Gemcitabin-Teva Mepha 1 g

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Gemcitabin-Teva Mepha 1 g Lyophilisat für Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat für Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: gemcitabinum 1 g gemcitabini hydrochloridum, mannitolum, natrii acetas anhydricus, natrii acetas trihydricus, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Gemcitabin-Teva Mepha 1 g Lyophilisat für Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58590
  • Berechtigungsdatum:
  • 12-09-2008
  • Letzte Änderung:
  • 20-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Gemcitabin-Teva Mepha 200/1000/2000, Injektion

Teva Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gemcitabin als Gemcitabin-Hydrochlorid.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumacetat-Trihydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für Infusionslösung; Stechampullen mit 200 mg, 1 g und 2 g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gemcitabin ist indiziert

·zur palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-

kleinzelligem Lungenkarzinom.

·zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium II oder III) oder

metastasierendem Pankreas-Adenokarzinom. Dies gilt auch für mit 5-FU vorbehandelte Patienten.

·zur Behandlung bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Blasenkarzinom in

Kombination mit Cisplatin.

·in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem

Ovarialkarzinom nach einer mindestens 6 Monate zurückliegenden platinhaltigen Therapie.

·in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal

wiederauftretendem oder metastasierendem Mammakarzinom, bei denen es nach einer

adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene

Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert

war.

Dosierung/Anwendung

Gemcitabin-Teva Mepha sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie

angewendet werden. Gemcitabin-Teva Mepha wird nach Rekonstitution und gegebenenfalls weiterer

Verdünnung als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht (für die Zubereitung der Lösungen

und deren Anwendung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis ist 1000 mg/m². Die Dosis sollte einmal wöchentlich über drei Wochen

gegeben werden, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Dieser vierwöchige Zyklus wird

anschliessend wiederholt. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der

Verträglichkeit erfolgen.

Die Monotherapie soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Kombinationstherapie mit

Cisplatin nicht in Frage kommt.

Kombinationstherapie

Gemcitabin wurde in Kombinationstherapie mit Cisplatin für zwei Dosierungsschemata untersucht.

1.Im 3 Wochen-Zyklus wird Gemcitabin 1250 mg/m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21 Tage-Zyklus

verabreicht. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

2.Im 4 Wochen-Zyklus wird Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28 Tage-

Zyklus verabreicht. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit

erfolgen.

Cisplatin sollte in einer Dosis von 100 mg/m² i.v. nach der Infusion von Gemcitabin an Tag 1 jedes

Zyklus verabreicht werden.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Gemcitabin-Dosis ist 1000 mg/m². Die Dosis sollte einmal wöchentlich über 7

Wochen gegeben werden, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Weitere Zyklen sollten wöchentlich

über eine Dauer von 3 bis 4 Wochen erfolgen. Je nach der beim Patienten auftretenden Toxizität

kann die Dosis reduziert werden.

Blasenkarzinom

Die empfohlene Dosis ist 1000 mg Gemcitabin/m². Sie wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 4-

wöchigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben. Cisplatin wird in einer

empfohlenen Dosis von 70 mg/m² am Tag 1 gefolgt von Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28 Tage

Zyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschliessend wiederholt. Eine Dosisreduktion

kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

Ovarialkarzinom

Verabreichung von 1000 mg/m² Gemcitabin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Nach

Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 entsprechend einer Ziel-AUC von 4.0 mg/ml × Min

verabreicht.

Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis ist Paclitaxel 175 mg/m² als intravenöse Infusion über 3 Stunden am Tag

1 und anschliessend Gemcitabin 1250 mg/m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen

Behandlungszyklus.

Dosisanpassung infolge hämatologischer Toxizität

Eine Dosisreduktion, abhängig von der auftretenden hämatologischen Toxizität, kann entweder

während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Dosisadaptationen sollen vom Onkologen festgelegt werden.

