einschließlich

peripheres Ödem und Hypertrophie oraler Strukturen. Diese Reaktionen waren vorwiegend mild bis

moderat im Schweregrad und reversibel. Nach Anwendung der ersten von drei täglich

aufeinanderfolgenden Dosen betrug der Median der Zeit bis zum Auftreten der Nebenwirkungen

ungefähr sechs Tage, der Median der Dauer der Nebenwirkungen ungefähr fünf Tage. Schmerzen und

Gelenkschmerzen sind andere häufige Nebenwirkungen entsprechend dem Umstand, dass die mit

Kepivance behandelten Patienten weniger Opioidanalgetika erhielten als die mit Placebo behandelten

Patienten (siehe Tabelle 2). Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, werden

ebenfalls mit Palifermin assoziiert.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanberichten

Die unten aufgelistete Häufigkeit ist nach dem folgenden Grundsatz definiert: sehr häufig (> 1/10),

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), unbekannt (die Häufigkeit ist nicht aus den bestehenden Daten

ersichtlich).

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Anaphylaktische

Reaktion/Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Geschmacksstörung

Orale Parästhesie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig:

Nicht bekannt:

Mundschleimhauthypertrophie/

hypertrophierte Zungenpapillen,

Mundschleimhautverfärbung/

Zungenverfärbung

Erkrankung der Zunge (z. B. Rötung,

Bläschen), Zungenödem

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Häufig:

Nicht bekannt:

Ausschlag, Pruritus und Erytheme

Hyperpigmentation der Haut

Palmar-plantare Erythrodysästhesie

(Dysästhesie, Erythem, Ödem an den

Handinnenflächen und Fußsohlen)

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Sehr häufig:

Nicht bekannt:

Arthralgie

Vaginales Ödem und vulvovaginales

Erythem

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden ander Einstichstelle

Untersuchungen

Sehr häufig:

Häufig:

Unbekannt:

Sehr häufig

Ödem, peripheres Ödem, Schmerzen und

Fieber

Geschwollene Lippen, Ödem des Augenlids

Ödem des Gesichts und des Mundes

Erhöhte Amylase und Lipase im Blut

Kepivance kann bei einigen Patienten zu erhöhten Lipase- und Amylasewerten, mit oder ohne

Abdominal- oder Rückenschmerzen, führen. In dieser Patientenpopulation wurden keine

offenkundigen Fälle einer Pankreatitis berichtet. Eine Fraktionierung der erhöhten Amylasewerte

zeigte, dass die Amylase überwiegend aus dem Speichel stammte.

Die hämatopoetische Erholung nach PBPC-Infusion war vergleichbar bei Patienten, die Kepivance

oder Placebo erhielten, und es wurden keine Unterschiede im Fortschreiten der Erkrankung oder im

Überleben beobachtet.

Bei 36 % (5 von 14) der Patienten, welche 6 Dosen von 80 Mikrogramm/kg/Tag intravenös über einen

Zeitraum von zwei Wochen erhielten (drei Dosen vor und drei Dosen nach der myeloablativen

Therapie), wurden dosislimitierende Toxizitäten beobachtet. Die Ereignisse entsprachen den

Ereignissen, die bei der empfohlenen Dosierung beobachtet wurden, waren jedoch im Allgemeinen

ausgeprägter im Schweregrad.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten vor, die mehr als 80 Mikrogramm/kg/Tag (drei Dosen vor

und drei Dosen nach myeloablativer Therapie) Kepivance intravenös innerhalb von zwei Wochen

erhalten haben.

Zu Informationen über dosislimitierende Toxizitäten siehe Abschnitt 4.8.

Bei acht gesunden Probanden wurde eine einzelne Dosis von 250 Mikrogramm/kg ohne schwere oder

schwerwiegende unerwünschte Wirkungen intravenös angewendet.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Arzneimittel nicht länger zugelassen

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika,

ATC-Code: V03AF08.

Palifermin ist ein Protein bestehend aus 140 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 16,3 kDa.

Es unterscheidet sich vom endogenen humanen KGF dadurch, dass die ersten 23 N-terminalen

Aminosäuren deletiert wurden, um die Proteinstabilität zu erhöhen.

