Foscavir

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Foscavir Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • foscarnetum natricum hexahydricum 24 mg, Wasser iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Foscavir Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Augenlichtbedrohende Erkrankungen durch Cytomegalovirus bei Patienten mit AIDS

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 52357
  • Berechtigungsdatum:
  • 30-08-1993
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Unerwünschte Wirkungen

Foscavir®

Zusammensetzung

a) Wirkstoff: Foscarnetum natricum hexahydricum.

b) Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zur intravenösen Verabreichung, 1 ml enthält 24 mg (=80 μmol/ml) Foscarnetum

natricum hexahydricum bzw. 6000 mg/250ml (Totalvolumen pro Behälter)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei augenlichtbedrohenden Erkrankungen durch

Cytomegalovirus (CMV) bei Patienten mit AIDS.

Induktionstherapie (3 x 40 mg/kg/Tag) bei immungeschwächten Patienten mit klinisch oder

labormässig dokumentierter Aciclovir-resistenter mucokutaner Herpes-simplex-Infektion.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen gilt folgende Dosierungsempfehlung:

Induktionstherapie der CMV-Retinitis

Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende

Infusion verabreicht.

Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG

Foscavir (3-mal 2,5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden

oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2

Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis wird nach erfolgter Induktionstherapie einmal täglich

eine Infusion verabreicht, solange wie eine Behandlung angebracht ist. Die Dosierung bei Patienten

mit normaler Nierenfunktion liegt im Bereich von 90 - 120 mg/kg KG (3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG)

über 2 Stunden. Es wird eine Anfangsdosis von 90 mg/kg KG empfohlen. Bei Patienten, die mit der

Dosierung von 90 mg/kg KG eine gute Verträglichkeit der Therapie zeigen, kann die Dosis bis auf

120 mg/kg KG gesteigert werden. Patienten, bei denen unter der Erhaltungstherapie eine Progression

der Retinitis eintritt, können nochmals einer Induktionstherapie unterzogen werden. Ist das

Fortschreiten der Krankheit einmal stabilisiert, sollte eine Erhaltungstherapie mit Foscavir eingeleitet

werden.

Behandlung von Aciclovir-resistenten HSV-Schleimhautinfektionen

Foscavir wird als intermittierende Infusion verabreicht, bis sich das Epithel wieder vollständig

regeneriert hat. Dies dauert normalerweise 2 - 3 Wochen, hängt aber von der Grösse der initialen

Läsion ab. Eine klinische Besserung sollte aber bereits nach 1wöchiger Behandlung mit Foscavir

ersichtlich sein. Ist dies nicht der Fall, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KG

Foscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Sunde in einem Abstand von 8 Stunden.

In den Studien war die Behandlungsdauer auf maximal 6 Wochen beschränkt. Nach

Behandlungsabbruch wurde bei fast allen Patienten ein Rezidiv beobachtet, wenngleich in

unterschiedlichem Zeitabstand vom Absetzen (1 Woche bis 3 Monate).

Die angegebenen Dosierungsrichtlinien beziehen sich jeweils auf Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Nierenfunktion

angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).

Die Kreatinin-Clearance (ml/Min/kg) kann mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel (Cockcroft DW,

Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) aus der Serum-Kreatininkonzentration (µmol/l) folgendermassen

errechnet werden:

CrCl (ml/min/kg) = (140 - Alter in Jahren)

Serum-Kreatinin (µmol/l) x 0,01131 x 72

Für Frauen gilt ein Korrekturfaktor von 0,85.

Tab. 1

Induktionstherapie bei CMV-Retinitis

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-

Clearance

(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std. Foscavir mg/kg KG über 1 Std.

>1,4

90 2 x tägl.

60 3 x tägl.

1,4 - >1,0

70 2 x tägl.

45 3 x tägl.

1,0 - >0,8

50 2 x tägl.

35 3 x tägl.

0,8 - >0,6

80 1 x tägl.

40 2 x tägl.

0,6 - >0,5

60 1 x tägl.

30 2 x tägl.

0,5 - ≥0,4

50 1 x tägl.

25 2 x tägl.

<0,4

keine Therapieempfehlung

keine Therapieempfehlung

Tab. 2

Erhaltungstherapie bei CMV-Retinitis

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance

(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std.

>1,4

90 -120 1 x tägl.

1,4 - >1,0

70 - 90 1 x tägl.