Vor jeder Dosis sollten die Thrombozytenzahl und die Leukozyten- oder Granulozytenzahl

kontrolliert werden. Die Gemcitabin-Dosis kann im Falle einer hämatologischen Toxizität wie folgt

reduziert oder ausgesetzt werden:

Absolute Granulozytenzahl

(×106/l)

Thrombozytenzahl

(×106/l)

% der vollen Dosis

>1000

>100'000

500-1000

oder 50'000-100'000

<500

oder <50'000

Aussetzen

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine

absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (×106/l) haben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder

eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht zu verwenden. Es sind keine Studien bei Patienten mit

signifikanter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt worden.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und

Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gemcitabin, Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht

zu verwenden.

Während der Behandlung mit Gemcitabin sollte die Leber- und Nierenfunktion einschliesslich der

Transaminasen und des Serumkreatinins alle 4–8 Wochen kontrolliert werden, bei klinischem

Verdacht auf Funktionseinschränkung häufiger.

Die Verabreichung von Gemcitabin bei Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen oder

Leberzirrhose resp. einer Hepatitis oder Alkoholismus in der Vorgeschichte kann zu einer

Exazerbation der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz führen.

Gemcitabin ist innerhalb von 30 Minuten zu infundieren. Es hat sich gezeigt, dass eine verlängerte

Infusionszeit (>60 Min.) und eine Zunahme der Dosisfrequenz die Toxizität erhöhen (Grund: stark

erhöhtes Verteilungsvolumen).

Gemcitabin kann zur Knochenmarkdepression führen; sie manifestiert sich in einer Leukopenie,

Thrombozytopenie und Anämie. Die Knochenmarkdepression ist von kurzer Dauer, kann aber

dennoch eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen des Präparats erforderlich machen (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die Gemcitabin erhalten, sollte vor jeder Dosis die Thrombozytenzahl und die

Leukozyten- oder Granulozytenzahl kontrolliert werden und eventuell die Dosis reduziert und/oder

verzögert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das periphere Blutbild kann sich auch nach Absetzen des Präparats noch verschlechtern.

Selten wurde über haemolytisch-uraemisches Syndrom (HUS) berichtet. Gemcitabin sollte abgesetzt

werden bei ersten Hinweisen auf mikroangiopathische haemolytische Anaemie wie z.B. rascher

Abfall von Haemoglobin mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serum-Bilirubin,

Serum-Kreatinin, BUN oder LDH. Nierenversagen kann sogar bei Absetzen der Therapie irreversibel

sein und eine Dialyse notwendig sein.

Gefäss-Toxizität inkl. klinische Zeichen von Vaskulitis und Gangräne wurden sehr selten berichtet.

Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sollte die Anwendung von Gemcitabin-Teva Mepha

daher mit Vorsicht erfolgen.

Ein Kapillarleck-Syndrom mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen wurde bei Patienten

berichtet, die Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika erhalten

haben. Gemcitabin sollte abgesetzt und unterstützende Massnahmen ergriffen werden, wenn sich im

Verlauf der Therapie ein Kapillarleck-Syndrom entwickelt. In der Literatur war das Kapillarleck-

Syndrom mit einem akuten Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) assoziiert.

Ein Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurde unter Behandlung mit

Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika beobachtet. Bei

den meisten Gemcitabin-Patienten mit PRES wurde über akute Hypertonie und Krampfaktivität

berichtet, aber auch andere Symptome wie zum Beispiel Kopfschmerzen,

Lethargie/Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit und Blindheit können auftreten. Die Diagnose PRES wird

mit Hilfe der Magnetresonanztomographie MRT gestellt. Bei Auftreten von Symptomen, die auf ein

PRES hinweisen, sollte Gemcitabin abgesetzt und unterstützende Massnahmen ergriffen werden,

zum Beispiel Blutdrucksenkung, und Therapie mit Antiepileptika, um einer cerebralen Schädigung

vorzubeugen.

Patienten, welche mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten engmaschig kontrolliert werden.

Bei einigen Patienten, die während der Therapie mit Gemcitabin Ödeme entwickelten, traten

anschliessend im ödematösen Areal schwerwiegende kutane Nebenwirkungen mit Ausbildung von

Nekrosen auf. Bei Patienten, die Ödeme entwickeln, ist daher für die weitere Therapie Vorsicht

geboten.

