Holoxan

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Holoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 500 mg
  • Dosierung:
  • 500 mg
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Holoxan Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 500 mg
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE128457
  • Letzte Änderung:
  • 12-04-2018

Packungsbeilage

HOLOXAN

Baxter S.A.

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Gebrauchsinformation

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1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

HOLOXAN 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

HOLOXAN 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

HOLOXAN 2000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 500 mg/Durchstechflasche : Ifosfamid 500 mg.

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 1000 mg/Durchstechflasche: Ifosfamid 1000

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 2000 mg/Durchstechflasche: Ifosfamid 2000

3.

DARREICHUNSGFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1.

Anwendungsgebiete

HOLOXAN ist angezeigt zur anti-neoplastischen Behandlung von:

Lungenkarzinom (worunter die nicht-kleinzelligen Varianten);

Testikeltumoren (allen histolischen Varianten);

Weichteilsarkomen (vor allem Leiomyo-, Rhabdomyo-, Chondrosarkom);

Osteosarkom;

Brustkrebs;

Eierstockkrebs; (Keimzellneoplasie oder epitheliales Ovarialkarzinom):

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren (FIGO III und IV),

welche nicht auf eine Initialchemotherapie inklusive Platin ansprechen;

Non-Hodgkin-Lymphomen und anderen malignen Tumoren:

für die Kombinationschemotherapie bei Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom, die

unzureichend oder gar nicht auf die Ersttherapie angesprochen haben. für die

Kombinationschemotherapie bei Patienten mit einem Rezidiv.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1, Unterpunkt „Kinder und Jugendliche”.

4.2.

Dosierung und Art der Anwendung

HOLOXAN darf nur von Ärzten verabreicht werden, die mit der Anwendung dieses Arzneimittels vertraut

sind.

Dosierung

Die Dosierung muss individuell abgestimmt werden. Die Dosierung und die Dauer der Behandlung und/oder

die Behandlungsintervalle hängen von der therapeutischen Indikation, vom Regime der

Kombinationstherapie, sowie vom Allgemeinzustand des Patienten, dessen Organfunktionen und von den

Ergebnissen der Labortests ab.

Version 5.3 (QRD 4.0)

HOLOXAN

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Im Prinzip muss bei der ersten Behandlung eine möglichst hohe Dosis verabreicht werden, d.h. für

gewöhnlich mit Monotherapie: 50 - 60 mg/kg (2000 - 2400 mg/m²) über 5 aufeinanderfolgende Tage auf

intravenösem Weg. Eine neue Kur kann nach vier Wochen eingeleitet werden, mit einer vergleichbaren oder

etwas niedrigeren Dosis, abhängig von der festgestellten Wirkung (vor allem dem Blutbild).

Die Anzahl der zu verabreichenden Kuren hängt vom allgemeinen Zustand und der Toleranz des Patienten

ab, eventuellen toxischen Nebenwirkungen und der objektiven und subjektiven Verbesserung. Es wurden

ermutigende Ergebnisse über die Dauerinfusion (24 Stunden) von HOLOXAN in hoher Dosis (5 bis 8 g/m²)

(gesamte Höchstdosis: 12 g) publiziert.

Spezielle Anweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern werden Dosierung und Anwendungsform in Abhängigkeit von Art und Stadium des Tumors,

vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der gesamten vorherigen zytotoxischen Behandlung und

davon, ob gleichzeitig eine Radiotherapie oder Chemotherapie durchgeführt wird, festgelegt. Die aktuell

verfügbaren Daten und die in klinischen Studien verwendeten Dosierungen sind in Abschnitt 5.1, Unterpunkt

„Kinder und Jugendliche” beschrieben.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Im Fall einer verminderten Nierenfunktion muss in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu vermindern

oder das Intervall zwischen den Verabreichungen anzupassen, angesichts des zugenommenen Risikos auf

Nephrotoxizität

(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenversagen, vor allem in schwerer Ausprägung, kann eine verringerte renale

Ausscheidung zu einer erhöhten Konzentration von Ifosfamid und seinen Metaboliten im Plasma führen.

Dies kann eine erhöhte Toxizität (z. B. Neurotoxizität, Nephrotoxizität, Hämatotoxizität) zur Folge haben

und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden.

HOLOXAN und seine Metaboliten sind dialysierbar. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte zwischen der

Gabe von HOLOXAN und der Dialyse ein gleichbleibender Zeitraum liegen.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion:

Die Dosierung muss bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leberfunktion unter Umständen angepasst

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten:

Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen

Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien

durchgeführt werden, sollte die Dosierung mit besonderer Vorsicht vorgenommen werden.

Art der Anwendung

HOLOXAN wird in Kombination mit Mesna als Uroprotektor angewendet, um einer hämorrhagischen

Zystitis vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.8).

Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme oder Infusion ausreichender

Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Urotoxizität zu

reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

HOLOXAN wird vorzugsweise morgens verabreicht.

Parenterale Medikamente sind vor der Anwendung visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung zu prüfen.

Vor der parenteralen Verabreichung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

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Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

4.3.

Gegenanzeigen

HOLOXAN darf in folgenden Fällen nicht verwendet werden:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff; oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarkfunktion (vor allem bei Patienten, die zuvor mit

zytotoxischen oder radiotherapeutischen Mitteln behandelt worden sind);

schwere Leberfunktionsstörungen;

Entzündung der Harnwege (Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis);

akute Harnweginfektionen;

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

HOLOXAN muss an Patienten unter sorgfältiger Überwachung und Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in

der Verabreichung von Zytostatika verabreicht werden.

Bei der Handhabung von Zytostatika sind die Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe Abschnitt 6.6). Ein

Hautkontakt mit dem Produkt ist zu vermeiden. Beim Verdacht auf eine schwere Hautreaktion muss die

Injektion sofort abgebrochen werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine Therapie mit HOLOXAN kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der

Immunreaktion und in deren Folge zu schweren Infektionen führen. Es gibt Berichte über HOLOXAN-

assoziierte Myelosuppression mit tödlichem Ausgang.

Eine Myelosuppression und schwere Immunosuppression sind zu erwarten, insbesondere bei Patienten, die

begleitend mit einer Chemotherapie/hämatotoxischen Arzneimitteln, Immunosuppressoren und/oder einer

Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden oder bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Falls angezeigt, kann die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Wirkstoffen (Kolonie-stimulierende

Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe) in Betracht gezogen werden, um das Risiko von

myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Verabreichung der vorgesehenen Dosis zu

erleichtern. Informationen zu potenziellen Wechselwirkungen mit G-CSF und GM-CSF (Granulozyten-

Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) siehe Abschnitt

4.5.

Das Risiko einer Myelosuppression

dosisabhängig und bei einer hohen Einzeldosis höher als bei der

fraktionierten Anwendung.

Das Blutbild muss regelmäßig kontrolliert werden, bis erneut normale Werte erreicht sind. Der

Leukozytwert, der Thrombozytwert und der Hämoglobinwert müssen vor jeder Verabreichung, nach jeder

Verabreichung und in regelmäßigen Intervallen bekannt sein, nötigenfalls jeden Tag. Nach der Anwendung

von HOLOXAN ist normalerweise die Leukozytenzahl verringert. Der Leukozyten-Nadir wird meist etwa in

der zweiten Woche nach der Anwendung erreicht. Danach steigt die Leukozytenzahl wieder an. HOLOXAN

darf nicht an Patienten mit einem Leukozytwert < 2500 per µl verabreicht werden, außer wenn dies für strikt

notwendig erachtet wird. Bei Fieber und/oder Leukopenie müssen Antibiotika und/oder Antimykotika

prophylaktisch verabreicht werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang

geführt. Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit HOLOXAN berichtet wurden, zählen

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Pneumonien sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen. Auch über Sepsis und

septischen Schock wurde berichtet.

Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Bei Patienten wurde unter Behandlung mit HOLOXAN eine

Reaktivierung verschiedener Virusinfektionen beobachtet.

Patienten mit einem schwachen immunologischen Widerstand (wie beispielsweise bei Diabetes mellitus oder

chronischen Leber- und Nierenfunktionsstörungen festgestellt) müssen sorgfältig kontrolliert und verfolgt

werden.

