Integrilin

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Integrilin Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • eptifibatidum 0,75 mg, acid citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Integrilin Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Thrombozytenaggregationshemmer

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 54054
  • Berechtigungsdatum:
  • 27-02-1997
  • Letzte Änderung:
  • 08-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Integrilin®

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eptifibatidum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zu 10 ml (2 mg Eptifibatid/ml);

Infusionslösung zu 100 ml (0,75 mg Eptifibatid/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Integrilin ist angezeigt zur Anwendung zusätzlich zu Heparin und Acetylsalicylsäure:

1.Bei perkutaner Koronarintervention zur Vermeidung ischämischer kardialer Komplikationen bei

Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (Ballondilatation;

Stentimplantation).

2.Bei instabiler Angina pectoris zur Herabsetzung des Risikos eines Herzinfarktes bei Patienten, die

auf umfassende konventionelle Therapie nicht ansprechen und für eine perkutane koronare

Intervention vorgesehen sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Patienten, die sich einer PCI unterziehen:

Die empfohlene Dosierung von Integrilin beträgt bei elektiver PCI für erwachsene Patienten mit

normaler Nierenfunktion 180 µg/kg als intravenöser Bolus unmittelbar vor Beginn der PCI, gefolgt

von einem zweiten Bolus von 180 µg/kg 10 Minuten nach dem ersten Bolus. Zeitgleich mit dem

ersten Bolus sollte mit einer Dauerinfusion in einer Dosierung von 2,0 µg/kg/Minute begonnen

werden. Die Infusion sollte, je nachdem was zuerst erfolgt, bis zur Klinikentlassung oder über 18-

24 Stunden nach der PCI fortgeführt werden. Eine minimale Infusionsdauer von 12 Stunden wird

empfohlen.

Falls bereits eine Dauerinfusion von Integrilin zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder

eines Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkts durchgeführt wird, ist ein zweiter Bolus nicht indiziert. Die

Infusion ist über weitere 20-24 Stunden fortzusetzen.

Erwachsene mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt:

Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 180 µg/kg als

intravenöser Bolus so bald wie möglich nach der Diagnosestellung, gefolgt von einer Dauerinfusion

von 2,0 µg/kg/min über bis zu 72 Stunden, bis eine aortokoronare Venen-Bypass (CABG)-Operation

durchgeführt wird oder bis zur Klinikentlassung (je nachdem, was zuerst eintritt). Bei Durchführung

einer PCI während der Integrilin-Therapie ist die Infusion über 20-24 Stunden nach der PCI

fortzuführen, so dass die Therapiedauer insgesamt maximal 96 Stunden beträgt.

Ist während des Verlaufs der Integrilin-Therapie eine Notfall- oder dringliche Koronaroperation

erforderlich, ist die Infusion sofort abzusetzen. Ist eine semielektive Operation erforderlich, ist die

Integrilin-Infusion abzusetzen, damit sich die Thrombozytenfunktion normalisieren kann.

Integrilin sollte nicht verdünnt werden. Den Inhalt der Durchstech-Glasflaschen vor der Verwendung

inspizieren. Bei einer Trübung nicht verwenden.

Integrilin darf nicht zusammen mit Furosemid über denselben i.v.-Katheter appliziert werden.

Physikalische und chemische Kompatibilitätstests zeigen, dass Integrilin durch eine i.v. Zuführung

zusammen mit Nitroglycerin, Gewebeplasminogenaktivator, Verapamilhydrochlorid,

Metoprololtartrat, Heparin Na, Lidocain, Midazolamhydrochlorid, Meperidinsulfat, Morphinsulfat,

Dobutaminhydrochlorid oder Atropinsulfat verabreicht werden kann. Integrilin ist kompatibel mit

0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung. Drei allgemein gebräuchliche i.v. Infusionsbestecke

erwiesen sich als geeignet für die Verabreichung von Integrilin (vgl. «Sonstige Hinweise,

Inkompatibilitäten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten:

Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Anwendung bei Kindern:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist bislang nicht erwiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Patienten, die sich einer PCI unterziehen:

Die empfohlene Dosierung von Integrilin beträgt für erwachsene Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≥30-<50 ml/min) 180 µg/kg als intravenöser Bolus

unmittelbar vor Beginn der PCI, gefolgt von einem zweiten Bolus von 180 µg/kg 10 Minuten nach

dem ersten Bolus. Zeitgleich mit dem ersten Bolus sollte mit einer Dauerinfusion in einer Dosierung

von 1,0 µg/kg/Minute begonnen werden. Es gibt nur beschränkte Daten zur Anwendung von

Integrilin bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz.

