INOmax 400 ppm

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • INOmax 400 ppm Inhalationsgas
  • Darreichungsform:
  • Inhalationsgas
  • Zusammensetzung:
  • nitrogenii oxidum 400 ppm, nitrogenium, gasum inhalationis.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • INOmax 400 ppm Inhalationsgas
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Künstliche Beatmung bei Neugeborenen

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56809
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-07-2004
  • Letzte Änderung:
  • 14-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

INOmax

PanGas AG

Zusammensetzung

Das Inhalationsgas enthält als:

Wirkstoff: Stickstoffmonoxid (NO).

Hilfsstoff: Stickstoff.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

INOmax, 400 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Inhalationsgas in 2-Liter und 10-Liter

Druckgasbehälter.

INOmax, 800 ppm mol/mol Stickstoffmonoxid: Inhalationsgas in 2-Liter und 10-Liter

Druckgasbehälter.

Ein 2-Liter-Druckgasbehälter, der bei 155 Bar abs. gefüllt wird, ergibt 307 Liter Gas mit einem

Druck von 1 Bar bei 15 °C.

Ein 10-Liter-Druckgasbehälter, der bei 155 Bar abs. gefüllt wird, ergibt 1535 Liter Gas mit einem

Druck von 1 Bar bei 15 °C.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

INOmax ist bei künstlicher Beatmung in Ergänzung mit anderen geeigneten Wirkstoffen, bestimmt

für die Behandlung von Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von ≥34 Wochen

entbunden wurden und eine schwere hypoxisch respiratorische Insuffizienz aufweisen, die mit

klinischen und echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient

der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduktion der Notwendigkeit extrakorporaler

Membranoxygenierung. In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem

Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung

in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf

solche Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung und Überwachung eines

Stickstoffmonoxid-Abgabesystems angemessen geschult wurden (vgl. «Art der Anwendung»).

INOmax darf nur auf Verordnung eines Neonatologen abgegeben werden.

INOmax sollte bei beatmeten Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäss >24 Stunden

künstlich beatmet werden müssen. INOmax darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung

verabreicht werden. Dazu gehören auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des

Lungen-«recruitement» (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung sowie der positive endexpiratorische

Druck).

Dosierung

Die empfohlene Höchstdosis für INOmax beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschritten

werden, zumal möglicherweise auch mit einer tieferen Maximaldosis der gleiche Effekt erziehlt

werden kann. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Die Dosis von 20

ppm sollte rasch und nach Möglichkeit innerhalb von 4-24 Therapiestunden schrittweise auf eine

Dosis von 5 ppm reduziert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen

Dosis adäquat. Die Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm

gehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z.B.

eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) <0,60.

Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden, oder bis die zugrundeliegende

Sauerstoffdesaturierung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der INOmax-

Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert; typischerweise liegt sie aber unter 4 Tagen,

sollte aber 14 Tage nie überschreiten. Bei ausbleibendem Ansprechen auf Stickstoffmonoxid-

Inhalationsgas siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Entwöhnung

Der Versuch einer Entwöhnung von INOmax sollte gemacht werden, wenn die Unterstützung durch

das Beatmungsgerät erheblich verringert ist, oder aber nach 96 Therapiestunden. Nach einer

Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid wird die Dosis für 30 bis

60 Minuten auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von INOmax in einer Dosis

von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 0,1 erhöht, die Zugabe

von INOmax abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämie

überwacht. Sinkt die Oxygenierung um >0,2, wird die Therapie mit INOmax in einer Dosis von 5

ppm wieder aufgenommen; ein erneuter Abbruch der INOmax-Therapie sollte nach 12 bis 24

Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von INOmax entwöhnt werden

können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

Art der Anwendung

Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über künstliches Beatmungssystem nach Dilution mit einem

Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markiertes) Systems für die

Abgabe von Stickstoffmonoxid verabreicht.

Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von INOmax Inhalationsgas bereitstellen,

unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss

kann dies durch einen niedrigen INOmax-Fluss in den Inhalationsschlauch des

Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit

intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration führen. Das

Stickstoffmonoxid-Abgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der

Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern.

Die eingeatmete Konzentration von INOmax muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des

Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die

Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und der FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener

(CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu

gewährleisten, müssen für INOmax (± 2 ppm der verschriebenen Dosis) und FiO2 (± 0,05) geeignete

Alarme eingestellt werden. Der Druck des INOmax-Druckgasbehälters muss angezeigt werden,

damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckgasbehälters ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung

möglich ist. Ersatzdruckgasbehälter müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die INOmax-

Therapie muss für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und

Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollten eine Reserve-

Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxid-Abgabesystem als Reserve

vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts

unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach

Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in der Schweiz bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3),

das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 3 ppm (6 mg/m3).

Schulung in der Verabreichung

Bei der Schulung von Krankenhauspersonal müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter Aufbau und Verbindungen

·Verbindungen zum Druckgasbehälter und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.

Bedienung

·Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beim

einzelnen Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordungsgemäss arbeitet

und dass NO2 aus dem System herausgespült wird)

·Einstellung des Gerätes auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden Stickstoffmonoxids

·Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 auf hohe und niedrige Alarmgrenzen

·Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesytems

·Verfahren für korrektes Austauschen der Druckgasbehälter und des Spülsystems

·Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung

·Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2

·Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung.

Überwachung der Methämoglobinbildung

Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen im Vergleich zu

Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der

INOmax-Therapie mit Hilfe eines Analysiergeräts gemessen werden, das zuverlässig zwischen

fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei >2,5%, muss die

INOmax-Dosis reduziert werden, und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie

Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht

signifikant ansteigt, wenn der erste Messwert niedrig war, sollten die Messungen des

Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle ein bis zwei Tage wiederholt werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten

Tendenz zur Erhöhung der Methämoblobin-Konzentration gleichzeitig verabreicht werden (vgl.

«Interaktionen»).

Überwachung der Stickstoffdioxidbildung

Bei jedem Patienten muss unmittelbar vor Einleiten der Therapie mit Hilfe eines geeignetes

Verfahrens NO2 aus dem System entleert werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie

möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über

0,5 ppm, müssen das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysegerät

rekalibriert und INOmax und/oder FiO2 wenn möglich reduziert werden. Tritt eine unerwartete

Veränderung der INOmax-Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf Fehlfunktionen

untersucht und das Analysegerät rekalibriert werden.

Kontraindikationen

Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt zum Beispiel bei Single-

Ventricel- und Transposition oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.

Neugeborene mit Lungenhypoplasien infolge angeborener Zwerchfellhernie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unzureichendes Ansprechen

Wenn 4-6 Stunden nach Beginn der INOmax-Therapie festgestellt wird, dass der Patient klinisch

nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogen

werden. Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des

Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durch

plötzliches Absetzen von INOmax zu verhindern. Notfallmassnahmen, die zuvor an den Kriterien der

lokalen Gegebenheiten definiert wurden, wie ggf. die Einleitung einer extrakorporalen

Membranoxygenation (ECMO), sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibenden

Besserung in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Patientenpopulationen

In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit

angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen eines

Links-Rechts-Shunts verschlimmern. Dies kommt von der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid

verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der

bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was folglich potentiell Vorwärts- oder

Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von

Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische

Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei

Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur

Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion

und bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht

anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz

(z.B. Lungenödem) besteht.

Abbruch der Therapie

Die INOmax-Dosis darf nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des

Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2)

führen kann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf INOmax ansprechen, kann es zu einer

Verschlechterung der Oxygenierung und zu einem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes

Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlung mit

Inhalationsstickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden und die

inhalatives Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit

Inhalationsstickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss über ein zusätzliches Reservesystem zur

Abgabe von Stickstoffmonoxid am Bett des Patienten verfügen können.

Bildung von Methämoglobin

Ein grosser Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den

systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich

Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe

Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Überwachung der Methämoglobinbildung»).