Psychiatrische Erkrankungen / Erkrankungen des Nervensystems

Die Anwendung von HOLOXAN kann zu einer ZNS-Toxizität oder anderen neurotoxischen Effekten führen,

darunter Verwirrtheit, Somnolenz, Koma, Halluzinationen, unscharfes Sehen, psychotische Reaktion,

extrapyramidale Erkrankung, Harninkontinenz und Konvulsionen (siehe Abschnitt 4.8). Eine HOLOXAN-

bedingte Neurotoxizität kann innerhalb von wenigen Stunden bis einige Tage nach der ersten Anwendung in

Erscheinung treten und klingt in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von

HOLOXAN wieder ab. Die Symptome können aber länger fortbestehen. Gelegentlich kam es nicht zu einer

vollständigen Genesung. Es gibt Berichte über einen tödlichen Ausgang der ZNS-Toxizität. Über ein ZNS-

Rezidiv nach mehreren unauffälligen Behandlungsverläufen wurde berichtet. Die ZNS-Toxizität scheint

dosisabhängig zu sein.

Patienten mit Gehirnmetastasen und/oder Gehirnsymptomen müssen regelmäßig kontrolliert und verfolgt

werden. Die Risiken auf toxische Effekte von HOLOXAN auf das Zentralnervensystem erfordern eine

sorgfältige Überwachung. Im Fall einer Enzephalopathie muss die Behandlung mit HOLOXAN beendet

werden, und darf nicht mehr wieder aufgenommen werden. In Publikationen wird sowohl über eine

erfolgreiche als auch über eine nicht erfolgreiche Anwendung von Methylenblau zur Therapie und

Prophylaxe von HOLOXAN-assoziierter Enzephalopathie berichtet.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Enzephalopathie gehören eine verminderte Nierenfunktion

(Creatinin > 1,5 mg/dl), eine Vorbehandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (wie Cisplatin) und

postrenale Obstruktionen (wie Beckentumore). Andere Risikofaktoren für Enzephalopathie sind ein

schwacher allgemeiner Zustand, ein fortgeschrittenes Alter, eine Vorgeschichte von übermäßigem

Alkoholkonsum, ein Absinken der Serumkonzentrationen von Albumin und Wasserstoffkarbonat, Azidose

und Leberfunktionsstörung.

Da eine additive Wirkung nicht auszuschließen ist, müssen

Arzneimittel mit einer Wirkung auf das

Zentralnervensystem (wie Antiemetika, Beruhigungsmittel, Narkotika oder Antihistaminika) besonders

sorgfältig verwendet werden, wenn eine durch HOLOXAN induzierte Enzephalopathie vorliegt, oder die

Behandlung mit dieser Art von Arzneimitteln muss – falls notwendig – eingestellt werden.

Herzerkrankungen

Es gibt Berichte über HOLOXAN-assoziierte Kardiotoxizität mit tödlichem Ergebnis. Das Risiko einer

Kardiotoxizität ist dosisabhängig.

Sie ist erhöht bei Patienten, die vorher oder gleichzeitig mit Bestrahlung

der Herzregion und/oder kardiotoxischen Wirkstoffen wie einer Adjuvanstherapie mit Antracyclinen

behandelt wurden, sowie möglicherweise an einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung leiden. Die Elektrolyten

müssen regelmäßig kontrolliert werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von HOLOXAN

bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder mit vorbestehenden Herzerkrankungen.

Unter anderem wurde über folgende Anzeichen einer Kardiotoxizität im Zusammenhang mit einer

HOLOXAN-Therapie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet:

– Supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich atrialer/supraventrikulärer

Tachykardien, Vorhofflimmern, pulsloser ventrikulärer Tachykardien

- Reduzierte QRS-Spannung sowie Veränderungen der ST-Strecke oder der T-Welle

- Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzversagen mit Stauung und Hypotonie führt

- Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und epikardiale Fibrose

Atemwegserkrankungen

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Es gibt Berichte über Lungentoxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz oder auch zum Tod des Patienten

führte. Im Zusammenhang mit einer HOLOXAN-Behandlung wurde über Fälle von interstitieller

Pneumonitis und Lungenfibrose berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Um das Risiko auf Stomatitis zu vermindern, muss einer vollständigen Mundhygiene Aufmerksamkeit

gewidmet werden. Antiemetika müssen rechtzeitig verabreicht werden, um die Frequenz und den

Schweregrad von Übelkeit und Erbrechen zu vermindern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Beeinträchtigungen der Leberfunktion, vor allem in schwerer Ausprägung, können mit einer verringerten

Aktivierung von HOLOXAN verbunden sein. Dies kann die Wirksamkeit der HOLOXAN-Therapie

beeinflussen. Niedrige Serumalbumin-Werte und Beeinträchtigungen der Leberfunktion gelten zudem als

Risikofaktoren für eine ZNS-Toxizität. Beeinträchtigungen der Leberfunktion können zur verstärkten

Bildung eines Metaboliten führen, von dem angenommen wird, dass er eine ZNS-Toxizität verursacht oder

zu einer Nephrotoxizität beiträgt.

Bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Leberinsuffizienz aufweisen, müssen Dosis und

Interpretation des Ansprechens auf die gewählte Dosis somit einer individuell evaluiert werden. Bei diesen

Patienten wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe besondere Empfehlungen für die Dosierung).

Während der Behandlung müssen sowohl die Leberfunktion als auch die Leberenzyme, wie beispielsweise

SGOT, SGPT, Gamma-GT, ALP und Bilirubin, regelmäßig kontrolliert werden. Übermäßiger

Alkoholkonsum kann das Risiko einer Leberfunktionsstörung erhöhen.

Leberkrankheit mit Venenokklusion

Über eine Leberkrankheit mit Venenokklusion wurde im Rahmen einer Chemotherapie mit HOLOXAN

berichtet und ist zudem eine bekannte Komplikation bei der Gabe von Cyclophosphamid, einem anderen

Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

HOLOXAN ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch.

Vor Beginn der Therapie sowie während und nach der Therapie sind die glomeruläre und die tubuläre

Nierenfunktion zu überprüfen und zu kontrollieren. Es wird empfohlen, die Serum- und Harnstoffwerte,

einschließlich Phosphor, Kalium sowie anderer Laborwerte, die sich für den Nachweis einer Nieren- und

Urotoxizität eignen, sorgfältig klinisch zu überwachen. Das Harnsediment muss regelmäßig auf Erythrozyten

und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität überprüft werden.

Nephrotoxische Wirkungen

Es gibt Berichte über Nephrotoxizität mit tödlichem Ergebnis. Beeinträchtigungen der (glomerulären und

tubulären) Nierenfunktion nach der Gabe von HOLOXAN sind sehr häufig. (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Niereninsuffizienz aufweisen, müssen individuell evaluiert

werden. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen, da eine

Verringerung der renalen Ausscheidung zu einem erhöhten Plasmaspiegel von HOLOXAN und seinen

Metaboliten führen kann. Dies kann eine erhöhte Toxizität (z. B. Neurotoxizität, Nephrotoxizität,

Hämatotoxizität) zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis

berücksichtigt werden. Störungen der efferenten Harnausscheidung, Zystitis sowie Infektionen und

Störungen der Elektrolytbilanz müssen vor dem Beginn der Behandlung behandelt werden.

Während der Behandlung mit HOLOXAN muss einer ausreichenden Hydratation, einer regelmäßigen

Entleerung der Blase und der Verwendung von Mesna (siehe Abschnitt 4.8) besondere Aufmerksamkeit

gewidmet werden.

Vor allem bei einer langfristigen Behandlung mit HOLOXAN sind eine ausreichende Diurese und eine

regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion notwendig, was insbesondere für Kinder gilt.

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Im Fall des Beginns von Nephropathie kann ein irreversibler Nierenschaden entstehen, wenn die Behandlung

mit HOLOXAN fortgesetzt wird. Risikos und Vorteile müssen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Wenn es während der Behandlung mit HOLOXAN zu einer Zystitis in Verbindung mit einer

Makrohämaturie oder einer Mikrohämaturie kommt, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der

Zustand wieder normalisiert hat.