Erwachsene mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt:

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≥30-<50 ml/min) sollte

eine intravenöse Bolusinjektion von 180 µg/kg verabreicht werden, gefolgt von einer

kontinuierlichen Infusion mit einer Dosierung von 1,0 µg/kg/Minute für die Dauer der Therapie. Es

liegen nur begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung bei Patienten mit einer schwereren

Nierenfunktionsstörung vor (vgl. «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Integrilin darf bei folgenden Zuständen nicht angewendet werden:

·klinisch signifikante gastrointestinale oder urogenitale Blutung in den letzten 30 Tagen,

·anamnestisch bekannter zerebrovaskulärer Zwischenfall oder strukturelle Veränderung des ZNS

(z.B. intrakraniales Neoplasma, arteriovenöse Fehlbildung oder Aneurysma),

·grösserer operativer Eingriff oder Trauma in den letzten 6 Wochen,

·Blutungsdiathese,

·Thrombozytopenie (<100'000 Zellen/mm³), Hämatokrit <30%,

·Thromboplastinzeit >1,2fache des Kontrollwertes oder INR ≥2,0,

·schwere Hypertonie (systolischer Blutdruck >200 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg

unter antihypertensiver Therapie),

·Kreatinin-Clearance <30 ml/min oder schwerwiegendem Nierenversagen,

·klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung,

·begleitende oder geplante Anwendung eines anderen GP IIb/IIIa-Inhibitors zur parenteralen

Applikation,

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutung: Integrilin ist ein Antithrombotikum, dessen Wirkmechanismus in der Hemmung der

Thrombozytenaggregation besteht. Unter Integrilin kommt es häufig zu leichten Blutungen ohne

identifizierbare Blutungsstelle (z.B. spontane Makrohämaturie; spontane Hämatemesis; beobachteter

Blutverlust mit einer Abnahme des Hämoglobins um >3 bis ≤5 g/dl oder einer Abnahme des

Hämatokrits um 12 bis 15%) oder eine insignifikante Blutung (die nicht ausreicht, die oben

genannten Kriterien zu erfüllen).

Während der Herzkatheterisierung treten Blutungen hauptsächlich an der arteriellen Zugangsstelle

auf. In seltenen Fällen können innere Blutungen auftreten und den Urogenitaltrakt betreffen. Im

Allgemeinen sind Blutungen auf den Behandlungszeitraum und die 24 Stunden nach Infusionsende

begrenzt.

Frauen, ältere Patienten und Patienten mit einem geringen Körpergewicht können ein erhöhtes

Blutungsrisiko haben. Diese Patienten müssen im Hinblick auf das Blutungsrisiko engmaschig

überwacht werden.

Schwere Blutungen, die definiert sind als intrakraniale Blutungen oder Blutungen im Zusammenhang

mit einer Abnahme des Hämoglobins >5 g/dl oder einer Abnahme des Hämatokrits >15%, scheinen

unter der Behandlung mit Integrilin nicht häufiger aufzutreten.

Im Falle einer schwerwiegenden Blutung, die nicht durch lokale Kompression unter Kontrolle

gebracht werden kann, sind die Integrilin-Infusion und jede Heparin-Begleittherapie unverzüglich zu

beenden. Alle möglichen Blutungsstellen, z.B. Katheterzugangsstellen, arterielle, venöse oder

Nadelpunktionsstellen, Schnittstellen, gastrointestinale, urogenitale und retroperitoneale Stellen, sind

sorgfältig zu überwachen.

Vor der Infusion von Integrilin werden folgende Labortests empfohlen, um vorbestehende

hämostatische Abweichungen nachzuweisen:

Hämatokrit oder Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Serumkreatinin sowie Thromboplastinzeit (PT)

und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, ist

zudem die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) zu messen.

Zugangsstelle Arteria femoralis (Leiste): Im Rahmen der Behandlung mit Integrilin wurde eine

Zunahme leichter Blutungen, insbesondere an der arteriellen Zugangsstelle für die Platzierung des

Femoralkatheters, beschrieben.

Entfernung des Femoralarterienkatheters während der Integrilin-Behandlung: Die Integrilin-Infusion

ist über 18-24 Stunden fortzusetzen. Wenn die Läsion nach der Angioplastie angiographisch stabil zu

sein scheint (z.B. bei Fehlen einer grösseren Dissektion oder eines Thrombus) ist keine weitere

Heparin-Behandlung erforderlich. Der Katheter kann 3-4 Stunden nach dem Verfahren entfernt

werden, wenn die aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) ≤45 Sekunden oder die aktivierte

Gerinnungszeit (ACT) ≤150 Sekunden beträgt. Bei Überschreiten dieser Werte sind wiederholte

Blutentnahmen erforderlich, bis die Zielwerte erreicht werden.

Eine Hämostase an der Katheterstelle ist mit standardmässigen Kompressionstechniken zu erzielen,

wobei die Druckausübung für mindestens 30 Minuten zu erfolgen hat. Falls angezeigt kann Heparin

3-4 Stunden nach Erzielen der Hämostase erneut verabreicht werden. Die Dosis und Infusionsdauer

liegen im Ermessen des Arztes.