Bildung von NO2

Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, schnell zur Bildung von NO2

kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die

Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm

übersteigt.

Wirkung auf Thrombozyten

Tierversuche haben gezeigt, dass NO mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten

Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich, und in

randomisierten, kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen

Neugeborenen mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu

Blutungskomplikationen.

Eine regelmässige Überwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der

Anwendung von INOmax über mehr als 24 Stunden wird empfohlen bei Patienten mit funktionellen

oder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder bei Patienten

unter Antikoagulationstherapie.

Interaktionen

Bisher wurden keine offiziellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eine

klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von

hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf Grundlage der

vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donoren, einschliesslich

Nitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, können möglicherweise, zusammen mit INOmax, das Risiko

für die Entwicklung einer Methämoglobinämie verstärken.

INOmax wurde bisher mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactanten und

Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt. Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass

Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven

Proteinen reagieren können.

Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z.B. Sildenafil) wurde nicht umfassend

untersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den

Pulmonalarteriendruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung von

inhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- oder

cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten

Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentrationen (z.B. Alkylnitrate und Sulfonamide)

gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt

ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während einer Therapie mit

Inhalationsstickstoffmonoxid mit Vorsicht verabreicht werden (z.B. Prilocainhaltige okklusiv-

Pflaster).

In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, die toxische

Wirkungen auf das Bronchialepithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete

Hauptkomponente ist Stickstoffdioxid (NO2); während der Behandlung mit Stickstoffmonoxid sollte

in einem Stickstoffmonoxiddosierungsbereich <20 ppm die NO2-Konzentration weniger als 0,5 ppm

betragen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die

Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung:

Überwachung der Stickstoffdioxidbildung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Unbedenklichkeit während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen ist nicht belegt.

INOmax ist nicht für Erwachsene bestimmt. Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition von

Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit ist zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Indikation/Anwendung irrelevant.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen,

eine verschlechterte Sauerstoffversorgung und eine Erhöhung des zentralen Drucks mit

anschiessendem Rückgang des systemischen Blutdrucks bewirken, Rebound-Reaktionen sind die

häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von INOmax. Rebound-

Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.

In einer klinischen Studie (NINOS) waren die Behandlungsgruppen vergleichbar hinsichtlich der

Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärer

Leukomalazie, Hirninfarkten, antikonvulsive Therapie erfordernden epileptischen Anfällen sowie

pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.

Tabelle der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der

Anwendung von INOmax entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen

oder aus der Überwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen

(Lebensalter <1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention

angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten

(≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopenie

(41% in der

INOmax Gruppe,

resp. 46% in der

Placebo Gruppe)a

Methämo-

globinämiea

Herzerkrankungen

Bradykardieb

(nach abruptem

Absetzen der

Therapie)

Gefässerkrankungen -

Hypotoniea,

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Atelektasena -

Hypoxieb,d,

Dyspnoec,

Engegefühl in der

Brustc, Trockener

Halsc

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzenc,

Schwindelc

a Im Rahmen der klinischen Studie.

b Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.

c Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach

versehentlicher Exposition.

d Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen,

die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des

Verabreichungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte

pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten

Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegels

bewirken.

Überdosierung

Eine Überdosierung von INOmax manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO2-Werte.

Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte

reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO2-

Werten von >3 ppm oder Methämoglobinwerten von >7% die INOmax-Dosis reduziert oder die

Behandlung abgebrochen.

Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch

zurück, kann je nach klinischer Situation mit Vitamin C intravenös, Methylenblau intravenös oder

einer Bluttransfusion behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R07AX01

Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es

relaxiert die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase,

Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem

Guanosin 3',5'-Monophosphat; letzteres führt dann zur Vasodilatation. Bei Inhalation bewirkt

Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.

INOmax scheint den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO2) durch Dilatation der

Pulmonalgefässe in besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den

pulmonalen Blutfluss von Lungenbereichen mit niedrigem Belüftungs/Perfusions- (V/Q-) Quotienten

zu Bereichen mit normalen Quotienten.