Interaktionen

Interaktionen von Gemcitabin mit anderen Arzneimitteln wurden keine berichtet. Es wurden keine

spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt.

Radiotherapie

Basierend auf den Resultaten präklinischer und klinischer Studien hat Gemcitabin eine

bestrahlungssensibilisierende Wirkung.

Gleichzeitig verabreicht oder ≤7 Tage auseinander

(Dosis von 1'000 mg/m² bis zu 6 Wochen zusammen mit Thorax-Bestrahlungstherapie bei Patienten

mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) wurde eine beträchtliche Toxizität in Form schwerer und

potentiell lebensbedrohenden Schleimhautentzündungen, insbesondere Oesophagitis, Colitis und

Pneumonitis beobachtet, besonders bei Patienten, welche eine radikale Strahlentherapie mit grossem,

Zielvolumen erhielten (mittlere Radiotherapie-Volumina von 4'795 cm³). Möglicherweise kann bei

gleichzeitiger Bestrahlungstherapie Gemcitabin in niedrigeren Dosen verabreicht werden (Thorax-

Bestrahlungs-Dosen von 66 Gy mit Gemcitabin 600 mg/m² viermal und Cisplatin 80 mg/m² zweimal

während 6 Wochen). Das optimale Behandlungsschema zur sicheren Verabreichung von Gemcitabin

mit therapeutischen Bestrahlungs-Dosen wurde noch nicht bestimmt.

Bei sequentieller Verabreichung >7 Tage auseinander

gibt es ausser Bestrahlungsrecall keinen Hinweis auf erhöhte Toxizität bei der Verabreichung von

Gemcitabin. Nachdem die akuten Effekte der Bestrahlung abgeklungen sind oder wenigstens eine

Woche nach der Bestrahlung kann mit Gemcitabin begonnen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass Gemcitabin-Teva Mepha beim Menschen

während der Schwangerschaft sicher angewendet werden kann. Die Auswertung der Tierstudien

zeigte eine Reproduktionstoxizität, z.B. angeborene Missbildungen oder andere Wirkungen auf die

Entwicklung des Embryos oder des Foeten, auf den Verlauf der Schwangerschaft und auf die

perinatale oder postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Gemcitabin ist in der

Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit

Gemcitabin-Teva Mepha sichere kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Es ist nicht bekannt, ob

Gemcitabin in die Muttermilch übertritt. Es soll deshalb bei Behandlung mit Gemcitabin-Teva

Mepha abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Gemcitabin-Teva Mepha wie Müdigkeit, Übelkeit und

Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Granulozytopenie Grad 3/4 (25.9%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Sehr selten: substitutionsbedürftige Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem.

Nervensystem

Sehr selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässe

Sehr häufig: Ödeme bzw. periphere Ödeme (30%).

Sehr selten: Gefäss-Toxizität inkl. Vaskulitis und Gangrän, Kapillarleck-Syndrom.

Wenige Fälle von Hypotension, Myokardinfarkt, kardialer Dekompensation, Arrhythmien; es gibt

jedoch keinen eindeutigen Beweis dafür, dass Gemcitabin eine kardiotoxische Wirkung hat.

Atmungssystem

Häufig: Lungentoxizität, Dyspnoe.

Gelegentlich: Interstitielle Pneumonie (mit assoziierten Lungeninfiltraten); Gemcitabine sollte in

diesen Fällen abgesetzt werden. Steroide können die Situation verbessern.

Selten: Lungenoedem, Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), Alveolitis. Falls sich solche

Ereignisse entwickeln, sollte das Absetzen von Gemcitabin erwogen werden. Die frühe Anwendung

von Supportive Care- Massnahmen kann den Zustand verbessern.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Übelkeit mit Erbrechen (33%; bei 20% der Patienten

behandlungspflichtig).