1,0 - >0,8

50 - 65 1 x tägl.

0,8 - >0,6

80 - 105 alle 2 Tage

0,6 - >0,5

60 - 80 alle 2 Tage

0,5 - ≥0,4

50 - 65 alle 2 Tage

<0,4

keine Therapieempfehlung

Tab. 3

Induktionstherapie bei mukokutaner HSV-Infektion bei immungeschwächten Patienten mit

Aciclovir-resistenten Herpes-simplex-Stämmen

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-

Clearance(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über 1 Std.

>1,4

40 3 x täglich

1,4 - >1,0

30 3 x täglich

1,0 - >0,8

20 3 x täglich

0,8 - >0,6

25 2 x täglich

0,6 - >0,5

20 2 x täglich

0,5 - ≥0,4

15 2 x täglich

<0,4

keine Therapieempfehlung

Art der Infusion

VORSICHT: Foscavir darf nicht als rasche i.v. Injektion verabreicht werden.

Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene

bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht

notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von

Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24

mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5 %iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung

vorgenommen werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet bei Kindern und

Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Bitte beziehen Sie sich auf die Abschnitte

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Präklinische Daten“.

Patienten mit renaler Insuffizienz: Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäß dem

Kreatinin-Clearance-Level, wie in der Tabelle oben beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen

Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.

Kontraindikationen

Foscavir darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Foscarnet nicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinische Erfahrungen mit Foscavir bei Kindern und Jugendlichen sind nicht vorhanden. Daher kann

die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden.

Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Acyclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-

Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie

z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen

Infusion von Foscavir verwendet werden.

Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit

anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.

Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb

empfohlen, je 0,5 – 1 Liter physiologische Kochsalzlösung 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-

Infusion zu geben.

Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen.

Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der

Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscarvir dem Kreatinin-

Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).

Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen

werden.

Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu

achten.

Foscavir wird für Hämodialyse-Patienten nicht empfohlen, da bisher keine Dosierungsrichtlinien

vorliegen.

Foscavir sollte bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Da mit

einer Einschränkung der Nierenfunktion unter der Therapie mit Foscavir gerechnet werden muss,

sollten bei allen Patienten während der Behandlung wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serum-

Kreatinin) durchgeführt werden (während der Induktionstherapie alle 2 Tage und während der

Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich), so dass die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann

(siehe Tabellen 1-3). Adäquate Hydrierung muss bei allen Patienten gewährleistet sein.

Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit

anderen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, ist strengstens zu überwachen (siehe

Abschnitt „Interaktionen“).

Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer

Substanzen geboten (siehe "Interaktionen").

Aufgrund des Natriumgehalts (240 µmol (5,5 mg) Natrium per ml) sollte der Einsatz von Foscavir

vermieden werden, wenn eine Saline-Infusion vom Körper nicht toleriert werden kann (z. B. bei

Kardiomyopathie). Dies sollte auch bei Patienten mit einer geregelten Natriumzufuhr in der

Ernährung beachtet werden.

Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z. B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter

Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten

Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders

Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um

Elektrolytmängel korrigieren zu können.

Foscavir wird in Verbindung gebracht mit der Verlängerung des QT Intervalls im

Elektrokardiogramm.

Während der Postmarketing-Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter

Foscavir-Behandlung von QT Verlängerung und Torsade de pointes berichtet. Diese Berichte

schliessen Patienten ein bei denen gewisse Risikofaktoren, elektrolytische Abnormalitäten und

Begleitmedikation einen beitragenden Einfluss gehabt haben können.

Patienten mit bekannten existierenden Verlängerung von Herzleitungsintervallen (im besonderen

QTc), mit signifikanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie)

oder Bradykardie wie auch mit Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz sollen sorgfältig

überwacht werden wegen dem erhöhten Risiko einer ventrikulären Arrhythmie. Elektrolytstörungen

(Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie sind bekannt, das

proarrhythmische Risiko zu erhöhen.

Patienten sollen angewiesen werden, Herzsymptome sofort zu melden.

Foscavir lagert sich in den Zähnen, im Knochen und Knorpel ab. Die Anwendung beim Tier ergab,

dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscavir und seine

Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Bitte beziehen Sie

sich auf den Abschnitt „Präklinische Daten“.

Infolge Erniedrigung des ionisierten Kalziums im Serum können Tetanien, Krampfanfälle oder

kardiale Störungen auftreten.