Die persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre

Fehlentwicklung oder sekundär als Folge anderer Erkrankungen wie Mekoniumaspirationssyndrom

(MAS), Lungenentzündung, Sepsis, Hyalin-Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH)

und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale Gefässwiderstand (PVR)

erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch

den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.

Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert INOmax die Oxygenierung (angezeigt durch signifikante

Erhöhungen des PaO2).

Untersucht wurde die Wirksamkeit von INOmax an termingerecht und fast termingerecht geborenen

Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologie.

In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (≤14 Tage nach Geburt) mit hypoxisch

respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100% O2 mit (n = 114) und ohne (n = 121)

Stickstoffmonoxid. Meist lag die Anfangskonzentration bei 20 ppm, mit einer angestrebten

Entwöhnung auf niedrigere Dosen innerhalb einer mittleren Expositionsdauer von 40 Stunden. In

dieser randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob

Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas Todesfälle und/oder die Einleitung einer extrakorporalen

Membranoxygenation (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen

auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprachen.

Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte

primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte

Gruppe (46% vs. 64%; p = 0,006). Dieser Vorteil war vor allem durch einen kleineren Anteil von

Patienten mit ECMO bedingt. Die Mortalität (wie auch die Morbidität) wurde dagegen nicht relevant

beeinflusst. Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine

zusätzliche Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in

ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im

Alter von 18-24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen,

audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.

In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤4

Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf INOmax (n = 97) oder

auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die

Dosis innerhalb von 4-24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug

44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der

INOmax-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe

(31% vs. 57%; p <0,001). Die INOmax-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf,

gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p <0,001 für alle

Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht

signifikant beeinflusst.

Von den 97 mit INOmax behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2%) wegen

Methämoglobinspiegeln >4% abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in

beiden Studiengruppen vergleichbar.

Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid

ein.

Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In

biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung

Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Zusätzlich

weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen

in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der

chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass

Stickstoffmonoxid schon bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische

Wirkungen auf die Lunge hat.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stickstoffmonoxid wurden an Erwachsenen untersucht.

Nach Inhalation wird Stickstoffmonoxid systemisch absorbiert. Der grösste Teil durchquert das

pulmonale Kapillarbett, wo es eine Verbindung mit 60- bis 100%ig sauerstoffgesättigtem

Hämoglobin eingeht. Bei diesem Niveau der Sauerstoffsättigung wird Stickstoffmonoxid vorwiegend

an Oxyhämoglobin gebunden und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger

Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Deoxyhämoglobin eingehen und

bildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, welches dann bei Exposition mit Sauerstoff in

Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxid

an Sauerstoff oder Wasser binden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit

Oxyhämoglobin unter Bildung von Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von

Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und

Nitrat.

Die Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in

Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmonoxidexpositionskonzentration untersucht worden. Die

Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der

Stickstoffmonoxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und

in den 5 ppm- und 20 ppm-INOmax-Gruppen unter 1%. In der 80 ppm-INOmax-Gruppe erreichen

sie allerdings circa 5%. Methämoglobinwerte von >7% traten nur bei Patienten der 80 ppm-Gruppe

auf, dort aber bei 35% der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des

Methämoglobinspitzenwertes lag bei diesen 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (median 8

Stunden), bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7% an.

Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Stickstoffmonoxid. Er steht für

>70% der inhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren

ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.

Präklinische Daten

Unerwünschte Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die

als hinreichend über der maximal beim Menschen auftretenden Exposition liegend gelten, sodass die

Relevanz für die klinische Anwendung gering ist.

Die akute Toxizität steht im Zusammenhang mit einer durch einen erhöhten Methämoglobinspiegel

verursachten Anoxie.

Stickstoffmonoxid ist in einigen Testmodellen genotoxisch.

Es ist gibt keine Hinweise auf einen karzinogenen Effekt bei einer Inhalationsexposition bis zur

empfohlenen Dosis (20 ppm) in Ratten während 20 Stunden pro Tag für bis zu 2 Jahre.

Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.

In einigen Studien mit Tieren wurde gefunden, dass die Blutungszeit durch Inhalation von

Stickstoffmonoxid erhöht ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweis

Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefässen müssen befolgt werden.

Druckgasbehälter im Inneren in gut belüfteten Räumen oder draussen in belüfteten Bauten bei

Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung

geschützt sind.

Druckgasbehälter vor Stössen, Umfallen, oxidierenden und entflammbaren Materialien, Wärme-

oder Zündquellen und Feuchtigkeit schützen.

Lagerung in der Apotheken-Abteilung:

Die Druckgasbehälter sind in einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die

Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, bei Raumtemperatur (15-30 °C) zu lagern. Im

Inneren dieses Aufbewahrungsortes sollte ein spezieller Raum für die Lagerung von

Stickstoffmonoxid-Druckgasbehältern vorgesehen sein.

Lagerung in der medizinischen Abteilung:

Die Druckgasbehälter sind an einem dafür eingerichteten Ort bei Raumtemperatur (15-30 °)

aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um die Druckgasbehälter aufrecht

stehend zu befestigen.

Transport der Druckgasbehälter:

Die Druckgasbehälter sind mit entsprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stössen

oder Umfallen zu schützen.

Während der Verlegung von Patienten, die mit INOmax behandelt werden, zwischen

Krankenhäusern oder innerhalb eines Krankenhauses, sind die Druckgasbehälter so zu verstauen und

zu befestigen, dass kein Risiko besteht, dass sie umfallen oder sich der eingestellte Gasstrom zum

falschen Zeitpunkt verändert. Ebenso sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Befestigung des

Druckreglers gerichtet werden, um das Risiko eines versehentlichen Ausfalls zu vermeiden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

·der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden

·die Druckgasbehälter müssen so verstaut und befestigt werden, damit ein Umfallen verhindert wird

·Das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnet werden

·ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den

Lieferanten zurückgegeben werden.

·ein Druckgasbehälter, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht

verwendet werden

·zu verwenden sind eine spezielle Verbindung mit einem 30 mm-Gewinde für den medizinischen

Gebrauch (entsprechend ISO 5145) sowie ein Druckregler, der einen Druck von mindestens dem 1,5-

Fachen des maximalen Betriebsdrucks (155 Bar) des Druckgasbehälters zulässt.

·der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff-Stickstoffmonoxid-Mischung

gespült werden, um eine Inhalation von NO2 zu vermeiden

·ein Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört

werden kann.

Alle Geräte, einschliesslich der Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur

Verabreichung von Stickoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen.

Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden:

1.Vom Gasdruckbehälterventil zum Befeuchter (Trockengas) und

2.vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO2 enthalten kann).

Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können.

Die Anwesenheit von Stickstoffoxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive

Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den

untersuchten Polymeren, die für Stickoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können,

gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen

nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und

Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickoxid und anderen korrosiven Gasen

eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

Die Installation eines Stickoxid-Leitungssystems mit Druckgasbehälter-Zufuhrstation, festen Netzen

und Terminals ist verboten.

Anweisung zur Entsorgung des Zylinders

Leere Druckgasbehälter nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.

Zulassungsnummer

56809 (Swissmedic).

Packungen

INOmax 400 ppm und 800 ppm in 2-Liter Aluminium-Druckgasbehälter [A] und 10-Liter

Aluminium-Druckgasbehälter [A]

(Identifizierung mit aquamarinfarbener Schulter und weissem Körper), unter einem Druck von 155

Bar gefüllt, ausgestattet mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischem

Entnahmeanschluss.

Zulassungsinhaberin

PanGas AG, Industriepark 10, 6252 Dagmersellen – Schweiz.

Herstellerin

Linde France, Zone Industrielle de Limay Porcheville 3, avenue Ozanne, 78440 Porcheville France –

Frankreich.

Stand der Information

September 2016.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

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