Im Zusammenhang mit HOLOXAN wurde die Entwicklung eines SIADH (Syndrom der unangemessenen

antidiuretischen Hormonsekretion)-ähnlichen Syndroms berichtet.

Eine Tubulusverletzung kann während der Therapie oder auch Monate oder Jahre nach Beendigung

der Therapie auftreten. Glomeruläre oder tubuläre Funktionsstörungen können mit der Zeit verschwinden,

stabil bleiben oder im Verlauf von Monaten oder Jahren selbst nach Beendigung der HOLOXAN-Therapie

fortschreiten.

Das Risiko einer klinisch manifestierten Nephrotoxizität ist beispielsweise in folgenden Situationen erhöht:

– hohe kumulative HOLOXAN-Dosen,

- vorbestehende Nierenfunktionsbeeinträchtigung (oder Niereninsuffizienz),

– vorangegangene oder begleitende Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln

(wie Cisplatin)

– frühkindliches Alter (vor allem bis ca. 5 Jahre alte Kinder),

- verminderte Reserve an Nephronen bei Patienten mit Nierentumoren und Patienten, bei denen eine

Nierenbestrahlung oder eine einseitige Nephrektomie durchgeführt wurde

Bei diesen Patienten sind Häufigkeit und Intensität der Knochenmarktoxizität, Nephrotoxizität und der

zerebralen Toxizität erhöht.

Urotoxizität

Die Anwendung von HOLOXAN wird mit urotoxischen Effekten in Verbindung gebracht, die sich durch die

prophylaktische Gabe von Mesna vermindern lassen.

Im Zusammenhang mit HOLOXAN wurde über eine hämorrhagische Zystitis berichtet, die eine

Bluttransfusion erforderlich machte.

Das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis ist dosisabhängig und bei einer hohen Einzeldosis höher als bei

der fraktionierten Anwendung.

Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis HOLOXAN wurde berichtet.Vor Beginn der

Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme oder Infusion ausreichender

Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu

reduzieren.

Wenn überhaupt, ist HOLOXAN bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.

Eine frühere oder begleitende Bestrahlung der Blase oder Busulfantherapie kann das Risiko einer

hämorrhagischen Zystitis erhöhen.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit HOLOXAN das Risiko von

Zweittumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Sekundäre Malignome können sich auch mehrere Jahre

nach Beendigung der Chemotherapie entwickeln.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie.

Im Zusammenhang mit Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus der Gruppe der

Oxazaphosphorine, kam es auch zu Malignomen nach einer Exposition in utero.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse / Kongenitale, familiäre und genetische

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Erkrankungen

HOLOXAN hat eine mutagene Wirkung und genotoxische Effekte.

Weibliche Patienten

Bei Patienten wurde unter Behandlung mit HOLOXAN eine Amenorrhoe beobachtet. Außerdem ist in

Verbindung mit Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine, zu

einer Oligomenorrhoe gekommen.

Das Risiko einer dauerhaften Chemotherapie-bedingten Amenorrhoe ist bei älteren Frauen erhöht.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit HOLOXAN behandelt werden, besteht die Möglichkeit, dass sich

die sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln und die Menstruation regelmäßig ist.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit HOLOXAN behandelt wurden, kam es später zu einer Empfängnis.

Bei Mädchen, deren Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes

Risiko einer vorzeitigen Menopause.

Männliche Patienten

Bei Männern, die mit HOLOXAN behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie

entwickeln.

Sexuelle Funktion und Libido werden bei diesen Patienten für gewöhnlich nicht beeinträchtigt.

Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit HOLOXAN behandelt werden, besteht die Möglichkeit, dass sich die

sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder Azoospermie

kommen.

Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.

Eine Azoospermie kann bei manchen Patienten reversibel sein, wenn auch unter Umständen erst mehrere

Jahre nach Abschluss der Therapie.

Männer, die mit HOLOXAN behandelt wurden, haben später Kinder gezeugt.

Männer, die einer Behandlung mit HOLOXAN unterzogen werden müssen, müssen vor Beginn der

Behandlung über die Konservierung von Sperma informiert werden, und dürfen während der Behandlung

oder bis zu sechs Monate nach dem Ende der Behandlung keine Kinder zeugen.

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Kreuzallergien

Über anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen wurde im Zusammenhang mit HOLOXAN berichtet.

Es gibt Berichte über Kreuzallergien zwischen Zytostatika aus der Gruppe der Oxazaphosphorine.

Beeinträchtigung der Wundheilung

HOLOXAN kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Da der zytostatische Effekt von HOLOXAN ausschließlich nach Aktivierung in der Leber auftritt, besteht

kein Risiko auf Gewebeschädigung im Fall einer zufälligen paravenösen Verabreichung einer HOLOXAN-

Lösung. Im Fall von Extravasation wird jedoch empfohlen, die Infusion unverzüglich einzustellen, die

ausgetretene Flüssigkeit mit der Nadel zu aspirieren, die Oberfläche mit einer physiologischen Salzlösung zu

spülen und den Arm oder das Bein zu immobilisieren.

Untersuchungen

Bei Diabetikern muss die Glykämie regelmäßig kontrolliert werden, um die Diabetesbehandlung rechtzeitig

anpassen zu können. Siehe auch Wechselwirkungen.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Substanzen oder Therapien,

durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge

pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige

fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich. Patienten, die mit

solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht

werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen.

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Wenn Patienten mit HOLOXAN und Mitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern, sind sie

auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer

Dosisanpassung zu überwachen.

Zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression z. B. kommt es bei Gabe von HOLOXAN

mit:

– ACE-Inhibitoren: diese können zu einer Leukopenie führen.

– Natalizumab

– Andere Zytostatika wie Carboplatin und Cisplatin

– Bestrahlung

Die gleichzeitige Verabreichung von HOLOXAN mit Allopurinol oder Hydrochlorothiazid kann ebenfalls die

Wirkung der Knochenmarkdepression verstärken.

Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es z. B. kommen bei Gabe von HOLOXAN mit:

– Anthracycline

– Bestrahlung der Herzgegend

Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es z. B. kommen bei Gabe von HOLOXAN mit:

– Amiodaron

– G-CSF, GM-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-

Kolonie-stimulierender Faktor)

Die vorangegangene oder begleitende Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie:

– Acyclovir

– Aminoglykoside

– Amphotericin B

– Carboplatin

– Cisplatin

kann die nephrotoxische Wirkung von HOLOXAN verstärken und aufeinander folgend eine hämatologische

Toxizität und eine Toxizität des Zentralnervensystems verursachen.

Arzneimittel mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, wie:

– Antiemetika

– Antihistaminika

– Narkotika

– Sedativa

müssen bei einer durch HOLOXAN induzierten Enzephalopathie besonders sorgfältig verabreicht werden, oder

die Behandlung mit diesem Typ Arzneimitteln muss – falls möglich – eingestellt werden.

Ein erhöhtes Risiko für eine hämorrhagische Zystitis kann z. B. bestehen bei Gabe von HOLOXAN mit:

– Busulfan

– Bestrahlung der Blase

Arzneimittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z. B.

Cytochrom-P450-Enzyme):

Es besteht ein Risiko auf Induktion von allgegenwärtigen mikrosomalen CYP-Iso-Enzymen, die vor allem in

der Leber vorhanden sind, und deshalb auch auf eine Zunahme der Umwandlung von HOLOXAN in

toxische Metaboliten in der Leber. Die Möglichkeit einer vermehrten Bildung von Metaboliten, die eine

Zytotoxizität oder andere Toxizitäten (je nach induzierten Enzymen) verursachen, muss bei einer

vorangegangenen oder begleitenden Behandlung mit folgenden Substanzen in Betracht gezogen werden:

– Carbamazepin

– Kortikosteroide

– Rifampicin

– Phenobarbital

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– Phenytoin

– Benzodiazepine

– Primidon

– Johanniskraut

Aus den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen geht hervor, dass Bupropion hauptsächlich durch

Zytochrom P450 (CYP2B6) der mikrosomalen Enzyme katabolisiert wird. Deshalb ist bei einer gleichzeitigen

Verabreichung von Bupropion mit Präparaten, die auf dieses Iso-Enzym CYP2B6 einwirken (wie

Orphenadrine, Cyclophosphamide und HOLOXAN) Vorsicht geboten. Grapefruits enthalten einen Stoff, der

zur Hemmung von CYP-Iso-Enzymen führt und dadurch die metabolische Aktivierung und demzufolge die

Wirkung von HOLOXAN vermindern kann. Aus diesem Grund dürfen mit HOLOXAN behandelte Patienten

keine Grapefruits essen und/oder Getränke oder Lebensmittel zu sich nehmen, die diese Frucht enthalten.

CYP3A4-Inhibitoren: Eine verminderte Aktivierung und Metabolisierung von HOLOXAN kann einen

Einfluss auf die Wirksamkeit der HOLOXAN-Therapie haben. Die Inhibition von CYP 3A4 kann auch zur

verstärkten Bildung eines HOLOXAN-Metaboliten führen, der mit ZNS-Toxizität und Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht wird. Zu den CYP3A4-Inhibitoren gehören:

– Ketoconazol

– Fluconazol

– Itraconazol

– Sorafenib

Aprepitant: Berichte lassen auf ein erhöhtes Risiko HOLOXAN-bedingten Neurotoxizität bei Patienten

schließen, die eine antiemetische Prophylaxe mit Aprepitant erhalten. Dieses Antiemetikum kann CYP3A4

einerseits induzieren, andererseits aber auch moderat hemmen.

Docetaxel: Es kam zu Fällen einer erhöhten gastrointestinalen Toxizität, wenn HOLOXAN vor der Infusion

von Docetaxel verabreicht wurde.

Cumarin-Derivate: Ein erhöhter INR-Wert (INR = International Normalized Ratio) wurde bei Patienten

berichtet, die mit HOLOXAN und Warfarin behandelt wurden.

Vakzine: Durch die immunsuppressive Wirkung von HOLOXAN ist mit einer verminderten Impfantwort zu

rechnen.

Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer impfbedingten Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die

durch die Grunderkrankung bereits immundefizient sind, erhöht. Sofern vorhanden, sollte ein inaktivierter

Impfstoff verwendet werden.

Tamoxifen: Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein erhöhtes

Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.

Cisplatin: Cisplatin-induzierte Hörverluste können sich durch eine gleichzeitige HOLOXAN-Therapie

verschlimmern (siehe im Folgenden aufgelistete Interaktionen).

Irinotecan: Die Bildung aktiver Irinotecan-Metabolite kann verringert sein, wenn Irinotecan zusammen mit

HOLOXAN verabreicht wird.

Die therapeutische Wirkung und die Toxizität von HOLOXAN können durch die gleichzeitige Verabreichung

von Chlorpromazin, Trijodothyreonin oder Hemmern der Aldehyd-Dehydrogenase, wie Disulfiram (Antabuse)

erhöht werden.

Alkohol: Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Patienten HOLOXAN-bedingte

Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Die Wirkung von Suxamethonium (länger anhaltende Apnoe infolge von Muskelentspannung) ist aufgrund

eines Abfalls des Pseudocholinesterase-Wertes durch die gleichzeitige Verabreichung von HOLOXAN deutlich

verstärkt.

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Die blutzuckersenkende Wirkung der Antidiabetika kann potenziert werden.

Die prophylaktische Verabreichung von Antiemetika und Mesna kann die Nebenwirkungen verringern.

Kortikoide können den mikrosomalen Metabolismus hemmen und die Wirkung von HOLOXAN beschränken.

Eine langfristige Behandlung mit Prednison führt jedoch zur Aktivierung.

4.6.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Frauen dürfen während einer Behandlung mit HOLOXAN nicht schwanger werden.

Tierversuche haben gezeigt, dass die Behandlung mit HOLOXAN bei der Verabreichung an schwangere

Frauen gentoxische Auswirkungen haben und fötale Störungen verursachen kann. Es gibt nur sehr wenige

Daten über die Anwendung von HOLOXAN bei schwangeren Menschen. Wachstumsverzögerungen des

Fetus und neonatale Anämie wurden nach einer Exposition gegenüber HOLOXAN-haltigen

Chemotherapieregimes während der Schwangerschaft berichtet. Nach Exposition während des ersten

Trimesters wurden vielfache kongenitale Missbildungen berichtet. Daten aus Tierversuchen mit

Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine, weisen darauf hin,

dass nach Absetzen von HOLOXAN ein erhöhtes Risiko für eine missglückte Schwangerschaft und für

Missbildungen des Kindes besteht, solange noch Oozyten/Follikel vorhanden sind, die während ihrer

Reifung diesem Arzneimittel ausgesetzt waren.

Zudem ist es bei einer Exposition gegenüber Cyclophosphamid, einem anderen Zytostatikum aus der Gruppe

der Oxazaphosphorine, zu Fehlgeburten, Missbildungen (nach Exposition während des ersten Trimesters)

sowie Nebenwirkungen beim Neugeborenen gekommen, einschließlich Leukopenie, Panzytopenie, schwerer

Markhypoplasie und Gastroenteritis.

Basierend auf den Ergebnissen aus Tierversuchen, Berichten aus der Schwangerschaft und dem

Wirkmechanismus von HOLOXAN ist eine Anwendung von HOLOXAN während der Schwangerschaft

insbesondere während des ersten Trimesters kontraindiziert.

Im Falle einer vitalen Indikation während des

ersten Schwangerschaftsdrittels ist ärztlicher Rat hinsichtlich eines Schwangerschaftsabbruchs zwingend

notwendig. Falls die Behandlung nicht verschoben werden kann, kann nach dem ersten

Schwangerschaftsdrittel eine Chemotherapie eingeleitet werden, nachdem die Patientin über das zwar

geringe, aber dennoch mögliche Risiko teratogener Auswirkungen und mögliche Risiken für den Fötus

informiert wird. Im Einzelfall muss der Nutzen der Behandlung gegen das Risiko für den Fetus abgewogen

werden.

Falls bei Frauen im fruchtbaren Alter eine Behandlung notwendig ist, müssen während der Behandlung und

mindestens sechs Monate nach Beendigung der Behandlung zuverlässige empfängnisverhütende

Maßnahmen ergriffen werden. Männer, die sich einer Behandlung mit HOLOXAN unterziehen, müssen vor

Beginn der Behandlung über die Möglichkeit der Konservierung von Sperma informiert werden und dürfen

während der Behandlung und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine Kinder zeugen.

Falls HOLOXAN während der Schwangerschaft verwendet wird oder falls die Patientin während oder nach

einer Behandlung mit HOLOXAN schwanger wird, muss sie über die möglichen Risiken für den Fetus

informiert werden.

Stillzeit

HOLOXAN wird über die Muttermilch ausgeschieden und kann beim Säugling Neutropenie,

Thrombozytopenie, niedrige Hämoglobinwerte und Diarrhoe verursachen. HOLOXAN ist während der

Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

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HOLOXAN hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese (siehe auch Abschnitt 4.4). Es

kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen. HOLOXAN kann vorübergehende oder permanente

Amenorrhoe bei Frauen sowie Oligospermie oder eine Azoospermie bei Jungen während der Vorpubertät

verursachen. Männer, die mit HOLOXAN behandelt werden, sollten daher vor Therapiebeginn über die

Möglichkeit einer Spermakonservierung informiert werden.

HOLOXAN ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Keimzellen genotoxisch und mutagen.

Während der Behandlung mit HOLOXAN dürfen daher Frauen nicht schwanger werden und Männer keine

Kinder zeugen. Männer sollten auch innerhalb der ersten 6 Monate nach dem Ende der Therapie auf keinen

Fall ein Kind zeugen.

Sexuell aktive Frauen und Männer müssen während dieser Zeiträume eine zuverlässige Methode der

Empfängnisverhütung anwenden.