Foscavir wird in hoher Konzentration mit dem Urin ausgeschieden und kann eine beträchtliche

Irritation im Genitalbereich und/oder Geschwürbildung verursachen (inkl. Penisulzerationen). Zur

Vermeidung einer Irritation oder Geschwürbildung wird eine sorgfältige Körperpflege empfohlen.

Ebenso sollte nach jedem Urinieren der Genitalbereich gereinigt werden.

Sollte der Patient über eine gestörte Gefühlswahrnehmung in den Armen oder Beinen oder Übelkeit

klagen, so wird eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit empfohlen.

Direkter Haut- oder Augenkontakt mit Foscarnet kann lokale Reizungen oder Brennen verursachen.

Die betroffene Stelle sollte mit Wasser abgespült werden. Wenn eine zusätzliche Behandlung mit

Diuretika angezeigt ist, werden Thiazide empfohlen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sollten

Schleifendiuretika nicht während der Therapie mit Foscavir angewendet werden, da die Toxizität

erhöht werden kann.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscavir zur Behandlung anderer HSV-Infektionen (z. B.

Retinitis, Enzephalitis), kongenitaler oder neonataler Erkrankungen oder HSV bei Patienten mit

intaktem Immunsystem wurde nicht untersucht.

Da eine gastrointestinale Hämorrhagie häufig auftritt unter einer Foscavir-Therapie ist bei

prädisponierten Patienten Vorsicht geboten (siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“).

Krampfanfälle

Zerebrale Krampfanfälle, die aufgrund von Veränderungen der im Blutplasma vorhandenen

Mineralstoffe und Elektrolyten auftreten, wurden bei der Behandlung mit Foscavir beobachtet.

Verschiedene Fälle von zerebralen Krampfanfällen waren tödlich. Fälle von Status epilepticus

wurden gemeldet. Als Risikofaktoren für zerebrale Krampfanfälle wurden Niereninsuffizienz,

niedriges Gesamtkalzium und vorbestehende ZNS-Erkrankungen gefunden.

Daher müssen Patienten strengstens auf das Auftreten solcher Veränderungen und ihrer potenziellen

Folgen überwacht werden. Eine Verabreichung ergänzender Mineralstoffe und Elektrolyten kann

erforderlich sein.

Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektion

Der Nutzen einer Erhaltungstherapie gegen das Wiederauftreten einer Aciclovir-resistenten HSV-

Infektion wurde nicht nachgewiesen. Ausserdem kann die wiederholte Anwendung von Foscavir zu

Resistenzentwicklung verbunden mit reduzierter Wirksamkeit führen. Deshalb sollte beim Auftreten

eines Rezidivs die Empfindlichkeit des Virusisolats nochmals auf Aciclovir und Foscarnet geprüft

werden.

Kommt es unter der Anwendung von Foscavir nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt

eine Verschlechterung nach initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte

Empfindlichkeit der Viren auf Foscarnet zurückzuführen sein. Die Empfindlichkeit des Virusisolats

sollte auf Foscarnet geprüft werden und gegebenenfalls sollte die Behandlung mit Foscavir beendet

und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel durchgeführt werden.

Interaktionen

Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die

Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Amphotericin B, Aminoglykosiden,

Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der

nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit

Cyclosporin A beobachtet.

Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit

Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z. B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht

geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der

Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen)

beobachtet worden.

Eine abnormale Nierenfunktion wurde beobachtet beim Gebrauch von Foscarnet in Kombination mit

Ritonavir und/oder Saquinavir oder Indinavir.

Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen oder Hinweise für eine erhöhte Myelotoxizität bei

der Kombination mit Zidovudin (AZT).

Es bestehen keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen mit Didanosine (ddI) oder

Zalcitabine (ddC). Ganciclovir und Probenecid haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Foscarnet.

Pharmazeutische Interaktionen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“ beschrieben.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität für Foscavir vor. Es wurden keine Effekte auf

die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe „Präklinische Daten“).

Zudem sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus diesem Grund soll

das Medikament nicht verabreicht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame

Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer, die mit Foscavir behandelt werden, sollten während

und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung keine Kinder zeugen.