Häufig: Stomatitis, Diarrhoe, Obstipation.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung der Lebertransaminasen (AST und ALT) und der alkalischen Phosphatase

(66%).

Häufig: Erhöhung des Bilirubins.

Selten: Erhöhung der gamma-Glutamyltransferase (GGT).

Sehr selten: Lebertoxizität mit Leberversagen und letalem Ausgang.

Haut- und Unterhautgewebestörungen

Sehr häufig: Hautausschlag (25%), Alopezie (13%).

Häufig: Pruritus.

Selten: Desquamation, Vesikulation, Ulzeration.

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Lyell-Syndrom, Erythema exsudativum

multiforme, Steven-Johnson-Syndrom.

Niere und Harnwege

Sehr häufig: Leichtgradige Proteinurie und Hämaturie (50%).

Selten: haemolytisch-urämisches Syndrom.

Einige Fälle von akutem Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Flulike Syndrom (20%), Müdigkeit (10%).

Wenige Fälle von Gewebsreizung während oder nach der Infusion an der Applikationsstelle, es gibt

bisher keine Berichte über Nekrosen an der Applikationsstelle.

Überdosierung

Ein Antidot für Gemcitabin ist bisher nicht bekannt. Es wurden Einzeldosen bis zu 5.7 g/m² als

intravenöse Infusion über 30 Minuten in zweiwöchigen Abständen verabreicht, wobei die Toxizität

klinisch akzeptabel war. Bei Verdacht auf Überdosierung ist das Blutbild des Patienten zu

kontrollieren; gegebenenfalls muss eine symptomatische Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Gemcitabin (2'Deoxy-2',2'-difluorocytidin dFdC) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der

Antimetaboliten.

Es wird intrazellulär durch Nukleosid-Kinasen zu den aktiven Diphosphat- (dFdCDP) und

Triphosphat-Nukleotiden (dFdCTP) metabolisiert, welche die DNA-Synthese hemmen. Erstens

hemmt dFdCDP und dFdCTP die Ribonukleotid-Reduktase, welche die Bildung von

Deoxynukleotid-Triphosphaten katalysiert. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einer Senkung der

Konzentrationen der Deoxynukleotide, insbesondere des dCTP, das zur DNA-Synthese notwendig

ist. Zweitens konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNA, wobei die Senkung der

intrazellulären dCTP-Konzentration dies noch weiter verstärkt (Selbstpotenzierung). In geringem

Ausmass erfolgt auch ein Einbau in die RNA. Die DNA-Polymerase-Epsilon ist nicht in der Lage,

dFdCTP aus der DNA zu entfernen und die wachsenden DNA-Stränge zu reparieren. Nach dem

Einbau von dFdCTP in die DNA wird noch ein weiteres Nukleotid in den wachsenden DNA-Strang

eingefügt. Es kommt dann zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNA-Synthese (maskierter

Kettenabbruch) und schliesslich zum programmierten Zelltod (Apoptose).

Gemcitabin zeigt in verschiedenen murinen und humanen Tumorzellkulturen eine signifikante

zytotoxische Aktivität. Es zeigt eine zellphasenspezifische Wirkung, tötet primär Zellen während der

DNA-Synthese (S-Phase) ab und blockiert unter bestimmten Bedingungen den Übergang von der

G1- in die S-Phase. In vitro ist die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin abhängig von der

Konzentration und der Zeit.

Bei tumorkranken Tieren ist die antitumoröse Wirkung von Gemcitabin vom Dosierungsschema

abhängig. Täglich verabreichtes Gemcitabin führt zum Tod der Tiere und zeigt lediglich eine geringe

antitumoröse Aktivität. Wird Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht, kann es in einer

nicht-letalen Dosierung gegeben werden, die bei verschiedenen Tumoren der Maus eine

ausgezeichnete antitumoröse Aktivität hat.

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 4-Wochen-Behandlungsschemas war

die mittlere Ueberlebensdauer 9.1 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (260 Patienten). Die

mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 5.6 Monate (95% CI 4.6-6.1 Monate). Die

Gesamtansprechrate war 31% (3 CRs, 77 PRs, 95% CI 25-36%).