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem kann sich das Vermögen, ein

Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, vorübergehend ändern.

4.8.

Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit HOLOXAN in einer Monotherapie behandelt werden, besteht die dosisabhängige

Toxizität in einer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und einer Urotoxizität. Ein Uroprotektor wie

Mesna, erhebliche Hydratation und eine Dosis-Fraktionierung können die Inzidenz einer Hämaturie deutlich

verringern, vor allem die Makrohämaturie infolge einer hämorrhagischen Zystitis. Eine mögliche

Leukopenie ist in der Regel leicht bis mittelschwer. Andere signifikante Nebenwirkungen umfassen

Alopezie, Übelkeit, Erbrechen und eine Toxizität des Zentralnervensystems.

Die unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse und Häufigkeitsangaben basieren auf Publikationen, die

die klinischen Erfahrungen mit der fraktionierten Anwendung von HOLOXAN als Monotherapie mit einer

Gesamtdosis von 4 bis 12 g/m

pro Zyklus beschreiben

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig

(≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

INFEKTIONEN UND

PARASITÄRE

ERKRANKUNGEN

Infektion *

Häufig

Pneumonie

Nicht bekannt

Sepsis (septischer Schock)**

GUTARTIGE, BÖSARTIGE

UND UNSPEZIFISCHE

NEUBILDUNGEN (EINSCHL.

ZYSTEN UND POLYPEN)

Sekundäre Tumore

Nicht bekannt

-Karzinom des Harntrakts

- Myelodysplastisches Syndrom

-Akute Leukämie***

-Akute lymphozytische Leukämie***

-Lymphom (Non-Hodgkin Lymphom)

-Sarkome**

-Nierenzellkarzinom

-Schilddrüsenkrebs

Progression zugrunde liegender maligner

Erkrankungen*

ERKRANKUNGEN DES

BLUTES UND DES

LYMPHSYSTEMS

Leukopenie

(jeder Typ)

Sehr häufig

Thrombozytopenie

(jeder Typ)

Anämie

Hämatotoxizität**

Nicht bekannt

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Myelosuppression ****

Agranulozytosie

Febrile Knochenmarksaplasie

Disseminierte intravaskuläre Gerinnung

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Hämolytische Anämie

Neonatale Anämie

Methämoglobinämie

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DES

IMMUNSYSTEMS

Angioödem**

Anaphylaktische Reaktion

Immunsuppression

Urtikaria

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nicht bekannt

ENDOKRINE

ERKRANKUNGEN

Syndrom der unangemessenen antidiuretischen

Hormonsekretion (SIADH)

Nicht bekannt

STOFFWECHSEL- UND

ERNÄHRUNGSSTÖRUNGEN

Appetitmangel

Häufig

Tumorlysesyndrom

Metabolische Azidose

Hypokaliämie

Hypokalzämie

Hypophosphatämie

Hyperglykämie

Polydipsie

Nicht bekannt

PSYCHIATRISCHE

ERKRANKUNGEN

Panikattacke

Katatonie

Manie

Paranoia

Wahnhafte Störung

Delirium

Bradyphrenie

Mutismus

Veränderung des mentalen Zustands

Echolalie

Logorrhoe

Perseveration

Amnesie

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DES

NERVENSYSTEMS

Neurotoxizität

-ZNS-Toxizität

-Periphere Neuropathie

-Dysarthrie

-Konvulsion**

-Status epilepticus (konvulsiv und nicht-

konvulsiv)

-Reversible posteriore Leukoenzephalopathie

-Leukoenzephalopathie

-extrapyramidale Erkrankung

-Asterixis

-Bewegungseinschränkung

-Polyneuropathie

-Dysästhesie

-Hypoästhesie

-Parästhesie

-Neuralgie

Nicht bekannt

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-Gangstörungen

-Stuhlinkontinenz

AUGENERKRANKUNGEN

Verschwommenes Sehen

Sehverschlechterung

Konjunktivitis

Augenreizung

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DES OHRS

UND DES LABYRINTHS

Taubheit

Hypakusis

Vertigo

Tinnitus

Nicht bekannt

HERZERKRANKUNGEN

Kardiotoxizität

Gelegentlich

-Arrythmie

Ventrikuläre Arrhythmie

Kammerflimmern**

Ventrikuläre Tachykardie**

Ventrikuläre Extrasystolen

-Supraventrikuläre Arrhythmie

Vorhofflimmern

-Vorhofflattern

Supraventrikuläre Extrastyolen

Verfrühte Vorhofkontraktion

-Bradykardie

Herzstillstand**

Infarkt

Kardiogener Schock**

Herzinsuffizienz**

Linksschenkelblock

Rechtsschenkelblock

Perikarderguss

Myokardblutung

Angina pectoris

Linksherzversagen

Kardiomyopathie**

Kongestive Kardiomyopathie

Myokarditis**

Perikarditis

Myokarddepression

Palpitationen

Verminderte Auswurffraktion**

Anormale ST-Strecke beim

KardiogrammVeränderung der T-Welle

beim Kardiogramm

Anormaler QRS-Komplex beim

Elektrokardiogramm

Nicht bekannt

GEFÄSSERKRANKUNGEN

Hypotonie

Selten

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Lungenembolie

Tiefe Venenthrombose

Kapillarlecksyndrom

Vaskulitis

Hypertonie

Hitzegefühl

Niedriger Blutdruck

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DER

ATEMWEGE, DES

BRUSTRAUMS UND

MEDASTINUMS

Respiratorische Insuffizienz**

akutes respiratorisches Distress-Syndrom**

pulmonale Hypertonie**

interstitielle Lungenerkrankung** (manifestiert

als Lungenfibrose)

allergische Alveolitis

interstitielle Pneumonitis

Pneumonitis**

Lungenödem**

Pleuraerguss

Bronchospasmus

Dyspnoe

Hypoxie

Husten

Nicht bekannt

GASTROINTESTINALE

ERKRANKUNGEN

Übelkeit/Erbrechen

Sehr häufig

Diarrhoe

Stomatitis

Gelegentlich

Pankreatitis

Ileus

gastrointestinale Blutungen

Ulzeration der Schleimhäute

Obstipation

Bauchschmerzen

Ptyalismus

Erblindung

Colitis

Enterocolitis

Nicht bekannt

LEBER- UND

GALLENERKRANKUNGEN

Hepatotoxizität

Häufig

Leberversagen**

Fulminant verlaufende Hepatitis**

Leberkrankheit mit Venenokklusion

Pfortaderthrombose

zytolytische Hepatitis

Cholestase

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DER HAUT

UND DES

UNTERHAUTZELLGEWEBES

Alopezie

Sehr häufig

Dermatitis

Papulöser Ausschlag

Selten

Toxische epidermale Nekrolyse

Nicht bekannt

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Stevens-Johnson-Syndrom

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom

Hautschäden an bestrahlten Stellen

Hautnekrose

Gesichtsschwellung

Petechien

Ausschlag

–makulöser Ausschlag

Pruritus

Erythem

Hyperpigmentierung der Haut

Hyperhidrose

Nagelerkrankung

SKELETTMUSKULATUR-,

BINDEGEWEBS- UND

KNOCHENERKRANKUNGEN

Rhabdomyolyse

Osteomalazie

Rachitis

Wachstumsverzögerung

Myalgie

Arthralgie

Schmerzen in den Extremitäten

Muskelzucken

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DER

NIEREN UND HARNWEGE

hämorrhagische Zystitis

Hämaturie

Sehr häufig

Makrohämaturie

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Strukturelle Nierenschädigungen

Fanconi-Syndrom

tubulointerstitielle Nephritis

nephrogener Diabetes insipidus

Phosphaturie

Aminoazidurie

Polyurie

Enuresis

Gefühl von Restharn

akute Niereninsuffizienz**

chronisches Nierenversagen**

Nicht bekannt

ERKRANKUNGEN DER

GESCHLECHTSORGANE

UND DER BRUSTDRÜSE

Infertilität

Ovarialinsuffizienz

vorzeitige Menopause

Amenorrhoe

Ovulationsstörung

Azoospermie

Oligospermie

erniedrigter Östrogenspiegel

erhöhter Gonadotropinspiegel

Nicht bekannt

KONGENITALE, FAMILIÄRE

UND GENETISCHE

ERKRANKUNGEN

Wachstumsverzögerungen des Fetus

Nicht bekannt

ALLGEMEINE

ERKRANKUNGEN UND

BESCHWERDEN AM

VERABREICHUNGSORT

Phlebitise

Neutropenisches Fieber

Häufig

Müdigkeit

Gelegentlich

Unwohlsein

Multiorganversagen**

Nicht bekannt

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Generelle Verschlechterung des physischen

Gesundheitszustands

Reaktionen an der Injektions- bzw.

Infusionsstelle*****

Brustschmerzen

Ödem

Entzündung der Schleimhäute

Schmerzen

Pyrexie

Schüttelfrost

* einschließlich Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich Virusinfektion der Leber, Pneumocystis

jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie sowie anderer Virus-

und Pilzinfektionen.

** auch mit tödlichem Ergebnis

*** einschließlich akute myeloische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphatische

Leukämie* ;

**** Myelosuppression im Sinne einer Knochenmarksinsuffizienz,

***** einschließlich Schwellungen, Entzündungen, Schmerzen, Erythem, Berührungsempfindlichkeit,

Pruritus.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter dem Überbegriff der Leukopenie berichtet: Neutropenie,

Granulozytopenie, Lymphopenie und Panzytopenie. Neutropenisches Fieber siehe unten.

Bei einer Thrombozytopenie kann es auch Blutungskomplikationen geben. Es gibt Berichte über Blutungen mit

tödlichem Ergebnis.

Schließt auch Fälle ein, die als Anämie und verringerter Hämoglobin-/Hämatokritwert berichtet wurden.

Über Enzephalopathie mit Koma und Todesfolge wurde berichtet.

Als Anzeichen für eine ZNS-Toxizität wurden folgende Manifestationen genannt: Verhaltensauffälligkeiten,

Affektlabilität, Aggressivität, Unruhe, Angst, Aphasie, Asthenie, Ataxie, zerebelläre Syndrom, Störungen der

Zerebralfunktion, kognitive Störung, Koma, Verwirrtheitszustand, Krampfanfälle, Störungen Bewusstseinsstörungen,

Depression, Desorientiertheit, Benommenheit, auffällige EEG-Werte, Enzephalopathie, flacher Affekt, Halluzinationen,

Kopfschmerzen, anormale Gedanken, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen, motorische

Funktionsstörungen, Muskelkrämpfe, Myoklonus, fortschreitender Verlust der Hirnstammreflexe, psychotische

Reaktion, Unruhe, Somnolenz, Tremor, Harninkontinenz.

Kardiotoxizität wurde als kongestives Herzversagen, Tachykardie und Lungenödem berichtet. Es gibt Berichte über

Fälle mit tödlichem Ergebnis.

Über Hypotonie bis hin zu Schock und tödlichem Ergebnis wurde berichtet.

Hepatotoxizität wurde als Anstieg der Leberenzyme berichtet, d.h., Serum-Alaninaminotransferase, Serum-

Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Laktatdehydrogenase, erhöhte

Bilirubinwerte, Ikterus, hepatorenales Syndrom.

Die Häufigkeit einer hämorrhagischen Zystitis wird anhand der Häufigkeit einer Hämaturie geschätzt. Zu den

gemeldeten Symptomen einer hämorrhagischen Zystitis zählen Dysurie und Pollakisurie.

Nierenfunktionsbeeinträchtigungen wurden mit folgenden Manifestationen berichtet: Nierenversagen (einschließlich

akuten Nierenversagens, irreversiblen Nierenversagens; auch mit tödlichem Ergebnis), erhöhte Serumkreatinin-Werte,

Erhöhte Blut-Stickstoff-Konzentration (BUN), verringerte Kreatinin-Clearance, metabolische Azidose, Anurie,

Oligurie, Glukosurie, Hyponatriämie, Urämie, erhöhte Kreatinin-Clearance.

Strukturelle Nierenschädigungen wurden

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mit folgenden Manifestationen berichtet: akute Nierentubulusnekrose, Nierenparenchymschädigung, Enzymurie,

Zylindrurie, Proteinurie.

Einschließlich berichteter Phlebitis und Reizung der Venenwände.

Häufigkeit von neutropenischem Fieber: Einschließlich Fällen, die als granulozytopenisches Fieber berichtet wurden.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1, Unterpunkt „Kinder und Jugendliche”.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen:

Belgien

Föderalagentur für Arzneimittel und

Gesundheitsprodukte

Abteilung Vigilanz

EUROSTATION II

Place Victor Horta, 40/ 40

B-1060 Brüssel

Website: www.afmps.be

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Luxemburg

Direction de la Santé:

http://www.ms.public.lu/fr/formulaires/pharmacie-

medicaments-vaccins/index.html

Centre Régional de Pharmacovigilance de Lorraine:

http://crpv.chu-nancy.fr

4.9.

Überdosierung

Symptome

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Ifosfamid.

Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten

wie ZNS-Toxizität, Nephrotoxizität, Myelosuppression und Mukositis (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten zu

überwachen.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen, wie geeignete

moderne Behandlungsmethoden für jegliche Infektion, Myelosuppression oder andere gleichzeitige

Toxizität, die auftreten könnte.

Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar. Bei der Behandlung einer schweren, vorzeitig

eingetretenen Überdosierung kommt der rasche Versuch einer Hämodialyse in Betracht, insbesondere bei

Patienten mit Niereninsuffizienz.

Eine mit Mesna betriebene Zystitis-Prophylaxe könnte die urotoxischen Effekte in Verbindung mit einer

Überdosierung verhindern oder einschränken.

In Publikationen wird sowohl über eine erfolgreiche als auch über eine nicht erfolgreiche Anwendung von

Methylenblau zur Behandlung und Prophylaxe von Ifosfamid-assoziierter Enzephalopathie berichtet.

Da kein spezifisches Antidot für HOLOXAN bekannt ist, ist bei jeder Anwendung besondere

Aufmerksamkeit erforderlich. Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen

dosisabhängiger Toxizitäten wie ZNS-Toxizität, Nephrotoxizität, Myelosuppression und Mukositis (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von

Toxizitäten zu überwachen.

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Im Falle einer Überdosierung kann, neben anderen Reaktionen, eine Beeinträchtigung der

Knochenmarkfunktion auftreten, welche in den meisten Fällen eine Leukopenie ist. Der Schweregrad und die

Dauer der Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion hängen vom Schweregrad der Überdosierung ab. Es

sind regelmäßige Blutbildkontrollen und eine genaue Überwachung des Patienten erforderlich. Im Falle einer

Neutropenie muss eine Infektionsprophylaxe erfolgen und Infektionen müssen adäquat mit Antibiotika

behandelt werden. Im Falle einer Thrombozytopenie muss, falls nötig, eine Verabreichung von

Thrombozyten erfolgen.

Zur Behandlung einer Überdosierung gehören allgemeine unterstützende Maßnahmen, die den Patienten

durch jede Phase einer Myelosuppression, gleichzeitigen Infektion oder anderen Toxizität, die auftreten

könnten, helfen.

HOLOXAN ist in vitro dialysierbar, so dass eine schnelle Hämodialyse angezeigt ist, um jegliche

Überdosierung oder Intoxikation – suizidaler oder akzidenteller Art – zu behandeln, vor allem bei Patienten

mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung.

Zur Verhinderung toxischer Erscheinungen in den Harnwegen (insbesondere bei schwerer hämorrhagischer

Zystitis), ist ein Schutz der Harnwege mit Mesna absolut notwendig. Im Falle einer Enzephalopathie infolge

einer Verabreichung von HOLOXAN kann die Anwendung von Methylblau in Erwägung gezogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum der Alkylanzien, ATC-Code: L01AA06.

Wirkmechanismus

HOLOXAN gehört zur Gruppe der Alkylanzien. Dieses Mittel ist in vitro inaktiv und wird überwiegend in

der Leber zu alkylierenden Verbindungen mit Anti-Tumor-Wirkung verstoffwechselt. HOLOXAN – und

insbesondere die aktiven Metabolite des Arzneimittels – verhindern die Teilung und die Verdoppelung der

DNS durch die Bildung von so genannten Alkylbrücken zwischen den beiden DNS-Strängen. Es muss darauf

hingewiesen werden, dass zwischen den verschiedenen angewendeten Alkylanzien eine Kreuzresistenz

entstehen kann.

HOLOXAN hat auch eine immunsuppressive Wirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ifosfamid ist in vitro inaktiv. Es wird vorzugsweise in der Leber durch mikrosomale Enzyme aktiviert, die es

in 4-Hydroxy-Ifosfamid umwandelnd, der mit seinem tautomeren Aldo-Ifosfamid im Gleichgewicht steht.

Aldo-Ifosfamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Isophosphamid-Lost.

Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Ifosfamid verantwortlich gemacht.

Die zytotoxische Wirkung von Ifosfamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit

DNS. Der bevorzugte Angriffspunkt sind die Phosphodiesterbrücken der DNS. Folge der Alkylierung sind

Strangbrüche und Quervernetzungen der DNS.

Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische

Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika wie Cyclophosphamid, aber auch anderen

Alkylanzien ist nicht auszuschließen. Andererseits hat sich gezeigt, dass cyclophosphamidresistente Tumoren

oder Rezidive nach Cyclophosphamid-Therapie oftmals noch auf eine Behandlung mit Ifosfamid

ansprechen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien liegen nur in begrenztem Umfang vor.

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Kinder und Jugendliche

Ewing-Sarkom

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurden 518 Patienten (von denen 87 % jünger als

17 Jahre waren) mit einem Ewing-Sarkom, einem primitiven neuroektodermalen Knochentumor oder einem

primitiven Knochensarkom im Randomisierungsverfahren entweder der abwechselnden Behandlung mit

HOLOXAN/Etoposid und der Standardtherapie oder nur der Standardtherapie zugewiesen. Bei den

Patienten, die bei Studienbeginn keine Metastasen hatten, wurde unter der Behandlung mit

HOLOXAN/Etoposid eine statistisch signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensrate erzielt als unter der

alleinigen Standardtherapie (69 % versus 54 %). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug unter

HOLOXAN/Etoposid 72 % und unter der Standardtherapie 61 %. Die Toxizitäten waren in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar. Bei den Patienten, die bei Studienbeginn Metastasen hatten, wurde bei

beiden Behandlungsgruppen kein Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien 5-Jahres-Überlebens oder des

5-Jahres-Gesamtüberlebens festgestellt.

In einer randomisierten Vergleichsstudie zur Anwendung von HOLOXAN (VAIA-Therapieschema) und

Cyclophosphamid (VACA-Therapieschema) bei 155 Patienten (davon 83 % jünger als 19 Jahre) mit einem

Ewing-Sarkom mit normal hohem Risiko wurde kein Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens

oder des Gesamtüberlebens festgestellt. Die Toxizität war unter dem HOLOXAN-Therapieschema geringer.

Sonstige Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von HOLOXAN bei Kindern wurde in unkontrollierten, prospektiven, explorativen Studien

ausführlich geprüft. Dabei wurde HOLOXAN in unterschiedlichen Therapieschemata und -arten mit anderen

antitumoralen Agenzien kombiniert. Geprüft wurde die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit

folgenden Tumorerkrankungen: Rhabdomyosarkom (RMS), Nicht-RMS-Weichgewebssarkom,

Keimzellneoplasie, Osteosarkom, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, akute lymphatische

Leukämie, Neuroblastom, Wilms-Tumor und maligner Tumor des Zentralnervensystems. Im Hinblick auf die

partiellen Remissionen, die kompletten Remissionen und die Überlebensraten wurden günstige Ergebnisse

festgestellt.

HOLOXAN wird in unterschiedlichen Therapieschemata und -arten mit anderen antitumoralen Agenzien

kombiniert. Der verordnende Arzt muss die spezifische Dosierung, die spezifische Art der Anwendung und

das spezifische Therapieschema auf der Grundlage der Chemotherapieschemata auswählen, die für die

jeweilige Art der Tumorerkrankung vorgesehen sind.

Üblicherweise beträgt die HOLOXAN-Dosis bei pädiatrischen Krebspatienten 0,8-3 g/m

/Tage über 2-5

Tage bis zu einer Gesamtdosis von 4-12 g/m

im gesamten Chemotherapiezyklus.

Die fraktionierte Applikation von HOLOXAN erfolgt in Form von intravenösen Infusionen; die

Infusionsdauer beträgt je nach Volumen und empfohlenem Therapieschema zwischen 30 und 120 Minuten.

Zum Schutz vor Urotoxizitäten muss HOLOXAN mit Mesna kombiniert werden. Die Mesna-Dosis muss

80–120 % der HOLOXAN-Dosis entsprechen. Die Verlängerung der Mesna-Infusion auf 12–48 Stunden

nach Ende der HOLOXAN-Infusion wird empfohlen. 20 % der Mesna-Gesamtdosis sind zu Beginn als

Bolus intravenös zu verabreichen. Während der HOLOXAN-Infusion und in den 24–48 Stunden danach ist

eine übermäßige Hydratation mit mindestens 3 000 ml/m

sicherzustellen.

Während der Behandlung mit HOLOXAN, insbesondere bei einer Langzeitanwendung, ist eine hinreichende

Diurese sicherzustellen und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion durchzuführen. Kinder im Alter

von bis zu 5 Jahren sind möglicherweise anfälliger für HOLOXAN-induzierte Nierentoxizitäten als ältere

Kinder, Jugendliche oder Erwachsene. Es wurde eine schwere Nephrotoxizität beschrieben, die zu einem

Fanconi-Syndrom führte. Eine progrediente Schädigung der Tubuli, die eine potenziell beeinträchtigende

Hypophosphatämie und eine Rachitis nach sich zog, wurde zwar nur in Einzelfällen beschrieben, sollte aber

dennoch in Erwägung gezogen werden.

Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen liegen nur in

begrenztem Umfang vor.

5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften

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Die Halbwertzeit von HOLOXAN im Serum beträgt 4 bis 7 Stunden. HOLOXAN und seine Metabolite

werden in Geweben und Organen, einschließlich des Gehirns, verteilt und hauptsächlich über die Nieren

ausgeschieden.

Resorption

Ifosfamid verteilt sich nach intravenöser Verabreichung rasch, die Aktivierung findet überwiegend in der

Leber statt. Verantwortlich dafür sind mikrosomale, mischfunktionelle Oxidasen. Ifosfamid wird in Form

seiner Metaboliten im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Die Serumhalbwertszeit beträgt je nach

Dosis und Dosierungsschema 4-8 Stunden. Über 80 % einer Einzeldosis Ifosfamid wurden innerhalb von 24

Stunden über den Urin ausgeschieden. ungefähr 80 % der Dosis wurde in Form der Muttersubstanz

ausgeschieden. Erhebliche Mengen unverändertes Ifosfamid wurden in der Rückenmarksflüssigkeit

gefunden, was mit der starken Fettlöslichkeit des Arzneimittels zu erklären ist.

Verteilung

Ifosfamid und seine Metaboliten verteilen sich auf Gewebe und Organe, einschließlich des Gehirns. Das

Verteilungsvolumen beträgt 0,5–0,8 l/kg. Die Plasmahalbwertszeit für Ifosfamid beträgt 4–7 Stunden.

Unverändertes Ifosfamid passiert die Blut-Hirn-Schranke. Bei Kindern wurden Metaboliten des Ifosfamid

auch in der Rückenmarksflüssigkeit gefunden, bei Erwachsenen wird dies noch kontrovers diskutiert.

Über die Plazentagängigkeit und die Exkretion in die Muttermilch liegen keine gesicherten Daten vor.

Aufgrund der Teratogenität des Arzneimittels, die bei Tierversuchen nachgewiesen wurde, und der

strukturellen Analogie zu Cyclophosphamid ist damit zu rechnen, dass auch Ifosfamid die Plazenta passiert

und in die Muttermilch übergeht.

Ifosfamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ifosfamid metabolisiert innerhalb weniger Minuten.

Ifosfamid wird zu 4-Hydroxyifosfamid hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vor allem durch das Isoenzym

CYP3A4 des Zytochroms P450 katalysiert. Durch Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxyifosfamid das aktive

Isoaldophosphamid. Der weitere Abbau von Isoaldophosphamid erfolgt durch Abspaltung von Acrolein zum

aktiven Isophosphoramid-Lost. Ifosfamid wird zudem zu 25–60% durch Deaklylierung der Chlorseitenketten

inaktiviert. Dies scheint durch CYP2B6 katalysiert zu werden. Alternativ kann Isoaldophosphamid zum

inaktiven Isocarboxiifosfamid oxidiert werden.

Der Metabolismus von Ifosfamid weist eine große interindividuelle Variabilität auf.

Elimination

Ifosfamid und seine Metaboliten werden im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Bei einer

fraktionierten Dosis von 1,6–2,4 g/m² Körperoberfläche/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wurden

innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn 57% und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8–5 g/m²

Körperoberfläche 80% der verabreichten Dosis ausgeschieden. Die nichtmetabolisierte ausgeschiedene

Menge betrug für die erwähnten Dosierungen 15 bzw. 53 %.

Die Nieren-Clearance beträgt 6–22 ml/min.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach intravenöser Verabreichung ist Ifosfamid innerhalb weniger Minuten in den Organen und im Gewebe

nachweisbar. Es gibt einen linearen Zusammenhang zwischen den erreichten Plasmakonzentrationen und der

verabreichten Ifosfamid-Dosis.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ifosfamid bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich nicht wesentlich von

derjenigen bei Erwachsenen, wobei die Eliminiationshalbwertszeit kürzer ist und die renale Elimination von

Ifosfamid und seinen Metaboliten geringfügig grösser zu sein scheint.

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Ältere Patienten

Bei älteren und adipösen Patienten ist die Serumhalbwertszeit von Ifosfamid verlängert.

Eine Studie mit Patienten im Alter von 40-71 Jahren hat gezeigt, dass die Eliminationshalbwertszeit mit dem

Alter anzusteigen scheint. Diese offensichtliche Zunahme der Halbwertszeit scheint mit dem im Alter

steigenden Verteilungsvolumen von Ifosfamid zusammenzuhängen. Es wurde keine wesentliche Veränderung

bei der Plasma-Clearance oder Nieren-Clearance oder nicht-renalen Clearance in Verbindung mit dem Alter

gemeldet. Es ist bekannt, dass Ifosfamid und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden

werden; das Risiko einer toxischen Reaktion auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit

Niereninsuffizienz höher sein. Bei älteren Patienten ist eine verringerte Nierenfunktion wahrscheinlicher; die

Wahl der Dosis sollte also mit Vorsicht gewählt werden, und eine Kontrolle der Nierenfunktion kann sich als

nützlich erweisen.

Niereninsuffizienz

Es wurde keine offizielle Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Aufgrund

der niedrigen Nieren-Clearance von Ifosfamid sollte sich eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion

nicht auf die pharmakogenetischen Eigenschaften von Ifosfamid auswirken. Im Falle einer

Niereninsuffizienz kann die Neurotoxizität von Ifosfamid aufgrund einer langsameren renalen Ausscheidung

ansteigen. Bei diesen Patienten wird eine Verringerung der Dosis empfohlen.

Leberversagen

Ifosfamid wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Eine unzureichende Leberfunktion kann den

Metabolismus von Ifosfamid verlangsamen. Eine Leberinsuffizienz führt zu einer vollständigen Blockade

des Ifosfamid-Metabolismus und die Ausscheidung erfolgt daher ausschließlich in Form von Ifosfamid.

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und karzinogenes Potential

Als Alkylans gehört Ifosfamid zu den genotoxischen Substanzen und besitzt ein entsprechendes mutagenes

Potential. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen zeigt Ifosfamid eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Ifosfamid besitzt eine embryotoxische und teratogene Wirkung. An drei Tierspezies (Maus, Ratte,

Kaninchen) haben sich bei Dosen zwischen 3 und 7,5 mg/kg teratogene Wirkungen gezeigt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.

Liste der sonstigen Bestandteile

Nicht zutreffend.

6.2.

Inkompatibilitäten

Die Stabilität von HOLOXAN kann in Benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.

6.3.

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

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Die chemische Stabilität der zubereiteten HOLOXAN-Lösung ist während eines langen Zeitraums

nachgewiesen (6 Tage bei 5°C).

Für die mikrobiologische Stabilität von HOLOXAN, das keine Konservierungsstoffe enthält, wird

empfohlen, dass die rekonstituierte Lösung im Kühlschrank (5°C) aufbewahrt und möglichst schnell

(innerhalb von 24 Stunden) verwendet wird.

6.4.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Raumtemperatur (15 – 25°C) aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5.

Art und Inhalt des Behältnisses

Schachteln mit 1 und 10 Durchstechflaschen von 500 mg, 1000 mg und 2000 mg.

6.6.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zytostatika sind unter Einhaltung strenger keimfreier Regeln zu handhaben, wenn möglich unter einer

Abzugshaube mit vertikalem Laminarfluss.

Eine Inhalation oder direkter Kontakt des Produkts mit der Haut, den Augen und den Schleimhäuten ist zu

vermeiden. Daher müssen als Schutzkleidung eine Gesichtsmaske, eine Schutzbrille und undurchlässige

Handschuhe getragen werden.

Die Entsorgung chemotherapeutischer Produkte und verunreinigten Materials erfolgt mit größter Sorgfalt

(Verbrennung).

HOLOXAN wird in der Regel über eine schnelle intravenöse Infusion verabreicht. Um die Lösung

zu rekonstituieren, wird zweifach destilliertes pyrogenfreies Wasser an eine Durchstechflasche

hinzugefügt (25 ml für 1 g HOLOXAN). Lösungen mit einer Konzentration von mehr als 4 %

dürfen nicht verwendet werden.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung

zu prüfen. Vor der parenteralen Verabreichung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

Bei der Injektion des Lösungsmittels in die Durchstechflasche entsteht ein anormal hoher Druck,

der verschwindet, sobald der Gummistopfen der Durchstechflasche mit einer zweiten sterilen

Nadel angestochen wird. Das Produkt löst sich einfach auf, wenn man die Durchstechflasche gut

schüttelt, um eine klare Lösung zu erhalten. Diese Lösung eignet sich für eine intravenöse

Injektion. Die Lösung muss so schnell wie möglich nach der Zubereitung injiziert werden (siehe

Abschnitt 6.3).

Für eine intravenöse Infusion wird die zubereitete HOLOXAN-Lösung in 500 ml physiologischer

Kochsalzlösung oder in einer Glukoselösung aufgelöst.

Die Dauer der Infusion: ungefähr 30 Minuten (eventuell 1 bis 2 Stunden).

Für eine 24-stündige Infusion wird die HOLOXAN-Lösung in 3 Liter physiologischer

Kochsalzlösung mit 5 % Dextrose aufgelöst.

JEDE BEHANDLUNG MIT HOLOXAN MUSS MIT EINER GLEICHZEITIGEN BEHANDLUNG MIT

MESNA, ZUM SCHUTZ VON NIEREN UND BLASE, EINHERGEHEN (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Baxter S.A., Bd René Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgien

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8.

ZULASSUNGSNUMMERN

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 500 mg/ Durchstechflasche

: BE117485.

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 1000 mg/ Durchstechflasche

: BE117451.

HOLOXAN – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 2000 mg/ Durchstechflasche

: BE128457.

ABGABEFORM

Verschreibungspflichtig.

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

500 mg und 1000 mg

: 1. Juni 1981.

2000 mg

: 2. August 1994.

10.

STAND DER INFORMATION

Datum der Genehmigung: 01/2017

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