Aufrechterhaltung des Femoralarterienzugangs über Nacht: Wird der Katheterzugang über Nacht

aufrechterhalten, ist die Integrilin-Dauerinfusion für 18-24 Stunden gleichzeitig mit einer Heparin-

Dauerinfusion mit einer Rate von mindestens 10 Einheiten/kg/Stunde zu applizieren, um die aPTT

auf dem 2-3fachen des Kontrollwertes zu halten. Der Katheter kann 4 Stunden nach Absetzen der

Integrilin- und Heparin-Infusion unter Verwendung üblicher Kompressionstechniken entfernt

werden.

Die Patienten können nach Ermessen des Arztes bereits 4 Stunden nach dem Ende der Integrilin-

Infusion nach Hause entlassen werden.

Allgemeine pflegerische Massnahmen: Die Zahl der arteriellen und venösen Punktionen und

intramuskulären Injektionen sollte möglichst gering gehalten werden. Harnkatheter, nasotracheale

Intubationen, nasogastrische Schläuche und automatische Blutdruckmanschetten sollten nur nach

strenger Indikationsstellung verwendet werden. Beim Legen eines i.v. Zugangs sind nicht

kompressionsfähige Stellen, wie die Vena subclavia oder die Vena jugularis, zu vermeiden.

Gefässpunktionsstellen sollten dokumentiert und regelmässig überwacht und die Verbände vorsichtig

abgenommen werden. Die Verwendung von NaCl- oder Heparinschleusen zur Blutentnahme sollte in

Betracht gezogen werden.

Thrombozytopenie und Immunogenität in Verbindung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren: Integrilin

(Eptifibatid) hemmt die Thrombozytenaggregation, scheint jedoch allgemein keine Auswirkungen

auf die Lebensfähigkeit von Thrombozyten zu besitzen. Die Inzidenz von Thrombozytopenie war

gering und fiel in klinischen Studien bei Patienten unter Eptifibatid bzw. unter Placebo vergleichbar

aus, und nach der Zulassung wurde in seltenen Fällen über eine immunvermittelte Thrombozytopenie

berichtet. Das Vorliegen von übertragbaren Faktoren im Plasma, die offenbar Eptifibatid-abhängig

GP-IIb/IIIa-Rezeptoren binden, impliziert, dass bei Patienten, die zuvor noch kein GP-IIb/IIIa-

Ligand-Mimetikum erhalten haben oder erneut mit Eptifibatid behandelt werden, eine

immunvermittelte thrombozytopenische Reaktion zu beobachten sein könnte.

Der Mechanismus, ob immunvermittelt oder nicht, über den Eptifibatid eine Thrombozytopenie

induzieren kann, ist noch nicht vollständig geklärt. Da entweder eine Reexposition gegenüber einem

GP-IIb/IIIa-Ligand-Mimetikum (wie Abciximab oder Eptifibatid) oder eine Erstexposition

gegenüber einem GP-IIb/IIIa-Inhibitor mit einer immunvermittelten thrombozytopenischen Reaktion

einhergehen könnte, ist auf eine mögliche Thrombozytopenie in Verbindung mit Hypotonie und/oder

andere Zeichen einer Überempfindlichkeit zu achten.

Die Bestimmung der Thrombozytenzahl sollte vor der Behandlung, 2-4 Stunden nach Applikation

des Integrilin-Bolus und 24 Stunden nach Infusionsende oder vor der Entlassung des Patienten

erfolgen. Sollte es zu einem bestätigten Abfallen der Thrombozytenzahl auf <100'000/mm3 oder zu

einer akuten tiefen Thrombozytopenie kommen, sollte sofort ein Absetzen jeglicher Medikation mit

bekannten oder mutmasslichen thrombozytopenischen Effekten einschliesslich Eptifibatid, Heparin

und Clopidogrel erwogen werden. Es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, darunter eine

serielle Bestimmung der Thrombozytenzahlen zur Festlegung des Managements und Klärung der

Ätiologie. Sollte die Thrombozytopenie nicht auf Eptifibatid zurückzuführen sein, so kann die

Behandlung nach Normalisierung der Thrombozytenzahl wieder aufgenommen werden.

Verlängerung der Blutungszeit: Die Anwendung von Integrilin als intravenöser Bolus und Infusion

führt zu einem bis zu 5fachen Anstieg der Blutungszeit. Dieser Anstieg geht nach Absetzen der

Infusion schnell zurück, wobei die Blutungszeiten innerhalb von 2 bis 8 Stunden zum Ausgangswert

zurückkehren. Integrilin hat bei alleiniger Anwendung keine nachweisbare Wirkung auf die

Thromboplastinzeit (PT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT).

