Imurek

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Imurek Lyophilisat
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: azathioprinum 50 mg für das Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Imurek Lyophilisat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Immunsupressivum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 38047
  • Berechtigungsdatum:
  • 05-11-1976
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Warnhinweise

Imurek®

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Filmtabletten und Lyophilisat: Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio)purin].

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.

Lyophilisat: Durchstechflaschen zu 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Substanzen und

Behandlungen zur Verhütung der Abstossungsreaktion bei Transplantat-Empfängern.

Imurek kann allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen

Behandlungen bei folgenden Krankheiten angewendet werden:

- Schwere primär chronische Polyarthritis

- Lupus erythematodes visceralis

- Dermatomyositis/Polymyositis

- Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis

- Pemphigus vulgaris

- Periarteriitis nodosa

- Autoimmune hämolytische Anämie

- Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Dosierung / Anwendung

Imurek sollte nur i.v. verwendet werden, wenn eine orale Anwendung unmöglich ist und ein Wechsel

von der i.v. zur oralen Applikation sollte sobald als möglich vorgenommen werden.

In speziellen Situationen ist die medizinische Literatur zu konsultieren.

Imurek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um

gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den

Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige

Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht

mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die

Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Imurek Lyophilisat wird nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht,

oder - wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist - unverdünnt langsam intravenös injiziert.

Zubereitung der Lösung und Verabreichung: siehe „Sonstige Hinweise / Hinweise für die

Handhabung“.

Übliche Dosierung

Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich

entweder oral oder i.v., normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen

1-3 mg/kg täglich oral (i.v. sollte nur gegeben werden, wenn oral nicht möglich) und sollte der Klinik

und den Blutbildwerten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Es

gibt Anhaltspunkte, dass Imurek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig

dosiert, weitergeführt werden soll (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen,

Karzinogenität“).

Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1-3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2

Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten

(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen

ersichtlich ist, ist Imurek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu

reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere

Therapie mit Imurek überdacht werden.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:

Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der

Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und

Patienten mit Nieren- und/ oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung

gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder einem der Hilfsstoffe von

Imurek.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es bestehen potentielle Gefahren beim Gebrauch von Imurek und daher sollte es nur verwendet

werden, wenn eine adäquate Kontrolle des Blutbildes möglich ist.

Das ganze Blutbild, inklusive Thrombozyten, sollte während der ersten 8 Wochen wöchentlich, bei

hohen Dosen oder schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz häufiger, kontrolliert werden. Später

sollte das Blutbild mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden.

Die Patienten sollten sich bei einer Infektion, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer

Knochenmarkssuppression sofort beim behandelnden Arzt melden.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT),

die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese

neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Imurek eine schnell voranschreitende

Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines

Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten

(siehe „Interaktionen“). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität

angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem

Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige

Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Imurek bei Patienten mit Mangel an

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ungünstig ist.

Angesichts des abnormen Stoffwechsels ist Imurek bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe

„Unerwünschte Wirkungen“). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist

für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches

Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer

Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die

wenigen Todesfälle. Imurek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig

abgesetzt werden.

Während einer Therapie mit Imurek durchgeführte Impfungen können aufgrund der

Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr

einer Infektion nicht empfohlen.

Varicella zoster-Virusinfektion (siehe „Unerwünschte Wirkungen“): Infektionen mit einem Varicella

zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von

Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit

Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-

Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren

Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes

zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits

früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion

erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) in

Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete

Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender

Pflegebehandlung.

Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen

[HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit

dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko

für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im

Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer

prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit

hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die

Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die

Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen

und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe

„Unerwünschte Wirkungen“).

Fertilität: Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation

und die Verwendung von Imurek wird begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen

und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft

(siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“).

Mutagenität: Bei weiblichen und männlichen Transplantat-Empfängern sowie deren Kindern wurden

unabhängig von Imurek chromosomale Veränderungen gefunden, die jedoch wieder verschwanden.

Karzinogenität siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“:

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht

ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner

Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-

Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem

Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein

Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der

lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung

oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht

werden.

Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln,

insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ

Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten,

und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine

derartige Therapie mit der niedrigstren noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher

mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit

berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter

Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative

Erkrankungen.

Das bei immunsupprimierten Patienten mit Rheumatoider Arthritis festgestellte erhöhte Risiko für

die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung scheint

zumindest teilweise auf die Krankheit selbst zurückzuführen zu sein.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die

bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher

Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher

Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte

Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die

Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist

abzusetzen. Ärtze sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und

Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von

hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-

Arzneimitteln angewendet wurde (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Interaktionen

Allopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer

verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure

führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die

6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert

werden.

Neuromuskuläre Blocker: Imurek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch

depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht

depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.

Zytostatika: Imurek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel

erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden

Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die

Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als

Begleitmedikation zur Behandlung mit Imurek verabreicht werden (siehe „ Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Verschiedenes: Interaktionen zwischen Imurek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen

angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft:

Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe

„Präklinische Daten“).

Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen

Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor,

deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden.

Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet.

Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im

Fruchtwasser gefunden.