Es gibt keine klinischen Untersuchungen über Foscavir bei stillenden Frauen. Diese sollten deshalb

nicht mit Foscarnet behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Krampfanfälle, welche während der Foscarnet-

Therapie auftreten können, können im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen

hinderlich sein. Dem Arzt wird empfohlen, den Patienten individuell je nach Stadium der Krankheit

und der Verträglichkeit von Foscavir zu beraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrzahl der mit Foscavir behandelten Patienten ist schwer immungeschwächt und litt an

schwerwiegenden viralen Infektionen.

Der physische Status, die Schwere der Erkrankung, andere Infektionen und begleitende Medikation

tragen zum Nebenwirkungsprofil von Foscarnet bei.

Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet:

Sehr häufig (≥10 %), häufig (≥1 % und <10 %), gelegentlich (≥0,1 % und <1 %), selten (≥0,01 %

und <0,1 %), sehr selten (<0,01 %).

Erfahrungen aus klinischen Studien

Die hier aufgelisteten unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten basieren auf der ursprünglichen

Datenbank der klinischen Studien mit Foscarnet. Darin eingeschlossen sind alle unerwünschten

Wirkungen während der Induktions-, Erhaltungs- oder Nachfolgetherapie von 5 klinischen Studien

mit total 188 Patienten, die an CMV-Retinitis erkrankt waren. In diesen klinischen Studien wurde

nicht immer auf eine angemessene Hydrierung bzw. das Elektrolytgleichgewicht geachtet. Daher

wird die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen bei Beachtung der aktuellen Empfehlungen

(siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)

geringer sein.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Granulozytopenie (1-17 %), Anämie (33 %).

Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie.

90 % der Patienten wiesen schon bei Therapiebeginn eine Leukopenie auf, die in 8 % der Fälle

ernster resp. lebensbedrohlicher Natur war. Unter Foscavir wurden sowohl Erhöhungen als auch

Verminderungen der Leukozytenanzahl beobachtet. In klinischen Studien wurden, unabhängig von

der Kausalität, 10 % Knochenmarkdepressionen beobachtet.

Gelegentlich: Plättchenabnormalitäten, Abnormitäten der weissen Blutzellen, Lymphadenopathien

und Lymphoma-ähnliche Störungen.

Vereinzelt wurde über Panzytopenie berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Sepsis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (15 %), Hypokaliämie (16-40 %), Hypomagnesiämie (15-22 %),

Hypokalzämie (14-24 %).

Häufig: Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, Hyponatriämie, erhöhte alkalische Phosphatase

und erhöhtes LDH.

Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und

Hyperkalzämie (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

In Einzelfällen wurde aus der Praxis eine Erhöhung der Amylase und Kreatinin-Phosphokinase

gemeldet.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Angstzustände, Nervosität, Verwirrung, aggressives Verhalten, Unruhe.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Amnesie, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesien (3-10 %), Kopfschmerzen (17-25 %), Schwindel (1-12 %).

Häufig: unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tremor, Hypoästhesie, Neuropathie,

Koordinationsstörungen, epileptische Anfälle inkl. Grand mal und Sehstörungen.

Gelegentlich: Ataxie, Demenz, Stupor, generalisierte Spasmen, sensorische Störungen, Meningitis,

Aphasie, Beinkrämpfe sowie Veränderungen im EEG.

Selten: Status epilepticus

In 5 Studien wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Foscavir eine vermehrte Häufigkeit

von epileptischen Anfällen beobachtet (18/189 Patienten = 10 %). Risikofaktoren, die mit den

epileptischen Anfällen in Verbindung stehen sind eine verminderte Nierenfunktion, ein tiefes Serum-

Kalzium und prädisponierende ZNS-Faktoren für epileptische Anfälle.

Bei längerer Anwendung von Foscavir kam es zu keiner Zunahme der Anfälle. Drei Fälle waren auf

Überdosierung zurückzuführen (siehe Kapitel "Überdosierung").

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Abnorme Augenbefunde, Augenschmerzen sowie Konjunktivitis.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: EKG-Abnormitäten einschliesslich Sinus-Tachykardien, AV-Block 1. Grades, nicht

spezifische ST-T-Segment Veränderungen.

In Einzelfällen kam es zum Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Thrombosen, Flushing und zerebrovaskuläre Störungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten und Dyspnoe.

Gelegentlich: Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Atemstörungen, Atemnot,

Lungeninfiltrationen, Atemgeräusche, Pneumothorax, Hämoptyse, Bronchospasmen und Bildung

von Sarkoma.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (24-45 %), Erbrechen (14-25 %), Durchfall (5-32 %).

Häufig: abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, gastrointestinale Hämorrhagie.

Gelegentlich: Dysphagie, rektale Hämorrhagien, trockene Mundschleimhäute, Melaena, Blähungen

und ulzerative Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhte Serumwerte der ALAT und ASAT, abnormale Leberfunktion sowie erhöhtes

Gamma-GT.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Rash (8-16 %).

Gelegentlich: Pruritus, Hautulzerationen, Seborrhoe, erythematöser Rash, makulo-papulöser Rash,

Hautfarbveränderungen, fasziale Ödeme, Urticaria und Angioödeme.

Nach Einführung von Foscavir wurde vereinzelt von vesikulobullösen Eruptionen, einschliesslich

multiformen Erythemen, toxischer epidermaler Nekrolyse und dem Stevens-Johnson Syndrom

berichtet. In den meisten Fällen nahmen die Patienten andere Arzneimittel ein, die mit der

epidermalen Nekrolyse oder dem Stevens-Johnson Syndrom in Verbindung standen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Gelenkschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: erhöhtes Serumkreatinin (6-19 %).

Häufig: verminderte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Dysurie, Polyurie, Proteinurie.

Gelegentlich: Albuminurie, Harnröhrenerkrankungen, Harnretention, Infektionen der Harnwege,

Nykturie, Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Genitale Irritationen und Ulzerationen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (10-60 %), Müdigkeit (20 %), Frösteln (13 %), Asthenie (1-12 %).

Häufig: Unwohlsein, Oedeme.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Schmerzen auf der Brust, grippeähnliche Symptome, bakterielle

Infektionen, Candida-Mykosen, Pilzinfektionen und Abszesse, Schmerzen und Entzündungen an der

Injektionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden.

Untersuchungen

Häufig: Verminderte renale Kreatininclearance, abnormales EKG.

Andere unerwünschte Wirkungen

Während der Durchführung der Studien traten vereinzelt unerwünschte Wirkungen mit einer

Häufigkeit von weniger als 1 % auf: Störungen in der Sekretion von antidiuretischem Hormon,

Hämaturie, Dehydrierung, Hypoproteinämie, Koma und andere kardiovaskuläre und neurologische

Komplikationen.

Post-Marketing sowie andere Daten

Folgende unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus anderen Quellen als den oben

erwähnten 5 klinischen Studien sowie von Post-Marketing Berichten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenie.

Störungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivität (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)

Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Selten: Diabetes insipidus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypernatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Änderungen des mentalen Zustands.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Enzephalopathie.

Herzerkrankungen

Sehr selten: QT-Verlängerung im EKGa, ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Pankreatitis.

Sehr selten: Geschwürbildung im Ösophagus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Angioödeme.

Selten: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche, Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenschmerzenb.

Selten: Renale tubuläre Azidose, renal-tubuläre Nekrose, renal-tubuläre Funktionsstörung, akut-

tubuläre Nekrose.

Sehr selten: Kristalline Nephropathie, Fanconi-Syndrom erworben.

Generelle Störungen und Störungen an der Injektionsstellec

Gelegentlich: Lokalisierte Ödeme.

Selten: Extravasation.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Lipase.

Selten: Erhöhte Blutamylase.

Sehr selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase.

a Die Häufigkeitsangabe basiert auf 3 Spontanmeldungen von QT-Verlängerungen (insgesamt

80'000 Patienten).

b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven

klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine

Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist „sehr selten“.

c Vorübergehender Brustschmerz wurde als ein Teil der Infusionsreaktionen berichtet

Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei der Anwendung von Foscavir wurden Überdosierungen beobachtet, wobei die höchste ca. das

20-fache der empfohlenen Dosis betrug. Bei einigen Fällen handelte es sich um eine relative

Überdosierung, als dass die eingesetzte Arzneimittel-Dosierung nicht sofort der verminderten

Nierenfunktion des Patienten angepasst worden ist.

Es gab Fälle, in denen auch nach Überdosierung keine klinischen Folgekrankheiten auftraten.

Die Form der Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung mit Foscavir in Verbindung gebracht

werden können, entspricht dem bekannten Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Patienten

mit Überdosierung, die im Abstand von 3 Tagen bis 3 Monaten nach Absetzen bzw. Fortführen der

Therapie mit korrekter Dosierung starben, wurden in 8 % der Berichte beobachtet.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Hämodialyse erhöht die Elimination von Foscarnet und kann in entsprechenden Fällen von Nutzen

sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie

z.B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella

zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren,

einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B

Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen

und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.

Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder

andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten.

CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden.

Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro

für eine 50 %ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und

Zelltyp. In Tabelle 6 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.

Tab. 6

Foscarnet: Wachstumshemmung von Viren in Zellkulturen

Virus

IC50 (µM)

HSV-1, HSV- 2

HHV-6

Ganciclovir-resistentes CMV

Aciclovir-resistentes HSV:

TK-negative Mutante

DNS-Polymerase-Mutante

HIV-1

Zidovudin-resistentes HIV-1

50-800*

10-130

48-90

<500**

5-443

11-32

10-32

* mittlere IC50 (113 CMV Isolate) = 269 µM.

** 97 % der viralen Antigensynthese ist bei 500 µM gehemmt.

Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV

um 50 % hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen

liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.

Es ist möglich, dass unter der Behandlung mit Foscarnet keine klinische Besserung eintritt, weil

virale Stämme mit einer verminderten Sensitivität gegenüber Foscarnet beteiligt sind. In diesem Fall

sollte die Therapie mit Foscarnet abgebrochen werden.

Klinische Wirksamkeit

CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten

In einer prospektiv, randomisiert und kontrollierten klinischen Studie bei 24 AIDS-Patienten mit

CMV-Retinitis erhielten diese entweder Foscavir oder keine Behandlung. Die Behandlung mit

Foscavir bestand aus einer 3-wöchigen Induktionstherapie mit Foscavir 60 mg/kg KG alle 8 Stunden,

gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90 mg/kg KG 1x täglich bis zur Progression der Retinitis.

Die 13 mit Foscavir behandelten Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung in der Progression

der CMV-Retinitis verglichen mit den Patienten ohne Behandlung. Die mittlere Zeit vom

Studieneintritt bis zur Progression der Retinitis waren 93 Tage (21 bis < 364) mit bzw. 22 Tage (7 -

42 Tage) ohne Behandlung.

Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten

In einer kontrollierten klinischen Studie bei AIDS-Patienten mit Aciclovir-resistenter mucokutaner

Herpes-Simplex-Infektion erhielten die Patienten randomisiert entweder Foscarnet (40 mg/kg KG

alle 8 Stunden, n=8) oder Vidarabine 15 mg/kg KG pro Tag (n=6). 11 Patienten wurden nicht

randomisiert der Foscavir-Behandlung zugeteilt, da sie Vidarabine nicht vertrugen. Die Läsionen bei

den 8 Patienten, die randomisiert Foscavir erhielten, heilten nach 11 bis 25 Tagen. Bei 7 der 11

Patienten, die nicht randomisiert Foscavir erhielten, heilten die Läsionen in 10 bis 30 Tagen.

Vidarabine musste bei 4 Patienten wegen Intoleranz bzw. bei 2 wegen geringer Ansprechung auf die

Therapie abgesetzt werden.

In einer weiteren Studie mit 40 AIDS-Patienten und 3 Knochenmark transplantierten Patienten mit

mucokutaner Acyclovir-resistenter HSV Infektion wurden die Patienten randomisiert zu Foscavir 40

mg/kg KG zwei- oder dreimal täglich. Bei 15 der Patienten heilten die Läsionen in 11 bis 72 Tagen,

ohne dass sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte.

Pharmakokinetik

Distribution

Unter "steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4

und 0,6 l/kg berechnet werden.

Bei HIV-Patienten wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit Werte, die 10 – 70 % der jeweiligen

Plasmakonzentrationen entsprachen, beobachtet.

Die Verteilung von Foscarnet in die zerebrospinale Flüssigkeit ist vermutlich auf die durch die

Grundkrankheit bedingten Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen.

Foscarnet wird im Knochengewebe abgelagert.

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt <20 %.

Metabolismus

Foscarnet unterliegt keiner Metabolisierung.

Elimination

Foscarnet wird renal ausgeschieden, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Foscarnet wird zu

ca. 85 % unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt nach i.v.-Applikation ca.

130-160 ml/min.; die renale Clearance beläuft sich auf ca. 130ml/min. Die Halbwertszeit für

Foscavir beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 – 4 h.

Die pharmakokinetischen Parameter von Foscavir zeigen bei HIV-Patienten eine gewisse

Schwankungsbreite.

Tab. 7

Pharmakokinetische Richtwerte von Foscarnet bei AIDS-Patienten

Parameter

3x täglich 60mg/kg KG* 2x täglich 90mg/kg KG*

Cmax im Steady-state

(µM)

589 ± 192 (24)

623 ± 132 (19)

CØ im Steady-state (µM)1) 114 ± 91 (24)

63 ± 57 (17)

Verteilungsvolumen (l/kg)

0,41 ± 0,13 (12)

0,52 ± 0,20 (18)

Plasma Halbwertszeit (Std.) 4,0 ± 2,0 (24)

3,3 ± 1,4 (18)

Plasma-Clearance (l/Std.)

6,2 ± 2,1 (24)

7,1 ± 2,7 (18)

Renale Clearance (l/Std.)

5,6 ± 1,9 (5)

6,4 ± 2,5 (13)

CSF2)-Plasmaquotient

0,69 ± 0,19 (9)**

0,66± 0,11 (5)***

* Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl Probanden)

** 50mg/kg KG 3x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 3 Std. nach Ende der einstündigen

Infusion

*** 90 mg/kg KG 2x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 1 Std. nach Ende der zweistündigen

Infusion

1) CØ = durchschnittliche Plasmakonzentration

2) CSF = colony stimulating factor

Kinetik spezieller Patientengruppen

Mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nimmt die Foscarnet-Halbwertszeit zu. Demzufolge

muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung dem Serum-Kreatininwert angepasst werden

(siehe „Dosierung/Anwendung“).

Präklinische Daten

Zu den ausgeprägtesten Wirkungen, die während der allgemeinen Toxizitätsstudien mit Foscavir

verzeichnet wurden, gehören Störungen einiger Serumelektrolyte und Veränderungen an Nieren und

Knochen.

Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die

Eigenschaft von Foscavir erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die

Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die

Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscavir

beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion

(z. B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solchen Wirkungen

offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscavir ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase

einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.

Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die

hauptsächlich auf die juxtamedullären Nephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen

wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von

zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen

können, die denen von Foscavir ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer

Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscavir erheblich

reduziert.

Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und

Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20 % des verabreichten Arzneimittels wird von

Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden

Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen

liegt möglicherweise darin, dass Foscavir, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist,

anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt,

dass Foscavir eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen

der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-

Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die

Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.

Mutagenitätstests zeigten, dass Foscarnet ein genotoxisches Potenzial hat. Eine mögliche Erklärung

des beobachteten Effektes in den Mutagenitätsstudien ist, dass die DNA-Polymerase in der

verwendeten Zelllinie gehemmt wird. Foscarnet wirkt als Arzneimittel beim Menschen durch die

Hemmung der Virus-spezifischen DNA-Polymerase. Die in den menschlichen Zellen vorkommende

Polymerase-α ist ca. 100 Mal weniger empfindlich auf Foscarnet.

Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial. Die Informationen aus den

Teratogenitäts- und Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion

erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder

höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis

verwendet werden (75-150 mg/kg sc).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-

Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie

z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen

Infusion von Foscavir verwendet werden.

Foscavir sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel

zugeführt werden.

Haltbarkeit

Foscavir darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Sobald das Sterilitätssiegel gebrochen wurde, muss die Lösung innerhalb von 24 Stunden

aufgebraucht werden, da Foscavir keine Konservierungsstoffe enthält.

Foscavir bei Raumtemperatur (15–30 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Foscavir darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein

Niederschlag bilden kann. Erfolgte die Lagerung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder

wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir durch

ausreichend lange Lagerung bei Raumtemperatur wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die

Flasche ist dann kräftig zu schütteln, so dass sich vor Anwendung der Infusionslösung jeglicher

Niederschlag vollständig gelöst hat.

Foscavir kann unter aseptischen Bedingungen in PVC-Beutel abgefüllt werden. Unter diesen

Bedingungen ist Foscavir (24 mg/ml), wie auch die mit NaCl 0,9 % oder Glucose 5 % verdünnte

Lösung (12 mg/ml) während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stabil (Mindest-Volumen 100 ml).

Zulassungsnummer

52357 (Swissmedic)

Packungen

1 Flasche zu 250 ml Infusionslösung (A)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

Juni 2017

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