In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 3-Wochen Schemas war die mittlere

Ueberlebensdauer 8.7 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (69 Patienten). Die mittlere

Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression betrug 6.9 Monate (95% CI 5.0-8.1 Monate). Die

Gesamtansprechrate war 41% (0 CR, 28 PRs, 95% CI 29-53%).

Die Monotherapie soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Kombinationstherapie mit

Cisplatin nicht in Frage kommt.

Blasenkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie betrug die Schätzung der mittleren Gesamtüberlebensdauer

13,8 Monate (95% CI 12.3-15.8 Monate) für Patienten, welche mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt

wurden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von länger als 12 Monaten wurde auf 58.4% geschätzt.

Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 7.4 Monate (95% CI 6.6-8.1 Monate).

Die Gesamtansprechrate war 49.4%, CR 12.2% und PR 37.2% (95% CI 41.7%-57.1%). Die mittlere

Ansprechdauer war 9.6 Monate (95% CI 8.0-10.8 Monate).

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten, vergleichenden Phase III Studie wurden 356 Patientinnen mit

rezidivierendem Ovarialkarzinom nach vorheriger, mindestens 6 Monate zurückliegender

platinhaltiger Therapie mit Gemcitabin plus Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) in einem 21-

Tage-Schema behandelt. Die mediane Dauer bis zur Krankheitsprogression war 8.6 Monate (95% CI

8.0-9.7 Monate) im GCb-Arm und 5.8 Monate (95% CI 5.2-7.1 Monate) im Cb-Arm.

Mammakarzinom

Es wurden 529 Patientinnen mit Rezidiv nach vorausgehender adjuvanter Therapie mit einem

anthrazyklinhaltigen Schema entweder mit Gemcitabin plus Paclitaxel (1250 mg/m² bzw. 175

mg/m²) oder mit einer Paclitaxel-Monotherapie behandelt. Die Behandlung dauerte bis zum

Fortschreiten der Erkrankung. Es zeigte sich eine Überlegenheit der Kombinationstherapie vs.

Paclitaxel allein in folgenden Endpunkten: die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 5.4

vs. 3.5 Monate (Hazard Ration (HR) 0.734, 0.607–0.889; p= 0.0015), die Ansprechrate betrug 39.3%

vs. 25.6% und die mediane Überlebenszeit betrug 18.6 Monate vs. 15.8 Monate (HR 0.817, 0.667-

1.000; p= 0.0489).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin ist linear und kann durch ein 2-Kompartiment-Modell

beschrieben werden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Gemcitabin ist unbedeutend. Das Verteilungsvolumen ist abhängig

vom Geschlecht und nimmt mit steigender Infusionsdauer zu. Es beträgt im Steady-State ca. 50 l/m²

bei einer Infusionsdauer von weniger als 70 Min., bei längerer Infusionsdauer steigt es bis auf 370

l/m².

Metabolismus

Gemcitabin wird rasch von der Cytidin-Desaminase in Leber, Niere, Blut und weiteren Geweben

zum inaktiven Hauptmetaboliten 2'-Deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) metabolisiert, der im Plasma

nachweisbar ist.

Bei der intrazellulären Metabolisierung von Gemcitabin entstehen Gemcitabin-Mono-, Di- und

Triphosphat (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), wobei dFdCDP und dFdCTP als wirksame Substanzen

gelten. Die intrazellulären Metaboliten sind im Plasma und Urin bisher nicht nachgewiesen worden.

Elimination

Die Elimination erfolgt fast vollständig über den Urin (99% der verabreichten Dosis), hauptsächlich

als dFdU und zu weniger als 10% als unverändertes Gemcitabin. Die Halbwertszeit von Gemcitabin

ist abhängig vom Verteilungsvolumen, Geschlecht (bei Frauen grösser als bei Männern) und Alter.

Bei kurzer Infusionsdauer variiert sie von 32–94 Min., bei langer Infusionsdauer von 245-638 Min.