Eine Imurek-Therapie sollte nicht bei einer geplanten oder bekannten Schwangerschaft eingeleitet

werden. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten

während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende

empfängnisverhütende Massnahmen treffen.

Ob Imurek während einer Schwangerschaft weiter gegeben werden soll oder nicht, oder ob die

Schwangerschaft abgebrochen werden soll, hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei der

Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden muss.

Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten

muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche

die Leukozytenzahlen 8'600/mm3 oder darunter sind.

Stillzeit:

6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit

Azathioprin behandelt wurden. Während der Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Imurek wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung

schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr

häufig (³1/10), häufig (³1/100, <1/10), gelegentlich (³1/1’000, <1/100), selten (³1/10’000, <1/1’000),

sehr selten (<1/10’000).

Infektionen

Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin

in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3 %).

Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.

Patienten unter Imurek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit

Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle

Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV,

Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in

Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Neoplasmen

Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erktrankungen, Hautkrebserkrankungen,

(Melanome undandere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, ,

akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen

Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-

Medikamenten angewendet wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Störungen des Bluts und Lymphsystems

Sehr häufig: Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15 %).

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide

Hypoplasie.

Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose,

Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-

Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die

Dosis von Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom

Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um

Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein,

Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien,

Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase,

cholestatischer Ikterus (siehe „Hepatobiliäre Störungen“), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und

Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Imurek wurde in vielen Fällen durch eine Reexposition bestätigt.

Atmungsorgane

Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Reaktionen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender

Anfälligkeit.

Hepatobiliäre Störungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach

Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion

(siehe „Störungen des Immunsystems“) assoziiert sein können.

Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen

Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich

eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre

regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer

vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz

Fortführen der Therapie reversibel.

Bei anderen Indikationen scheint dies kein Problem zu sein.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die

hauptsächlichsten Zeichen einer Überdosierung mit Imurek, bedingt durch eine

Knochenmarksuppression, die nach 9 - 14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten

häufiger nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Die

Einnahme von 0,5 - 7,5 g als einmalige Überdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich

erwähnt.

Die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch. Azathioprin ist dialysierbar, aber da

Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein. Ein spezielles

Antidot steht nicht zur Verfügung.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC Code: L04AX01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik:

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive

Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche

Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten

6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-

Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine

Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von

Imurek mit Kortikosteroiden hat Imurek eine steroidsparende Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption:

Azathioprin wird rasch und fast vollständig (ca. 88 %) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Innerhalb weniger Minuten erscheint die Substanz im Plasma und erreicht ein Maximum nach 2 h

(S35-Azathioprin). Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit

der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Imurek.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution:

Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-

markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben.

Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine

Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-

Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30 %.

Metabolismus:

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und

Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird

intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-

Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person.

6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure

metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch

Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine

Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-

Polymorphismus; 0.3 % der weissen Bevölkerung sind defizient.

Elimination:

Ca. 12 % der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20 – 50 %, je nach

Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin

ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin

im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S35-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-

Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten

Leber- und/oder Nierenfunktion.

Ältere Patienten:

Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche:

Spezielle Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Populationen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität:

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

Kanzerogenität:

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin

bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten

vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

Reproduktionstoxizität:

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder

embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 – 15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des

Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 – 2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der

Embryonen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Imurek Lyophilisat darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten

Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Imurek Filmtabletten und Lyophilisat sind vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, nicht über

25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Die rekonstituierte Lösung (siehe „Hinweise zur Handhabung“) ist 5 Tage bei Raumtemperatur

(150C bis 250C) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel

und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Die verdünnte Lösung (siehe „Hinweise zur Handhabung“) ist 24 Stunden bei Raumtemperatur

(150C bis 250C) physikalisch und chemisch stabil.

Bei Trübung oder bei Kristallisation muss die Lösung verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung:

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Imurek, insbesondere von Imurek

Lyophilisat Vorsicht geboten. Das Präparat sollte nur durch Personen verabreicht werden, die

gewohnt sind mit solchen Substanzen umzugehen.

Das Lyophilisat in der Durchstechflasche wird in 5 – 15 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Diese Lösung wird 20 – 200 ml Infusionslösung (NaCl 0.45 % oder 0.9%; NaCl 0.18 % + Glucose

4.0 %) zugefügt.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 10 – 12, derjenige der verdünnten Lösung

zwischen 8,0 - 9,5 (je stärker verdünnt, desto tiefer der pH).

Die verdünnte Lösung wird über 15 bis 60 Minuten i.v. infundiert. Wenn eine verdünnte Applikation

nicht möglich ist, wird die unverdünnte Lösung langsam (³1 min) i.v. injiziert und die Vene mit

mindestens 50 ml einer Infusionslösung gespült. Es ist streng auf intravenöse Applikation zu achten,

da sonst ein Gewebeschaden entstehen könnte.

Zulassungsnummer

31'887, 38'047 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten zu 25 mg: 50. (B)

Filmtabletten zu 50 mg: 50 und 100. (B)

Lyophilisat zu 50 mg: 1. (B)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2017

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19-9-2018

Imurek

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