Anwendung von Heparin: Die Patienten sind mit Heparin zu behandeln, sofern keine

Kontraindikation (wie Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anwendung von Heparin in

der Anamnese) vorliegt. Die Dosisempfehlung für Patienten mit einem Körpergewicht ≥70 kg

beträgt 5000 Einheiten als Bolusdosis, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von

1000 Einheiten/h. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <70 kg ist eine Bolusdosis von

60 Einheiten/kg anzuwenden, gefolgt von einer Infusion von 12 Einheiten/kg/h. Die aktivierte

partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist zu überwachen, um einen Wert zwischen 50 und

70 Sekunden aufrechtzuerhalten.

Koronarangioplastie: Bei Durchführung einer Koronarangioplastie ist die aktivierte

Blutgerinnungszeit (ACT) zu überwachen, um einen Wert zwischen 300 und 350 Sekunden

aufrechtzuerhalten. Bei einer ACT von mehr als 300 Sekunden ist die Heparin-Behandlung

abzusetzen. Heparin darf erst wieder verabreicht werden, wenn die ACT auf einen Wert von unter

300 Sekunden fällt.

Nicht-notfallmässige Koronarangioplastie mit intrakoronaren Stents: Bei Patienten, welche innerhalb

von 6 Stunden vor dem geplanten Eingriff nicht mit Heparin behandelt wurden, ist die

Verabreichung eines Heparin Bolus von 60 U/kg empfohlen. Die angestrebte Blutgerinnungszeit

(ACT) während des Eingriffes beträgt 200 bis 300 Sekunden. Um die Blutgerinnungszeit (ACT)

innerhalb dieses Bereiches zu halten, kann während der PCI ein zusätzlicher Heparin-Bolus

verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) werden die Clearance von Eptifibatid um ca.

50% reduziert und die Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd verdoppelt. Deshalb sollte die

Dosis der Dauerinfusion bei diesen Patienten auf 1,0 µg/kg/Minute reduziert werden (vgl.

«Dosierung/Anwendung»). Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik und Sicherheit von

Integrilin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),

deshalb sollte Integrilin bei diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Die therapeutischen Erfahrungen mit Patienten, bei denen eine thrombolytische Therapie generell

indiziert ist (z.B. beim akuten transmuralen Myokardinfarkt mit neuen pathologischen Q-

Amplituden, erhöhten ST-Segmenten oder Linksschenkelblock im EKG), sind begrenzt. Folglich

wird die Verwendung von Integrilin unter diesen Umständen nicht empfohlen. Die Integrilin-

Infusion ist sofort zu stoppen, wenn Umstände auftreten, die eine thrombolytische Therapie

notwendig machen, oder wenn der Patient sich einer Notfall-CABG-Operation (Coronary Artery

Bypass Grafting) unterziehen muss oder eine intraaortale Ballonpumpe benötigt.

Leberfunktionsstörungen: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion vor. In kontrollierten klinischen Studien traten bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung keine unerwarteten Probleme auf. Es liegen keine Erfahrungen zur

Dosisanpassung bei Patienten mit schwereren Leberfunktionsstörungen vor.

Labortests: Während und nach der Integrilin-Therapie und einer adjuvanten Heparintherapie sind die

Thrombozytenzahl sowie die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die aktivierte partielle

Prothrombinzeit (aPTT) engmaschig zu überwachen.

Interaktionen

Eine pharmakokinetische Populationsstudie ergab keine Hinweise auf eine

Arzneimittelwechselwirkung zwischen Integrilin und den folgenden Begleitmedikationen:

Amlodipin, Atenolol, Atropin, Captopril, Cefazolin, Diazepam, Digoxin, Diltiazem,

Diphenhydramin, Enalapril, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Lidocain, Lisinopril, Metoprolol,

Midazolam, Morphin, Nitrate, Nifedipin und Warfarin.

Da Integrilin die Thrombozytenaggregation hemmt, ist bei der Anwendung mit anderen die

Hämostase beeinflussenden Mitteln, einschliesslich oraler Antikoagulantien, nichtsteroidaler

Entzündungshemmer, Dipyridamol, Ticlopidin und Thrombolytika Vorsicht geboten.

Wie in den klinischen Studien gezeigt werden konnte, erhöhte Integrilin das Risiko für leichte und

schwere Blutungen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und

Dipyridamol nicht. Mit Integrilin behandelte Patienten, die eine Thromboplastinzeit (PT)

>14,5 Sekunden aufwiesen und gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden, zeigten kein höheres

Blutungsrisiko.

Es liegen keine Erfahrungen zu Integrilin und niedermolekularem Heparin vor.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Integrilin bei thrombolytisch behandelten

Patienten vor. Eine PTCA-Studie sowie eine Herzinfarkt-Studie ergaben keine eindeutigen

Anhaltspunkte, dass Integrilin das Risiko für eine schwere oder leichte Blutung im Zusammenhang

mit Gewebeplasminogenaktivatoren erhöht. In einer Herzinfarkt-Studie schien Integrilin jedoch bei

der Anwendung mit Streptokinase das Blutungsrisiko zu erhöhen.

Integrilin wurde im Rahmen klinischer Studien gleichzeitig mit Heparin und Acetylsalicylsäure

angewendet. Integrilin als Monotherapie zeigte keine erfassbare Wirkung auf die Thromboplastinzeit

(PT) oder aPTT. Allerdings traten bei Patienten mit einer ACT >350 Sekunden, die während der PCI

gleichzeitig Heparin erhielten, häufiger Blutungsereignisse auf.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Bislang sind keine klinischen Studien mit Integrilin bei schwangeren Frauen durchgeführt worden.

Allerdings ergaben Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen keine Hinweise auf eine

Toxizität auf die Fertilität, oder eine Embryo-, Föto- oder peri-/postnatale Toxizität bei Integrilin-

Tagesdosen von bis zu 72 mg/kg (Ratte) und 36 mg/kg (Kaninchen). Da sich mit

Reproduktionsstudien beim Tier nicht immer die Reaktion beim Menschen vorhersagen lässt, darf

Integrilin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist.

Stillzeit:

Da nicht bekannt ist, ob Integrilin über die Muttermilch ausgeschieden wird, ist die Anwendung von

Integrilin bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Integrilin ist zur Anwendung bei stationären Patienten bestimmt.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Ereignisse bei den mit Integrilin behandelten Patienten standen im

Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Blutung oder mit kardialen oder kardiovaskulären

Ereignissen, die bei dieser Patientenpopulation häufig auftreten.

Perkutane transluminare Koronarangioplastie

In klinischen Studien stellten Blutungen die häufigste unerwünschte Wirkung dar (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wobei die Inzidenz an leichten und nicht signifikanten

Blutungsereignissen bei den mit Integrilin behandelten Patienten (12,6%) höher war als in der

Placebogruppe (8,6%). Eine Zunahme der Inzidenz an schweren/schwerwiegenden

Blutungsereignissen war nicht zu verzeichnen.

In klinischen Studien wurde eine intrakraniale Blutung in seltenen Fällen (0,1%) sowohl unter

Integrilin als auch unter dem Placebopräparat beschrieben. Die Notwendigkeit für Bluttransfusionen

wurde durch Integrilin bei Patienten, die sich einer PCI unterzogen, nicht erhöht. In einer

kontrollierten klinischen Studie mit mehr als 4'000 Patienten traten unerwünschte Nicht-

Blutungsereignisse bei den mit Integrilin behandelten Patienten ungefähr gleich häufig auf wie unter

Placebo. Rückenschmerzen, Hypotonie und Reaktionen an der Injektionsstelle wurden jedoch unter

Integrilin-Therapie häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Instabile Angina pectoris/Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt

In der empfohlenen therapeutischen Dosis, wie sie in der PURSUIT-Studie mit nahezu 11'000

Patienten angewendet wurde, waren Blutungen (nach den TIMI-Kriterien in starke und schwache

Blutungen unterteilt) die häufigste Nebenwirkung. Unter der Behandlung mit Integrilin stellte eine

schwache Blutung die häufigste Komplikation dar (13,1% für Integrilin gegenüber 7,6% für

Placebo).

Eine starke Blutung wurde häufiger unter Integrilin als unter Placebo beschrieben (10,8% gegenüber

9,3%). Integrilin schien jedoch das Risiko einer intrakraniellen Blutung, die in seltenen Fällen

beschrieben wurde (bei ungefähr 0,1% unter Integrilin gegenüber 0,06% unter Placebo), nicht zu

erhöhen.

Bei Patienten, die sich einer aortokoronaren Venen-Bypass (CABG)-Operation unterzogen, war die

Blutungsinzidenz unter Integrilin gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten nicht erhöht. Die

Inzidenz an schweren oder lebensbedrohlichen Blutungsereignissen unter Integrilin betrug 1,9%

gegenüber 1,1% unter Placebo. Unter der Integrilin-Behandlung war die

Bluttransfusionsbedürftigkeit mässig erhöht (11,8% gegenüber 9,3% für Placebo).

Die häufigsten Blutungskomplikationen traten im Zusammenhang mit invasiven, kardiochirurgischen

Eingriffen (bei CABG-Operationen und am Zugang zur Arteria femoralis) auf. Starke Blutungen

traten in der PURSUIT-Studie bei der grossen Mehrzahl der Patienten, die sich nicht innerhalb von

30 Tagen nach Aufnahme in die Studie einer CABG-Operation unterzogen hatten, selten auf. Die

Inzidenz von Thrombozytopenien betrug bei den mit Integrilin behandelten Patienten 0,2% im

Vergleich zu <0,1% bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Nach der Markteinführung von Integrilin wurden seltene Fälle von akuter, schwerwiegender

Thrombozytopenie beobachtet. In Studien nach Markteinführung von Integrilin mit 1,7 Mio.

Patienten traten Lungenblutungen in 43 Individuen auf. Lungenblutungen waren eine sehr seltene

unerwünschte Wirkung.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Integrilin (alle Indikationen)

Die unerwünschten Wirkungen sind aufgelistet nach Organsystem und Häufigkeit. Häufigkeiten

werden definiert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100),

selten (>1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Es handelt sich dabei um die absoluten

gemeldeten Häufigkeiten ohne Berücksichtigung der Häufigkeiten unter Placebo. Innerhalb der

gleichen Studie wurden, mit Ausnahme von Blutungen, vergleichbare Inzidenzen von

schwerwiegenden und nicht-schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Integrilin- und

Placebo-Arm beobachtet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: hochgradige Blutungen* (10,8%), leichtgradige Blutungen** (13,1%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: akute hochgradige Thrombozytopenie***.

* Eine hochgradige Blutung wurde in der PURSUIT Studie als intrakranielle Blutung oder als eine

Abnahme der Hämoglobinkonzentration um mehr als 5 g/dl definiert.

** Eine leichtgradige Blutung wurde in der PURSUIT Studie als spontane, hochgradige Hämaturie,

spontane Hämatemesis, als Blutverlust mit einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von mehr

als 3 g/dl, oder als Blutverlust mit einer Abnahme von mehr als 4 g/dl ohne erkennbare Lokalisation

der Blutung, definiert.

*** Eine akute hochgradige Thrombozytopenie eines Patienten wird in der ESPRIT Studie als ein

Thrombozyten-Nadir von <20'000/µl definiert.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.

Selten: Urtikaria.

Psychische Erkrankungen

Häufig: Aufgeregtheit, Ängstlichkeit, Verworrenheit (Konfusion, Delirium, abnormes Denken).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).

Gelegentlich: Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Angina pectoris/Thoraxschmerzen (26,1%).

Häufig: Vorhofflimmern, Bradykardie, Herzinsuffizienz1, Herzstillstand1.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (19,6%).

Häufig: Hypertonie, Schock1.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (22,5%), Erbrechen (22,5%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Sehr häufig: Rückenschmerzen (47,7%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber/Schüttelfrost, entzündliche Reaktionen der Injektionsstellen, Schmerz

1 Diese Ereignisse wurden als in Zusammenhang mit der Grundkrankheit auftretend beurteilt.

Laborwerte

Veränderungen während der Integrilin-Therapie sind auf die bekannte pharmakologische Wirkung

von Integrilin, d.h. die Hemmung der Thrombozytenaggregation, zurückzuführen. Mit Blutungen

assoziierte Veränderungen der Laborparameter (z.B. Blutungszeit) sind daher üblich und zu

erwarten. Hinsichtlich der Leberfunktionswerte (SGOT/AST, SGPT/ALT, Bilirubin, alkalische

Phosphatase) oder der Nierenfunktionswerte (Serumkreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut) wurden

keine offensichtlichen Unterschiede zwischen den mit Integrilin und den mit Placebo behandelten

Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es liegen keine Hinweise auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der

Anwendung von versehentlich hohen Bolusdosen, schneller Infusion, die als Überdosierung

beschrieben wurde, oder hohen kumulativen Dosen vor. Im Rahmen der PURSUIT-Studie erhielten

9 Patienten Bolus- und/oder Infusionsdosen, die mehr als das Zweifache der im Protokoll

angegebenen Dosis betrugen, oder als Überdosierung vom Prüfarzt eingestuft wurden. Bei keinem

dieser Patienten kam es zu einer exzessiven Blutung, auch wenn bei einem Patienten, der sich einer

CABG unterzog, über eine mässiggradige Blutung berichtet wurde. Insbesondere trat bei keinem

Patienten eine intrakranielle Blutung auf. Eine Überdosierung mit Integrilin könnte potenziell zu

Blutungen führen.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und der hohen Clearance von Integrilin kann die Wirkung dieser

Substanz durch Absetzen der Infusion rasch beendet werden. Folglich ist die Notwendigkeit einer

Dialyse, obwohl Integrilin dialysierbar ist, unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC16

Wirkungsmechanismus:

Integrilin enthält das Acetatsalz des wirksamen Bestandteils Eptifibatid, eines synthetischen

zyklischen Heptapeptids, das aus sechs Aminosäuren einschliesslich eines Cysteinamid- und eines

Mercaptopropionyl (des-amino-cysteinyl)-Rests besteht. Eptifibatid wirkt durch Hemmung der

Bindung von Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und anderen Adhäsivliganden an die Glykoprotein-

(Gp) IIb/IIIa Rezeptoren. Die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion ist innert Stunden reversibel.

Dies wird auf die rasche Dissoziation von Eptifibatid von Gp IIb/IIIa auf intakten Thrombozyten und

die rasche Clearance von Eptifibatid aus dem systemischen Kreislauf zurückgeführt. Eptifibatid

hemmt die Thrombozytenaggregation dosis- und konzentrationsabhängig, wie dies durch die Ex-

vivo-Thrombozytenaggregation mit Adenosindiphosphat (ADP) und anderen Agonisten zur

Induktion der Thrombozytenaggregation aufgezeigt wurde. Die Wirkung von Eptifibatid ist

unmittelbar nach intravenöser Bolusinjektion von 180 µg/kg zu beobachten. Bei anschliessender

Dauerinfusion von 2,0 µg/kg/min führt dieses Therapieschema bei physiologischen

Calciumkonzentrationen bei mehr als 80% der Patienten zu einer mehr als 80%igen Hemmung der

ADP-induzierten Ex-vivo-Thrombozytenaggregation. 4 Stunden nach Beendigung der Dauerinfusion

von 2,0 µg/kg/min geht die Thrombozytenaggregationshemmung um mehr als 50% der

Thrombozytenfunktion des Ausgangswertes zurück. Bestimmungen der ADP-induzierten Ex-vivo-

Thrombozytenaggregation bei physiologischen Calciumkonzentrationen (D-Phenylalanyl-L-prolyl-

L-argininchlormethylketon [PPACK]-Antikoagulans) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris

und Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt ergaben eine konzentrationsabhängige Hemmung mit einer

IC50 (50% Hemmkonzentration) von 557 ng/ml und einer IC80 (80% Hemmkonzentration) von

1107 ng/ml.

ESPRIT-Studie:

Die ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatid Therapy)-

Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie (n = 2064) für die Indikation

nicht-notfallmässige PCI mit intrakoronarem Stenting.

Alle Patienten erhielten eine routinemässige Standardversorgung und wurden in randomisierter

Weise entweder Placebo oder Eptifibatid zugewiesen (2 Bolusdosen von 180 µg/kg Körpergewicht

und einer Dauerinfusion bis zur Klinikentlassung oder über maximal 18–24 Stunden).

Der erste Bolus und die Infusion wurden gleichzeitig eingeleitet, und zwar unmittelbar vor dem PCI-

Verfahren, gefolgt von einem zweiten Bolus 10 Minuten nach dem ersten. Die Infusionsrate betrug

2,0 µg/kg/min bei Patienten mit einem Serum-Kreatininwert ≤175 Mikromol/l bzw. 1,0 µg/kg/min

bei einem Serum-Kreatininwert >175 bis zu 350 Mikromol/l.

Fast alle Patienten im Eptifibatid-Behandlungsarm der Studie erhielten Acetylsalicylsäure (99,7%)

und 98,1% der Patienten erhielten ein Thienopyridin (95,4% Clopidogrel und 2,7% Ticlopidin). Am

Tag der PCI, vor Katheterisierung, erhielten 53,2% der Patienten ein Thienopyridin (52,7%

Clopidogrel, 0,5% Ticlopidin), in den meisten Fällen in Form einer Aufsättigungsdosis (300 mg oder

mehr). Der Placebo-Arm war vergleichbar (Acetylsalicylsäure 99,7%, Clopidogrel 95,9%, Ticlopidin

2,6%).

Im Rahmen der ESPRIT-Studie wurde ein vereinfachtes Therapieschema mit Heparingabe während

der PCI angewendet, bestehend aus einem initialen Bolus von 60 Einheiten/kg, mit einer

angestrebten ACT von 200–300 Sekunden. Der primäre Endpunkt war: Tod (D), MI, dringliche

Revaskularisierung des Zielgefässes (urgent target vessel revascularization, UTVR) und akute

antithrombotische Notfalltherapie mit dem GP IIb/IIIa-Inhibitor (RT) innerhalb von 48 Stunden nach

der Randomisierung.

Ein MI wurde anhand der Kriterien des Zentrallabors für die CK-MB identifiziert. Die Diagnose

eines enzymatischen MI galt als gesichert, wenn mindestens zwei innerhalb von 24 Stunden nach

dem PCI-Verfahren bestimmte CK-MB-Werte die obere Normgrenze um den Faktor ≥3 überstiegen.

Eine Validierung durch das CEC war dann nicht erforderlich. Ein MI konnte auch angenommen

werden nach Beurteilung eines Prüfarztberichtes durch das CEC.

Die Analyse des primären Endpunktes (Vierfach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI, dringliche

Revaskularisierung des Zielgefässes [UTVR] und thrombolytischer Bail-out [TBO] innerhalb von

48 Stunden) zeigte eine 37% relative und 3,9% absolute Reduktion in der Eptifibatid-Gruppe (6,6%

Ereignisse gegenüber 10,5%, p = 0,0015). Die Ergebnisse in Bezug auf die primäre Zielgrösse

wurden hauptsächlich auf die geringere Inzidenz an enzymatischem MI zurückgeführt, identifiziert

als frühzeitiger asymptomatischer Anstieg der kardialen Enzyme nach der PCI (80 von 92 MI in der

Placebogruppe im Vergleich zu 47 von 56 MI in der mit Eptifibatid behandelten Gruppe). Die

klinische Relevanz solcher enzymatischer MI ist nicht geklärt.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man auch für die 2 sekundären Endpunkte, beurteilt am Tag 30: Den

Dreifach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI und UTVR, und die robustere Kombination von Tod

und MI.

Die reduzierte Inzidenz dieser Ereignisse bei Patienten, die mit Eptifibatid behandelt wurden, war

schon frühzeitig während der Behandlung zu beobachten.

Danach, und bis zu einem Jahr, gab es keine weitere Zunahme des Effekts.

Pharmakokinetik

Absorption:

Die Pharmakokinetik von Eptifibatid zeigt für Bolusdosen von 90 bis 250 µg/kg und Infusionsraten

von 0,5 bis 3,0 µg/kg/min eine lineare Dosisproportionalität. Bei einer Infusion von 2,0 µg/kg/min

liegen die mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen von Eptifibatid bei Patienten mit koronarer

Herzkrankheit zwischen 1,5 und 2,2 µg/ml. Bei Applikation eines Bolus von 180 µg/kg vor der

Infusion werden diese Plasmakonzentrationen schnell erreicht.

Distribution:

Die Humanplasmaproteinbindung von Eptifibatid beträgt ca. 25%. Das Verteilungsvolumen beträgt

ca. 185 bis 260 ml/kg.

Elimination:

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2,5 Stunden, die Plasmaclearance 55 bis 80 ml/kg/h.

Bei gesunden Probanden beträgt die renale Ausscheidung ca. 50% der Gesamtkörperclearance;

ungefähr 50% der eliminierten Menge wird unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Ältere Patienten: Eine mässige Zunahme der Halbwertszeit und des Verteilungsvolumen lässt sich

bei höherem Lebensalter und bei niedrigerem Körpergewicht (<74 kg) feststellen. Ältere Patienten

müssen im Hinblick auf das Blutungsrisiko engmaschig überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht: Dosis und Geschlecht wirken sich nicht auf die Pharmakokinetik aus.

Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen keine Daten vor bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance <50 ml/min) werden die Clearance von Eptifibatid um ca. 50% reduziert und

die Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd verdoppelt. Es liegen keine Daten bei Patienten

mit ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vor.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien mit Eptifibatid umfassten Studien mit einmaliger und wiederholter Gabe an

Ratten, Kaninchen und Affen, Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen, in vitro und in vivo

Mutagenitätsstudien, Studien zur lokalen Verträglichkeit, Hypersensitivität und Antigenität. Dem

pharmakologischen Profil des Wirkstoffes entsprechend wurden keine unerwarteten toxischen

Effekte beobachtet. Die Ergebnisse entsprachen der klinischen Erfahrung, wobei Blutungen die

Hauptnebenwirkung darstellten. Genotoxische Effekte wurden für Eptifibatid nicht festgestellt.

Teratologische Studien wurden mit kontinuierlicher intravenöser Infusion von Eptifibatid bei

trächtigen Ratten mit einer täglichen Gesamtdosis von bis zu 72 mg/kg (ca. 4-fache maximale

Tagesdosis beim Menschen berechnet auf Basis der Körperoberfläche) und bei trächtigen Kaninchen

mit einer täglichen Gesamtdosis von bis zu 36 mg/kg (ca. 4-fache maximale Tagesdosis beim

Menschen berechnet auf Basis der Körperoberfläche) durchgeführt. Diese Studien ergaben keine

Hinweise auf eine verminderte Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Eptifibatid.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Integrilin darf nicht zusammen mit Furosemid über denselben i.v.-Katheter appliziert werden.

Integrilin zeigte keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten mit folgenden

Injektionslösungen und kann daher mit ihnen über denselben i.v.-Katheter appliziert werden:

Atropinsulfat (0,4 mg/ml), Dobutamin-HCl (5 mg/ml), Heparin-Na (24 U/ml), Lidocain (2 mg/ml),

Meperidinsulfat (10 mg/ml), Metoprololtartrat (1 mg/ml), Midazolam-HCl (1 mg/ml), Morphinsulfat

(1 mg/ml), Nitroglycerin (0,4 mg/ml), Gewebeplasminogenaktivator (1 mg/ml), Verapamil-HCl

(2,5 mg/ml). Da keine weiteren Daten vorliegen, sollte Integrilin nicht mit anderen als den oben

genannten Injektionslösungen gemischt werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Integrilin in Kombination mit Dextran vor.

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Während der Verabreichung muss

die Integrilin-Lösung nicht vor Licht geschützt werden.

Hinweise für die Handhabung:

Den Inhalt der Durchstech-Glasflaschen vor der Verwendung inspizieren. Bei einer Trübung nicht

verwenden. Jede geöffnete und ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

54050, 54054 (Swissmedic).

Packungen

Infusionslösung 0,75 mg/ml 100 ml; (A)

Injektionslösung 2 mg/ml 10 ml; (A)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Januar 2016.

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