Wirkmechanismus

KGF ist ein Protein, welches durch Bindung an spezifische Oberflächenrezeptoren der Epithelzellen

die Proliferation, Differenzierung und Hochregulierung von zytoprotektiven Mechanismen, z. B.

Induktion von Antioxidationsenzymen, stimuliert. Endogener KGF ist ein spezifischer

Wachstumsfaktor für Epithelzellen, der von mesenchymalen Zellen produziert und als Antwort auf

eine Verletzung der Epithelzellen hochreguliert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Proliferation der Epithelzellen wurde durch immunohistochemische Färbungen mit Ki67 bei

gesunden Probanden untersucht. Bei drei von sechs gesunden Probanden, welche an drei

Tagen 40 Mikrogramm/kg/Tag Kepivance intravenös erhalten hatten, wurde bei Bukkal-

Biopsien 24 Stunden nach der dritten Dosis eine 3-fache oder noch höhere Intensivierung der Ki67-

Färbung gemessen. Bei gesunden Probanden wurde 48 Stunden nach Anwendung einer intravenösen

Einzeldosis von 120 bis 250 Mikrogramm/kg eine dosisabhängige Proliferation der Epithelzellen

beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Studienprogramm zu Palifermin bei myelotoxischer Therapie mit hämatopoetischer

Stammzellunterstützung schloss 650 Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen in drei

randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien und einer Pharmakokinetikstudie ein.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Palifermin wurden in einer randomisierten, doppelblinden,

placebokontrollierten Studie geprüft. Die Patienten erhielten in dieser Studie eine myelotoxische

Hochdosistherapie, die aus fraktionierter Ganzkörperbestrahlung (12 Gy Gesamtdosis; Tag -8 bis -5),

hochdosiertem Etoposid (60 mg/kg; Tag -4) und hochdosiertem Cyclophosphamid (100 mg/kg; Tag -2)

bestand, gefolgt von PBPC-Transplantation zur Behandlung von hämatologischen malignen

Erkrankungen (Non-Hodgkin Lymphome (NHL), Morbus Hodgkin, akute myeloische Leukämie

(AML), akute lymphatische Leukämie (ALL), chronische myeloische Leukämie (CML), chronische

lymphatische Leukämie (CLL) oder multiples Myelom (MM)). In dieser Studie wurden 212 Patienten

randomisiert und erhielten entweder Palifermin oder Placebo. Vor Beginn der zytotoxischen Therapie

und nach der Blutstammzellinfusion wurde Palifermin als tägliche intravenöse Injektion

von 60 Mikrogramm/kg an jeweils drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, wobei neun Tage

zwischen der letzten prä-Dosis und der ersten post-Dosis lagen.

Der primäre Endpunkt der Studie hinsichtlich der Wirksamkeit war die Anzahl der Tage, an denen die

Patienten unter schwerer oraler Mukositis litten (Grad 3/4 der Skala der World Health Organization

(Weltgesundheitsorganisation, WHO)).

Weitere Endpunkte waren Inzidenz, Dauer und Schweregrad der oralen Mukositis und der Bedarf an

Opioidanalgetika. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die hämatopoetische Erholung bei Patienten die

Palifermin erhalten hatten, zeitlich verzögert war, verglichen mit Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Orale Mukositis und damit verbundene klinische Folgeerscheinungen – HSC-

Transplantationsstudie

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Placebo

n = 106

Palifermin

(60 Mikrogramm/

kg/Tag)

n = 106

p-Wert*

Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit

oraler Mukositis** WHO-Grad 3/4

9 (6, 13)

3 (0, 6)

< 0,001

Inzidenz oraler Mukositis WHO-Grad 3/4 bei

Patienten

98 %

63 %

< 0,001

Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit

oraler Mukositis WHO-Grad 3/4 bei betroffenen

Patienten

9 (6, 13)

(n = 104)

6 (3, 8)

(n = 67)

Inzidenz oraler Mukositis WHO Grad 4 bei

Patienten

62 %

20 %

< 0,001

Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit

oraler Mukositis WHO-Grad 2/3/4

14 (11, 19)

8 (4, 12)

< 0,001

Opioidanalgetika zur Behandlung der oralen

Mukositis

Median (25., 75. Perzentil) der Anzahl der

Tage

11 (8, 14)

7 (1, 10)

< 0,001

Median (25., 75. Perzentil) der

kumulativen

535 (269, 1429)

212 (3, 558)

< 0,001

Dosis (Morphin mg Äquivalente)

Inzidenz der kompletten parenteralen Ernährung

(Total Parental Nutrition, „TPN“) bei Patienten

55 %

31 %

< 0,001

Inzidenz febriler Neutropenie bei Patienten

92 %

75 %

< 0,001

Unter Verwendung des Cochrane-Mantel-Haenszel (CMH)-Tests, klassifiziert nach

Studienzentrm.

WHO-Skala der oralen Mukositis, Einteilung: Grad 1 = Wundschmerzen/Erytheme;

Grad 2 = Erytheme, Geschwüre, kann feste Nahrung zu sich nehmen; Grad 3 = Geschwüre,

flüssige Ernährung erforderlich; Grad 4 = Ernährung nicht möglich.

In dieser klinischen Studie der Phase III zeigten die mit Palifermin behandelten Patienten einen

signifikanten Vorteil hinsichtlich der von Patienten berichteten Ergebnisse zu Mund- und

Halsschmerzen und deren Auswirkungen auf das Schlucken, Trinken, Essen und Sprechen. Diese von

Patienten berichteten Ergebnisse korrelierten hochgradig mit dem klinischen Schweregrad der oralen

Mukositis gemäß der WHO-Einteilung.

Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie wurde nach der Zulassung durchgeführt

um die Wirksamkeit von Palifermin vor oder vor und nach der Chemotherapie (CT) zu beurteilen.

Diese Studie umfasste drei Behandlungsarme und beide Palifermin Arme (vor und vor/nach der

Chemotherapie) wurden mit Placebo verglichen.

In dieser Studie (n = 281) erhielten Patienten mit multiplem Myelom vor der autologen

hämatopoietischen Stammzelltransplantation eine Konditionierung mit Melphalan (200 mg/m

Das Auftreten einer ulcerativen oralen Mukositis lag bei 57.9% im Placeboarm, 68.7% in der

vor/nach-Chemotherapie Gruppe und bei 51.4% in der vor-Chemotherapie Gruppe. Bei keinem der

beiden Dosisregimes traten statistisch signifikante Ergebnisse gegenüber Placebo auf. Das Auftreten

von schwerer (Grad 3 und 4) oraler Mukositis in den 3 Gruppen lag bei jeweils 36.8%, 38.3%

und 23.9% in der Placebogruppe, vor/nach CT und vor-CT Gruppe, ohne statistische Signifikanz.

Eine katarktogene Wirkung von Palifermin kann nach den Ergebnissen einer ophthalmologischen

Untersuchung an einer Untergruppe von Patienten (n = 66; 14 in der Placebogruppe und 52 in der

Palifermin-Gruppe), die im Anschluss an die o. g. Zulassungsstudie für 12 Monate weiterbeobachtet

wurden, nicht ausgeschlossen werden. Im Hinblick auf den primären Endpunkt der Studie (definiert

als einen Anstieg von ≥ 0,3 des LOCS III Scores) zeigte sich in der Palifermin-Gruppe bei einem

Arzneimittel nicht länger zugelassen

größeren Anteil von Patienten eine Kataraktentwicklung als in der Placebogruppe (Placebo: 28,6 %

versus Palifermin 48,1 %). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Sehschärfe war in

keiner der Behandlungsgruppen nach 6 oder 12 Monaten beeinträchtigt. Es bestand ein

Ungleichgewicht in der Altersverteilung mit einer größeren Anzahl älterer Patienten (> 65 Jahre) in

der Palifermin-Gruppe.

Pädiatrische Population

Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren

durchgeführt. Insgesamt wurden 27 pädiatrische Patienten mit Leukämie auf 40, 60 bzw.