Die Clearance schwankt bei kurzer Infusionsdauer zwischen 30 l/h/m² und 92 l/h/m². Bei Frauen ist

sie etwa 25% niedriger als bei Männern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten, sowohl Frauen wie Männern, ist die Clearance erniedrigt.

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht studiert. In

klinischen Studien (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und Pankreaskarzinom) fand sich bei

Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT und AST) keine Beziehung zwischen veränderten

Leberwerten und der Cmax von Gemcitabin bzw. dFdU.

Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilität

Zytogenetischer Schaden wurde durch Gemcitabin in einem in vivo-Test verursacht. Gemcitabin

induzierte Vorwärtsmutation in vitro in einem Maus-Lymphoma-(L5178Y)-Test. Bei männlichen

Mäusen kam es zu einer von Dosis und Dosisfrequenz abhängigen, reversiblen Hypospermatogenese.

Obwohl Gemcitabin im Tierversuch einen Effekt auf die männliche Fertilität hatte, sind keine

Effekte auf die weibliche Fertilität beobachtet worden. Es sind bisher keine Langzeitstudien am Tier

durchgeführt worden, um die Karzinogenität des Gemcitabins zu evaluieren.

Bei trächtigen Mäusen führte Gemcitabin zu Gaumenspalten, geringerem Gewicht des Fötus sowie

verminderter Überlebensrate der Nachkommen. Bei trächtigen Kaninchen war Gemcitabin mit

Embryotoxizität assoziiert und in der höchsten Dosierung auch mit einer niedrigen Inzidenz von

Fehlbildungen assoziiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Gemcitabin-Teva Mepha darf nur mit den im Kapitel «Hinweise für die Handhabung» (siehe unten)

aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Die rekonstituierte Lösung (siehe unten «Hinweise für die Handhabung») sowie die verdünnte

rekonstituierte Lösung (0,1 mg/ml) ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) physikalisch und chemisch 24

Stunden stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus

mikrobiologischer Sicht unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann

sie maximal zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Die Lösung darf

nicht gekühlt aufbewahrt werden, da hierbei Ausfällungen auftreten können.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung und Verabreichung

Zur Rekonstitution des Lyophilisats werden zu der Stechampulle mit 200 mg 5 ml 0.9%

Natriumchloridlösung, zu der Stechampulle mit 1 g 25 ml 0.9% Natriumchloridlösung und zu der

Stechampulle mit 2 g 50 ml 0.9% Natriumchloridlösung hinzugefügt. Durch anschliessendes

Schütteln entsteht eine Lösung. Die zubereitete Lösung kann nun angewendet oder bei Bedarf mit

unkonservierter Natriumchloridlösung weiter verdünnt werden.

Die Gemcitabin-Konzentration darf 40 mg/ml nicht überschreiten, da Konzentrationen von mehr als

40 mg/ml zu einer unvollständigen Auflösung führen können.

Gemcitabin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

Falls es zu einem Extravasat kommt, muss die Infusion sofort gestoppt und in einer anderen Vene

erneut gestartet werden. Lokale Massnahmen sind nicht erforderlich, da Gewebeschäden unter

Gemcitabin bislang nicht beobachtet wurden.

Handhabung von Zytostatika

Im Umgang mit Gemcitabin-Teva Mepha, bei der Zubereitung der Lösung und der Entsorgung sind

die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

58590 (Swissmedic).

Packungen

Gemcitabin-Teva Mepha Lyophilisat 200 mg: 1 Stechampulle [A]

Gemcitabin-Teva Mepha Lyophilisat 1 g: 1 Stechampulle [A]

Gemcitabin-Teva Mepha Lyophilisat 2 g: 1 Stechampulle [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2014.

Interne Versionsnummer: 5.1

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17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-8-2018

Tobramycin Teva 300 mg/5 ml Steri-Neb

Rote - Liste

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Ibu Teva® 400 mg Filmtabletten

Rote - Liste

30-5-2018

Azi-TEVA® 200 mg/5 ml Pulver

Rote - Liste

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety