Flumazenil-Mepha i.v. 1 mg/10 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Flumazenil-Mepha i.v. 1 mg/10 ml Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • flumazenilum 1 mg, Säure aceticum glaciale, natrii chloridum, dinatrii edetas, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle der 10 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Flumazenil-Mepha i.v. 1 mg/10 ml Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antidota
  • Therapiebereich:
  • Benzodiazepin-Antagonist

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 58476
  • Berechtigungsdatum:
  • 31-07-2008
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Flumazenil-Mepha i.v.

Mepha Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flumazenilum.

Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flumazenil-Mepha i.v. ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen

indiziert. In der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher bei folgenden Indikationen

verwendet:

In der Anästhesie

Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären

Patienten.

Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer diagnostischer

und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären Patienten.

In der Intensivpflege

Flumazenil-Mepha i.v. gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit Benzodiazepinen oder

schliesst solche aus.

Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob

Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.

Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen bei

Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder herbeizuführen, damit keine

Intubation vorgenommen werden muss beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Flumazenil-Mepha i.v. ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen

Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.

Zur Infusion kann Flumazenil-Mepha i.v. in 5% Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den

normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.

Wenn Flumazenil-Mepha i.v. in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen

verdünnt wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden.

Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.

Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Flumazenil-Mepha i.v., müssen

eventuell wiederholte Dosen von Flumazenil-Mepha i.v. verabreicht werden, falls nach dem

Aufwachen wieder eine Sedation auftritt.

Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen eingesetzt werden.

In der Anästhesie

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden.

Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte

Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses

Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg

wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.

Auf der Intensivpflegestation

Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte

Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil-Mepha i.v. wiederholt injiziert werden, bis der

Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann

eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte

individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.

Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über

längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Flumazenil-Mepha i.v.

keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten,

können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert

i.v. verabreicht werden.

Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von

Flumazenil-Mepha i.v. nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als

Benzodiazepine vorliegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Flumazenil-

Mepha i.v. nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.

Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)

Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene

Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei nicht ansprechen innerhalb

von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis

darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.

In den folgenden Fällen ist Flumazenil-Mepha i.v. wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht

anzuwenden:

Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation.

Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von

Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung.

Leberfunktionsstörung

Da Flumazenil überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Flumazenil-Mepha i.v. ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Präparat

kontraindiziert.

Flumazenil-Mepha i.v. ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell

lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma

oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Flumazenil-Mepha i.v. wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer

Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Flumazenil-Mepha i.v.

über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte

Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu

Konvulsionen führen.

Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der

Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen

(anticholinergen), motorischen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit

Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Flumazenil-Mepha i.v. nicht

aufgehoben werden.

Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Flumazenil-Mepha i.v. erhalten

haben, sind während eines angemessenen Zeitraums, der sich nach Dosis und Wirkungsdauer der

verwendeten Benzodiazepine richtet, auf Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen

von Benzodiazepinen hin zu überwachen. Da die Wirkung von Benzodiazepin bei Patienten mit

zugrundeliegender Leberfunktionsstörung verzögert eintreten oder länger dauern kann, ist

gegebenenfalls ein längerer Überwachungszeitraum erforderlich.

Wird Flumazenil-Mepha i.v. mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert werden,

nachdem die Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig aufgehoben worden sind.

Flumazenil-Mepha i.v. sollte bei Patienten mit Schädeltrauma unter Behandlung mit

Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden, da es Krämpfe auslösen oder die

Hirndurchblutung beeinflussen kann.

Flumazenil-Mepha i.v. wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur

Behandlung von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.

Eine schnelle Injektion von Flumazenil-Mepha i.v. ist bei Patienten zu vermeiden, welche

unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil-Mepha i.v.

Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten hatten, da sonst

Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und

Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Flumazenil-Mepha i.v. blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch kompetitive

Interaktion auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren angreifende

Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zopiclon, Triazolopyridazine und andere, werden von

Flumazenil-Mepha i.v. ebenfalls blockiert.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil-Mepha i.v. bei akuten Mischintoxikationen

eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel

Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener

Arzneimittel (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von

Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil-Mepha i.v. nicht beeinflusst, und umgekehrt.

Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Flumazenil-Mepha i.v. erhalten hatten,

keine Anzeichen von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei

schwangeren Frauen. Es wird deshalb an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine

Arzneimittel in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.

Stillzeit

Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Flumazenil-Mepha i.v. in Akutfällen nicht

kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon Patienten nach Verabreichung von Flumazenil-Mepha i.v. wach und bei Bewusstsein sind,

sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die

volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken

von Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten

Benzodiazepins erneut auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder

Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Flumazenil-Mepha i.v.

über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen

erforderten keine besondere Behandlung.

Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, aufgetreten.

Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie oder schweren

Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer Langzeitbehandlung mit

Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer Arzneimittel.

Bei einer Überdosierung mehrerer Arzneimittel, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können

bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Flumazenil-Mepha i.v. Nebenwirkungen (wie

Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.

Eine rasche Injektion von Flumazenil-Mepha i.v. kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu

einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil-Mepha i.v. Benzodiazepine über längere

Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach

langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind

Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie

Seh- und Akkomodationsstörungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen, Schlafstörungen,

Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen, Depersonalisation, Euphorie,

verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie, Paranoia).

Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.

Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil-Mepha i.v. bei Patienten auftreten,

die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).

Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Somnolenz (Stupor).

Augen

Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).

Ohr und Innenohr

Selten: Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).

Vaskuläre Störungen

Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (11%).

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis,

Hautveränderungen, Exanthem).

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Flumazenil-Mepha i.v. bei Menschen sind sehr

limitiert.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Flumazenil-Mepha i.v.. Die

Behandlung einer Überdosierung von Flumazenil-Mepha i.v. setzt sich aus allgemeinen Massnahmen

der Notfallmedizin zusammen, einschliesslich der Kontrolle und Stabilisierung der Vitalfunktionen

und der Überwachung des klinischen Status des Patienten.

Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über

mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche

Dosierung» berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB25

Wirkungsmechanismus

Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf

das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf

dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische

Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im

Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den

Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika,

Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil-Mepha i.v. nicht beeinflusst,

während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone

(z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil-Mepha i.v. ebenfalls antagonisiert werden.

Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion

von Flumazenil-Mepha i.v. rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und können innerhalb

der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis

zwischen Agonist und Antagonist.

Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller

Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.

Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt

worden waren, löste Flumazenil-Mepha i.v. Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde

auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.

Pharmakodynamik

Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen

von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von

Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken

Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil-Mepha i.v. (diese entsprechen

Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus,

während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis

28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der

Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion

von Flumazenil-Mepha i.v. bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum

Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil-Mepha i.v. tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und

Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des

sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil-Mepha i.v. ab.

Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Flumazenil-Mepha i.v. den

Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung

von Midazolam beobachtet wird.

Klinische Wirksamkeit

Flumazenil-Mepha i.v. ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen

im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte

Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von

Flumazenil-Mepha i.v. zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei

erhaltenem Bewusstsein verfügbar.

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)

Flumazenil-Mepha i.v. wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im

Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt

30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil-

Mepha i.v. war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte

der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig

rückgängig machen. Flumazenil-Mepha i.v. wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg

i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei

Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).

78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die

Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen

von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil-

Mepha i.v. in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der

Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht

mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf

verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im

Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen

eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen

erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeinnarkose bei Erwachsenen

Flumazenil-Mepha i.v. wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur

Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten.

Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein

oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika

und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um

ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht

(bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der

Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim

Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil-Mepha i.v. war bei

der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche

Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.

81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach

vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von

0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.

Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil-Mepha i.v. angesprochen hatten, kam es

zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden

Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen

Flumazenil-Mepha i.v. wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf

eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen

Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein

Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil-

Mepha i.v. erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den

Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.

Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen

Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine

zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf,

doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle

beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen,

welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung

der Sedation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1–17 Jahren)

untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer

Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.

Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei

keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau

zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten

war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen

Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei

Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu

100 mg) dosisproportional.

Distribution

Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und

hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen

Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit

einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im

Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell

verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus

Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der

Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).

Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In

pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist

noch als -antagonist wirksam.

Elimination

Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein

unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen

Abbau des Arzneimittels hinweist.

Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen

abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der Radioaktivität im Urin und 5–

10% in den Fäzes erscheint.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich

der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist

auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die

durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.

Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance

um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an

Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil

verlängert (1,3 Stunden bei mittelstarken und 2,4 Stunden bei starken Funktionsstörungen) und die

Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil

wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht

wesentlich beeinflusst.

Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1–17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt

im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20–75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte

Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die

intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und

160 mg/kg (weibliche Tiere).

Mutagenität

Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen

beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System

beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo,

ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der

Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die mit 5% Glukose (in Wasser) oder Natriumchlorid-Lösung 0,9% verdünnte Flumazenil-

Mepha i.v.-Lösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für

24 Stunden bei 5 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige

Zubereitung sofort nach Verdünnen verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen

Aufbrauchfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten

normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter

kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern

aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Allfällige Reste der angebrochenen Ampullen sollten bei Nichtverwendung verworfen werden, da es

sich um eine nicht konservierte Lösung handelt.

Zulassungsnummer

58476 (Swissmedic).

Packungen

Flumazenil-Mepha i.v. 0,5 mg/5 ml, 5× 5 ml [B]

Flumazenil-Mepha i.v. 1 mg/10 ml, 5× 10 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2014.

Interne Versionsnummer: 1.2

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8-11-2018

Marbonor 10% ad us. vet., Injektionsloesung

Marbonor 10% ad us. vet., Injektionsloesung

● Die Neuzulassung erfolgte am 08.11.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

30-10-2018

Onsior 10 mg ad us. vet., schmackhafte Tabletten fuer Hunde

Onsior 10 mg ad us. vet., schmackhafte Tabletten fuer Hunde

● Änderung Text "Anwendungseinschränkungen"

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

27-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/418713/2018 vom 27.06.2018 (korrigierte Version vom 01.10.2018) betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cycliz

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/418713/2018 vom 27.06.2018 (korrigierte Version vom 01.10.2018) betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cycliz

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Morphin und der Wirkstoffkombination Morphin/Cyclizin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

26-10-2018

Vorläufige Tagesordnung der 83. Routinesitzung am 15. November 2018

Vorläufige Tagesordnung der 83. Routinesitzung am 15. November 2018

83. Routinesitzung nach § 63 AMG am 15. November 2018 um 10:00 Uhr im BfArM, Hörsaal 1

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

24-10-2018

Inflacam 0,5 mg/ml ad us. vet., orale Suspension

Inflacam 0,5 mg/ml ad us. vet., orale Suspension

● Die Neuzulassung erfolgte am 24.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze L ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze L ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze M ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze M ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-10-2018

Bravecto Plus spot-on Katze S ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

Bravecto Plus spot-on Katze S ad us. vet., Loesung zum Auftragen auf die Haut

● Die Neuzulassung erfolgte am 23.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

18-10-2018

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

The recalled products may contain phthalate levels that exceed the allowable levels.

Health Canada

18-10-2018

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 201 Revision 2 (FGE.201Rev2): 2‐alkylated, aliphatic, acyclic alpha,beta‐unsaturated aldehydes and precursors, with or without additional double‐bonds, from chemical subgroup 1.1.2 of FGE.19

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 201 Revision 2 (FGE.201Rev2): 2‐alkylated, aliphatic, acyclic alpha,beta‐unsaturated aldehydes and precursors, with or without additional double‐bonds, from chemical subgroup 1.1.2 of FGE.19

Published on: Wed, 17 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Food Additives and Flavourings of the European Food Safety Authority was requested to consider in this revision 2 of Flavouring Group Evaluation 201, the additional data on genotoxicity submitted by the Industry on two substances, 2‐methylpent‐2‐enal [FL‐no: 05.090] and 2 methylcrotonaldehyde [FL‐no: 05.095], from subgroup 1.1.2 of FGE.19. In FGE.201Rev1, the Panel concluded that further data were required in order to clarify the genotoxic poten...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 Based on the “Human in vitro dermal absorption datasets” published as supporting information to the revised EFSA Guidance on Dermal Absorption, in silico models for prediction of absorption across the skin have been evaluated. For this evaluation, a systematic literature search and review was performed, identifying 288 publications describing mathematical models for prediction of dermal absorption. Eleven models potentially relevant to the regulatory assessm...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-10-2018

Wild boar in focus: Review of existing models on spatial distribution and density of wild boar and proposal for next steps

Wild boar in focus: Review of existing models on spatial distribution and density of wild boar and proposal for next steps

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 This report provides a review of existing models for predicting the spatial distribution and abundance of wild boar at various scales (global, continental, national and regional) in order to inform the development of a new model to produce estimates of wild boar abundance at European level. The review identifies and discusses a range of models based on a wide variety of data types, corresponding to those targeted by the data collection model set by ENETwild,...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

10-10-2018

Sprayology Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Aqueous-Based Medicines Due to Microbial Contamination

Sprayology Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Aqueous-Based Medicines Due to Microbial Contamination

Eight and Company LLC, d/b/a Sprayology is voluntarily recalling all lots within expiry from 10/18-7/22 of its aqueous-based homeopathic product line for human use. All products manufactured by the contract manufacturer, King Bio, have been recalled due to possible microbial contamination.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-10-2018

Enforcement Report for the Week of October 10, 2018

Enforcement Report for the Week of October 10, 2018

Recently Updated Records for the Week of October 10, 2018 Last Modified Date: Tuesday, October 09, 2018

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-10-2018

Credelio 56 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 56 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 112 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 112 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 225 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 225 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 450 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 450 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

10-10-2018

Credelio 900 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

Credelio 900 mg ad us. vet., Kautabletten fuer Hunde

● Die Neuzulassung erfolgte am 10.10.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

9-10-2018

Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission

Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission

Das BfArM gibt die Tagesordnung für die 130. Beratung des Ausschusses Analytik der Deutschen Homöopathischen Arzneibuch-Kommission am 09.10. und 10.10.2018 bekannt.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

9-10-2018

Metacam 5 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

Metacam 5 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

● Verzicht Packungsgrösse 10 ml

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

6-10-2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Feststellungsbescheid vom 02.10.2018

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

2-10-2018

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

2-10-2018

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

24-9-2018

FDA Announces Availability of Resources for Animal Drug Sponsors

FDA Announces Availability of Resources for Animal Drug Sponsors

The FDA is making available two pre-recorded webinars and a slide presentation to help drug sponsors understand recent changes to the submission process for new animal drug applications and related submissions. The changes take effect 10/1/2018.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Spinraza (Biogen Netherlands B.V.)

Spinraza (Biogen Netherlands B.V.)

Spinraza (Active substance: nusinersen) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7550 of Mon, 12 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4312/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

12-11-2018

Tetraspan® 10 % Infusionslösung

Rote - Liste

9-11-2018

Toctino 10 mg/30 mg Weichkapseln

Rote - Liste

8-11-2018

Palladon® injekt 2 mg/10 mg/100 mg

Rote - Liste

8-11-2018

Voluven 10 % Infusionslösung

Rote - Liste

5-11-2018

Hydrocortison acis® 10 mg, Tabletten

Rote - Liste

31-10-2018

Fluorescein Alcon 10%

Rote - Liste

24-10-2018

Loratadin-ratiopharm® 10 mg Tabletten

Rote - Liste

23-10-2018

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Active substance: Pegylated recombinant human interleukin-10) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6994 of Tue, 23 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-10-2018

Benzaknen® 5 %/10 % Gel

Rote - Liste

23-10-2018

Nubral® Creme 10%

Rote - Liste

22-10-2018

EU/3/10/815 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/815 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/815 (Active substance: Sildenafil citrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6993 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/068/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

19-10-2018

Recocam (Bimeda Animal Health Limited)

Recocam (Bimeda Animal Health Limited)

Recocam (Active substance: Meloxicam) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6954 of Fri, 19 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2247/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

15-10-2018

Diazepam-ratiopharm 10 mg Zäpfchen

Rote - Liste

15-10-2018

BENDAFOLIN 10 mg/ml Injektionslösung

Rote - Liste

11-10-2018

Vimpat® 10 mg/ml Sirup

Rote - Liste

11-10-2018

Vimpat® 10 mg/ml Infusionslösung

Rote - Liste

26-9-2018

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Active substance: Monensin sodium) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6324 of Wed, 26 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2235/T/10

Europe -DG Health and Food Safety