80 Mikrogramm/kg Palifermin pro Tag für 3 Tage vor und nach einer hämatopoetischen

Stammzellentransplantation (HSZT) randomisiert. Die Konditionierungstherapie bestand aus einer

Gesamtkörperbestrahlung (TBI), Etoposid und Cyclophosphamid. Bei Patienten mit

80 Mikrogramm/kg/Tag wurde eine geringere Inzidenz an akuter oraler Mukositis, jedoch keine

Wirkung auf die Inzidenz akuter Graft-Versus-Host-Reaktionen (GvHR) beobachtet. Palifermin

erwies sich zwar bei allen getesteten Dosierungen als sicher, das Auftreten von Hautreaktionen

verstärkte sich jedoch mit steigender Dosis.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Palifermin wurde bei Probanden und Patienten mit hämatologischen

malignen Erkrankungen untersucht. Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 20 -

250 Mikrogramm/kg (Probanden) und 60 Mikrogramm/kg (Tumorpatienten) zeigte Palifermin eine

schnelle extravaskuläre Verteilung. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (V

) bei Patienten mit

hämatologischen malignen Erkrankungen war 5 l/kg, und die durchschnittliche Clearance lag bei

etwa 1.300 ml/Stunde/kg mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 4,5 Stunden.

Nach Gabe einer Einzeldosis von bis zu 250 Mikrogramm/kg wurde bei Probanden eine annähernd

dosislineare Pharmakokinetik beobachtet. Es erfolgte keine Akkumulation von Palifermin nach Gabe

von 20 und 40 Mikrogramm/kg (Probanden) oder 60 Mikrogramm/kg (erwachsene Patienten) oder 40

bis 80 Mikrogramm/kg (pädiatrische Patienten) an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Die individuelle

Schwankungsbreite ist mit einem Variationskoeffizienten (coefficient of variation, CV%) von

etwa 50 % bei CL und 60 % bei V

hoch.

Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Palifermin

beobachtet. Eine leichte bis moderate Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 -

80 ml/min) beeinflusste die Pharmakokinetik von Palifermin nicht. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Clearance um 22 % (n = 5)

vermindert. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche dialysepflichtig waren, war die

Palifermin-Clearance um 10 % (n = 6) reduziert. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit

Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Ältere Personen

In einer Einzeldosisstudie war die Clearance von Palifermin bei 8 gesunden Personen im Alter von 66-

73 Jahren nach einer Dosis von 90 Mikrogramm/kg um ca. 30 % geringer als bei jüngeren Personen (≤

65 Jahre) nach einer Dosis von 180 Mikrogramm/kg. Auf der Basis von diesen begrenzten Daten

können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden.

Pädiatrische Population

In einer Studie mit kleinen Mehrfachdosierungen bei pädiatrischen Patienten (1 bis 16 Jahre) mit

Verabreichung von 40, 60 bzw. 80 Mikrogramm/kg/Tag 3 Tage vor und nach einer HSZT wurden

keinerlei Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Palifermin festgestellt. Es wurden

jedoch signifikante Abweichungen bei den geschätzten Parametern beobachtet. Die systemische

Exposition nahm mit steigender Dosis offenbar nicht zu.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die wichtigsten Ergebnisse der toxikologischen Studien an Ratten und Affen entsprachen im

Allgemeinen der pharmakologischen Aktivität von Palifermin, besonders bezüglich der Proliferation

des Epithelgewebes.

In Toxizitätsstudien zur Fertilität/allgemeinen Reproduktion an Ratten war die Behandlung mit

Palifermin in Dosen größer oder gleich 300 Mikrogramm/kg/Tag mit systemischer Toxizität (klinische

Anzeichen und/oder Änderungen des Körpergewichtes) und mit unerwünschten Wirkungen auf

männliche und weibliche Reproduktions- und Fertilitätsparameter verbunden. Bei Dosierungen bis

zu 100 Mikrogramm/kg/Tag wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Reproduktions- und

Fertilitätsparameter beobachtet. Diese Dosen ohne beobachtete Nebenwirkungen (No observed

adverse effect level, „NOAEL“) wurden mit systemischen Expositionen assoziiert, welche bis zu 2,5-

fach höher waren als die zu erwartende klinische Exposition.

In Toxizitätsstudien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde die

Behandlung mit Palifermin mit Dosen von 500 bzw. 150 Mikrogramm/kg/Tag mit

Entwicklungstoxizität (erhöhter Post-Implantationsverlust, verringerte Wurfgröße und/oder reduziertes

fötales Gewicht) assoziiert. Die Behandlung mit solchen Dosen wurde auch mit Auswirkungen auf das

Muttertier (klinische Symptome und/oder Veränderungen an Körpergewicht/Futteraufnahme)

assoziiert, was nahe legt, dass Palifermin in beiden Spezies nicht selektiv entwicklungstoxisch ist. Bei

Dosen bis zu 300 bzw. 60 Mikrogramm/kg/Tag wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die

Entwicklung bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Diese NOAEL-Dosen waren mit systemischen

Expositionen (basierend auf AUC) assoziiert, welche bis zu 9,7- bzw. 2,1-fach höher waren als die zu

erwartende klinische Exposition. Die peri- und postnatale Entwicklung wurden nicht untersucht.

Palifermin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Epithelzellen über die KGF-Rezeptoren stimuliert.

Hämatologische maligne Erkrankungen exprimieren keine KGF-Rezeptoren. Für mit Chemotherapie

und/oder Strahlentherapie behandelte Patienten besteht jedoch ein höheres Risiko zur Entwicklung

sekundärer Tumoren. Einige dieser Tumoren können KGF-Rezeptoren exprimieren und theoretisch

durch Liganden des KGF-Rezeptors stimuliert werden. In einer Studie zur Beurteilung der potentiellen

Kanzerogenität bei transgenen rasH2-Mäusen wurde im Zusammenhang mit der Behandlung keine

Erhöhung der Inzidenz neoplastischer Läsionen beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin

Mannitol (Ph.Eur.)

Sucrose

Polysorbat 20

Salzsäure 10%

6.2

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Wenn Heparin zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs angewendet wird, sollte dieser vor

und nach der Kepivance-Anwendung mit Kochsalzlösung gespült werden, da gezeigt wurde, dass

Palifermin

in vitro

an Heparin bindet.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

6 Jahre.

Nach Rekonstitution: 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C vor Licht geschützt aufbewahren.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C)

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

6,25 mg Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Gummistopfen, einem

Aluminiumverschluss und einer Plastikkappe.

Ein Umkarton enthält sechs Durchstechflaschen.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Kepivance ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch

bestimmt.

Kepivance sollte mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel

sollte langsam in die Kepivance-Durchstechflasche injiziert werden. Der Inhalt sollte während des

Lösevorganges vorsichtig aufgewirbelt werden. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig

bewegen.

Im Allgemeinen dauert der Löseprozess von Kepivance weniger als fünf Minuten. Prüfen Sie die

Lösung visuell, um Verfärbungen und Partikel vor der Anwendung zu erkennen.

Kepivance darf nicht angewendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind.

Vor der Injektion kann Kepivance für maximal eine Stunde außerhalb des Kühlschranks gelagert

werden, um Raumtemperatur zu erreichen. Es muss jedoch weiterhin vor Licht geschützt werden.

Kepivance, welches länger als eine Stunde bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen

werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

112 76 Stockholm

Schweden

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/314/001

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. September 2010

10.

STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANHANG II

A.

HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE

BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER

FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

ABGABE UND DEN GEBRAUCH,

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER

GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES

ARZNEIMITTELS

Arzneimittel nicht länger zugelassen

A.

HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN

URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE

VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Amgen Inc

5550 Airport Boulevard

Boulder, Colorado 80301

Amgen Inc

4000 Nelson Road

Longmont, Colorado 80503

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

112 76 Stockholm

Schweden

B.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C.

SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte

Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c

Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel

veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.

D.

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND

WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten

RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten

und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer

eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in

Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide

gleichzeitig vorgelegt werden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

A. ETIKETTIERUNG

Arzneimittel nicht länger zugelassen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Palifermin

2.

WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin.

Rekonstituiertes Kepivance enthält 5 mg/ml Palifermin.

3.

SONSTIGE BESTANDTEILE

Histidin, Mannitol, Sucrose, Polysorbat 20 und verdünnte Salzsäure

4.

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

6 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

5.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Nur zum Einmalgebrauch

Packungsbeilage beachten.

Intravenöse Anwendung

6.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7.

WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8.

VERFALLDATUM

Verwendbar bis

Arzneimittel nicht länger zugelassen

9.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Zubereitung im Kühlschrank aufbewahren und innerhalb von 24 Stunden aufbrauchen.

10.

GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON

STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11.

NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

S112 76 Stockholm

Schweden

12.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/314/001

13.

CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

15.

HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16.

ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT AUF DER DURCHSTECHFLASCHE

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung

Palifermin

i.v.

2.

HINWEISE ZUR ANWENDUNG

3.

VERFALLDATUM

4.

CHARGENBEZEICHNUNG

5.

INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

6,25 mg

6.

WEITERE ANGABEN

Arzneimittel nicht länger zugelassen

B.

PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Palifermin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Kepivance und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kepivance beachten?

Wie ist Kepivance anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Kepivance aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Kepivance und wofür wird es angewendet?

Kepivance enthält den arzneilich wirksamen Bestandteil Palifermin. Palifermin ist ein Protein, das

biotechnologisch aus

Escherichia coli

- Bakterien hergestellt wird. Palifermin stimuliert das Wachstum

von spezifischen Zellen, so genannten Epithelzellen, die die Schleimhäute Ihres Mundes und

Verdauungstraktes, aber auch andere Gewebe wie Ihre Haut bilden. Palifermin funktioniert wie der

Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF), den Ihr Körper normalerweise in kleinen Mengen selbst

herstellt.

Kepivance wird zur Behandlung von oraler Mukositis (Wundschmerzen, Trockenheit und

Entzündungen im Mund) angewendet, einer Nebenwirkung der Behandlung Ihres Blutkrebses.

Sie erhalten zur Behandlung Ihres Blutkrebses möglicherweise eine Chemotherapie, Strahlentherapie

und autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (dazu werden Ihre eigenen blutbildenden

Zellen verwendet). Eine der Nebenwirkungen dieser Behandlung ist die orale Mukositis. Kepivance

wird angewendet, um die Häufigkeit, Dauer und den Schweregrad der Symptome von oraler Mukositis

zu reduzieren.

Kepivance ist zur Anwendung bei Erwachsenen im Alter von mindestens 18 Jahren bestimmt.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kepivance beachten?

Kepivance darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Palifermin oder aus

Escherichia coli

hergestellte Proteine oder einen

der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile sind.

Kinder

Kepivance ist nicht zur Verwendung bei Kindern (0 bis 18 Jahre) bestimmt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Anwendung von Kepivance zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden. Es kann zu Wechselwirkungen von Kepivance und dem Arzneimittel

Heparin kommen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie derzeit Heparin anwenden bzw. vor

kurzem angewendet haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Kepivance wurde nicht bei schwangeren Frauen untersucht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt

informieren, wenn Sie:

schwanger sind

vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden

In der Schwangerschaft darf Kepivance nur angewendet werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob Palifermin in die Muttermilch übertritt. Verwenden Sie Kepivance nicht, wenn

Sie stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

3.

Wie ist Kepivance anzuwenden?

Kepivance wird Ihnen von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen Arzt oder Pfleger

verabreicht.

Die übliche Dosis von Kepivance ist 60 Mikrogramm Kepivance pro Kilogramm Körpergewicht pro

Tag. Diese Dosis wird Ihnen als intravenöse Injektion (in eine Vene) gegeben.

Wann erhalten Sie Kepivance?

Insgesamt erhalten Sie sechs Dosen Kepivance an drei aufeinanderfolgenden Tagen

vor

Chemotherapie und Strahlentherapie und an drei aufeinanderfolgenden Tagen

nach

Chemotherapie und Strahlentherapie.

Die letzten drei Dosen, die vor der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben werden, müssen

mindestens 24 bis 48 Stunden vor Beginn der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben werden.

Die erste der drei Dosen, die nach der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben wird, darf

frühestens 7 Tage nach der letzten Anwendung von Kepivance gegeben werden.

Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Kepivance finden Sie im unteren Teil dieser

Broschüre im Abschnitt mit Informationen für medizinisches Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als 1 Behandelten von 10) sind:

Hautausschlag, Juckreiz und Rötung (Pruritus und Erytheme)

Verdickung im Mund oder der Zunge

Verfärbungen des Mundes oder der Zunge

allgemeine Schwellungen (Ödeme)

Schwellung der Hände, Knöchel oder Füße

Schmerzen

Fieber

Arzneimittel nicht länger zugelassen

schmerzende Gelenke (Arthralgien)

veränderter Geschmack

erhöhte Lipase- und Amylasewerte (Verdauungsenzyme) im Blut (die keiner Behandlung

bedürfen und normalerweise nach Beendigung der Behandlung mit Kepivance wieder den

Normalwert erreichen)

Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100) sind:

Kribbeln im Mund

Dunkelfärbung einer Hautpartie (Hyperpigmentierung)

Schwellung des Augenlids

Schwellung der Lippen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Rötung, Bläschen, Schwellung der Zunge

Schwellung (Ödem) im Gesicht oder im Mund

Schwellung oder Rötung der Vagina

Hautreaktionen an Händen und Füßen (Handflächen oder Fußsohlen kribbeln, werden taub,

schmerzen, sind geschwollen oder rot)

allergische Reaktionen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen .

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Kepivance aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett bzw. dem Umkarton – nach „EXP:“ bzw.

„Verwendbar bis:“ – angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Kepivance enthält

Der Wirkstoff ist Palifermin. Jede Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin.

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Sucrose, Histidin, Polysorbat 20 und verdünnte

Salzsäure.

Wie Kepivance aussieht und Inhalt der Packung

Kepivance ist ein weißes Pulver, welches in Durchstechflaschen angeboten wird. Jede Packung enthält

sechs Durchstechflaschen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

112 76 Stockholm

Schweden

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Kepivance ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch

bestimmt.

Kepivance sollte mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel

sollte langsam in die Kepivance-Durchstechflasche injiziert werden. Der Inhalt sollte während des

Lösevorganges vorsichtig aufgewirbelt werden. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig

bewegen.

Im Allgemeinen dauert der Löseprozess von Kepivance weniger als fünf Minuten. Unterziehen Sie die

Lösung einer optischen Kontrolle, um Verfärbungen und Partikel vor der Anwendung zu erkennen.

Kepivance darf nicht angewendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind.

Vor der Injektion kann Kepivance für maximal eine Stunde außerhalb des Kühlschranks gelagert

werden, um Raumtemperatur zu erreichen. Es muss jedoch weiterhin vor Licht geschützt werden.

Kepivance, welches länger als eine Stunde bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen

werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Packungsbeilage

B.

PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Palifermin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Kepivance und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kepivance beachten?

Wie ist Kepivance anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Kepivance aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Kepivance und wofür wird es angewendet?

Kepivance enthält den arzneilich wirksamen Bestandteil Palifermin. Palifermin ist ein Protein, das

biotechnologisch aus

Escherichia coli

- Bakterien hergestellt wird. Palifermin stimuliert das Wachstum

von spezifischen Zellen, so genannten Epithelzellen, die die Schleimhäute Ihres Mundes und

Verdauungstraktes, aber auch andere Gewebe wie Ihre Haut bilden. Palifermin funktioniert wie der

Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF), den Ihr Körper normalerweise in kleinen Mengen selbst

herstellt.

Kepivance wird zur Behandlung von oraler Mukositis (Wundschmerzen, Trockenheit und

Entzündungen im Mund) angewendet, einer Nebenwirkung der Behandlung Ihres Blutkrebses.

Sie erhalten zur Behandlung Ihres Blutkrebses möglicherweise eine Chemotherapie, Strahlentherapie

und autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (dazu werden Ihre eigenen blutbildenden

Zellen verwendet). Eine der Nebenwirkungen dieser Behandlung ist die orale Mukositis. Kepivance

wird angewendet, um die Häufigkeit, Dauer und den Schweregrad der Symptome von oraler Mukositis

zu reduzieren.

Kepivance ist zur Anwendung bei Erwachsenen im Alter von mindestens 18 Jahren bestimmt.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Kepivance beachten?

Kepivance darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Palifermin oder aus

Escherichia coli

hergestellte Proteine oder einen

der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile sind.

Kinder

Kepivance ist nicht zur Verwendung bei Kindern (0 bis 18 Jahre) bestimmt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Anwendung von Kepivance zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden. Es kann zu Wechselwirkungen von Kepivance und dem Arzneimittel

Heparin kommen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie derzeit Heparin anwenden bzw. vor

kurzem angewendet haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Kepivance wurde nicht bei schwangeren Frauen untersucht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt

informieren, wenn Sie:

schwanger sind

vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden

In der Schwangerschaft darf Kepivance nur angewendet werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob Palifermin in die Muttermilch übertritt. Verwenden Sie Kepivance nicht, wenn

Sie stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

3.

Wie ist Kepivance anzuwenden?

Kepivance wird Ihnen von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen Arzt oder Pfleger

verabreicht.

Die übliche Dosis von Kepivance ist 60 Mikrogramm Kepivance pro Kilogramm Körpergewicht pro

Tag. Diese Dosis wird Ihnen als intravenöse Injektion (in eine Vene) gegeben.

Wann erhalten Sie Kepivance?

Insgesamt erhalten Sie sechs Dosen Kepivance an drei aufeinanderfolgenden Tagen

vor

Chemotherapie und Strahlentherapie und an drei aufeinanderfolgenden Tagen

nach

Chemotherapie und Strahlentherapie.

Die letzten drei Dosen, die vor der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben werden, müssen

mindestens 24 bis 48 Stunden vor Beginn der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben werden.

Die erste der drei Dosen, die nach der Chemotherapie und Strahlentherapie gegeben wird, darf

frühestens 7 Tage nach der letzten Anwendung von Kepivance gegeben werden.

Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Kepivance finden Sie im unteren Teil dieser

Broschüre im Abschnitt mit Informationen für medizinisches Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als 1 Behandelten von 10) sind:

Hautausschlag, Juckreiz und Rötung (Pruritus und Erytheme)

Verdickung im Mund oder der Zunge

Verfärbungen des Mundes oder der Zunge

allgemeine Schwellungen (Ödeme)

Schwellung der Hände, Knöchel oder Füße

Schmerzen

Fieber

Arzneimittel nicht länger zugelassen

schmerzende Gelenke (Arthralgien)

veränderter Geschmack

erhöhte Lipase- und Amylasewerte (Verdauungsenzyme) im Blut (die keiner Behandlung

bedürfen und normalerweise nach Beendigung der Behandlung mit Kepivance wieder den

Normalwert erreichen)

Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100) sind:

Kribbeln im Mund

Dunkelfärbung einer Hautpartie (Hyperpigmentierung)

Schwellung des Augenlids

Schwellung der Lippen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Rötung, Bläschen, Schwellung der Zunge

Schwellung (Ödem) im Gesicht oder im Mund

Schwellung oder Rötung der Vagina

Hautreaktionen an Händen und Füßen (Handflächen oder Fußsohlen kribbeln, werden taub,

schmerzen, sind geschwollen oder rot)

allergische Reaktionen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen .

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Kepivance aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett bzw. dem Umkarton – nach „EXP:“ bzw.

„Verwendbar bis:“ – angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Kepivance enthält

Der Wirkstoff ist Palifermin. Jede Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin.

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Sucrose, Histidin, Polysorbat 20 und verdünnte

Salzsäure.

Wie Kepivance aussieht und Inhalt der Packung

Kepivance ist ein weißes Pulver, welches in Durchstechflaschen angeboten wird. Jede Packung enthält

sechs Durchstechflaschen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

112 76 Stockholm

Schweden

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Kepivance ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch

bestimmt.

Kepivance sollte mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel

sollte langsam in die Kepivance-Durchstechflasche injiziert werden. Der Inhalt sollte während des

Lösevorganges vorsichtig aufgewirbelt werden. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig

bewegen.

Im Allgemeinen dauert der Löseprozess von Kepivance weniger als fünf Minuten. Unterziehen Sie die

Lösung einer optischen Kontrolle, um Verfärbungen und Partikel vor der Anwendung zu erkennen.

Kepivance darf nicht angewendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind.

Vor der Injektion kann Kepivance für maximal eine Stunde außerhalb des Kühlschranks gelagert

werden, um Raumtemperatur zu erreichen. Es muss jedoch weiterhin vor Licht geschützt werden.

Kepivance, welches länger als eine Stunde bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen

werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen