Flolan 0

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Flolan 0 5 mg, Lyophilisat
  • Darreichungsform:
  • 5 mg, Lyophilisat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: epoprostenolum 0,5 mg zu epoprostenolum natricum, mannitolum, glycinum, natrii chloridum, für Glas. Freigabe: glycinum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung statt 50 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Flolan 0 5 mg, Lyophilisat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Primäre und sekundäre pulmonale Hypertonie

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 55000
  • Berechtigungsdatum:
  • 26-04-2000
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Flolan®

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Flolan Lyophilisat:

Wirkstoff: Epoprostenolum (ut Epoprostenolum natricum).

Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii chloridum, Mannitolum, Natrii hydroxidum pro vitro.

Solvens:

Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Flolan Lyophilisat:

Stechampullen mit 0,5 mg Epoprostenol Lyophilisat.

Solvens:

Stechampullen mit 50 ml Solvens.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH), der hereditären

pulmonalen arteriellen Hypertonie (FPAH) und der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten PAH

(APAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen

Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Flolan muss vor Gebrauch mit Flolan-Solvens aufgelöst werden. Auch für weitere Verdünnungen

darf nur dieses Lösungsmittel verwendet werden (vgl. «Inkompatibilitäten»). Die fertige

Infusionslösung muss vor oder während der Verabreichung durch einen sterilen Filter der

Porengrösse 0,22 µm oder 0,20 µm filtriert werden (siehe Hinweise zu Gebrauch und Handhabung).

Erwachsene

Epoprostenol eignet sich ausschliesslich für die kontinuierliche intravenöse Infusion.

Bestimmung der Kurzzeitdosierung (Akutdosierung):

Zur Abklärung der Langzeit-Infusionsrate ist eine Bestimmung der Kurzzeitdosierung erforderlich.

Die Flolan-Infusion wird über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter mit einer Infusionsrate

von 2 ng/kg/min begonnen und in Zeitintervallen von 15 min oder mehr um 2 ng/kg/min erhöht, bis

dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten. Falls unter der initialen Infusionsrate von 2 ng/kg/min

bereits Nebenwirkungen auftreten, sollte eine tiefere, für den Patienten verträgliche Initialdosis

bestimmt werden. Wird ein Herzkatheterismus gemacht (was nicht zwingend notwendig ist), wird

die Dosis bis zur maximalen Wirkung titriert.

Langzeit-Dauerinfusion:

Die Langzeit-Dauerinfusion von Flolan soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Die

periphere Infusion kann allenfalls so lange fortgesetzt werden, bis der zentrale Katheter gelegt ist.

Langzeit-Infusionen sollten mit einer Infusionsrate begonnen werden, die 4 ng/kg/min tiefer liegt als

die, bei der Bestimmung der Kurzzeitdosierung ermittelte, wirksame bzw. maximal verträgliche

Infusionsrate. Falls die maximal verträgliche Infusionsrate 5 ng/kg/min oder weniger beträgt, sollte

die Langzeit-Infusion mit 1 ng/kg/min begonnen werden.

Dosierungsanpassungen:

Anpassungen der Langzeit-Infusionsrate sollten aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens

oder der Verschlechterung der Symptome beim Patienten oder aufgrund des Auftretens

unerwünschter Wirkungen in Folge von Überdosierungen von Flolan vorgenommen werden.

Im Allgemeinen ist zu erwarten, dass die anfängliche Langzeitdosierung im Laufe der Zeit erhöht

werden muss. Eine Dosiserhöhung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome

weiterbestehen oder nach einer Besserung erneut wieder auftreten. Die Infusionsrate sollte um

jeweils 1 bis 2 ng/kg/min in Zeitintervallen, die eine Beurteilung der klinischen Reaktion erlauben,

erhöht werden; diese Zeitintervalle sollten mindestens 15 Minuten betragen. Nach der Bestimmung

einer neuen Infusionsrate sollte der Patient beobachtet, der Blutdruck in aufrechter Position und

liegend und der Puls einige Stunden lang überwacht werden, um sicherzustellen, dass die neue

Dosierung vertragen wird.

In einer kontrollierten Studie bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH (APAH) über 12

Wochen wurde die Dosis alle 3 Wochen um durchschnittlich 1,7 bis 3,2 ng/kg/min gesteigert.

Während einer Langzeitinfusion kann das Auftreten medizinischer Probleme - ähnlich wie bei der

Bestimmung der Infusionsrate - eine Reduzierung der Infusionsrate erforderlich machen, die

unerwünschte Wirkung kann gelegentlich jedoch auch ohne Dosierungsanpassung verschwinden.

Die Dosisreduktion sollte nach und nach erfolgen, in Schritten von jeweils 2 ng/kg/min in

Zeitintervallen von 15 Minuten oder mehr, bis die dosierungslimitierenden Effekte nicht mehr

auftreten. Ein abruptes Absetzen von Flolan oder ein plötzliches starkes Reduzieren der Infusionsrate

ist zu vermeiden. Ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.)

sollten die Infusionsraten von Flolan nur unter Anleitung eines Arztes angepasst werden (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeittherapie von Flolan bei

Kindern und Jugendlichen vorhanden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Erfahrungen mit Flolan bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Grundsätzlich ist bei diesen

Patienten aufgrund grösserer Häufigkeit von reduzierter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von

Begleiterkrankungen oder weiteren medikamentösen Behandlungen bei der Wahl der Dosis Vorsicht

geboten.

Berechnung der Infusionsrate

Die Infusionsrate lässt sich anhand folgender Formel berechnen:

Kontraindikationen

Die Anwendung von Flolan ist kontraindiziert bei Patienten mit:

·Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Epoprostenol oder einen Hilfsstoff von Flolan gemäss

Zusammensetzung.

·Stauungsinsuffizienz, die durch eine schwere Dysfunktion des linken Ventrikels verursacht wird.

·Mitralklappenveränderungen und koronarer Herzerkrankung.

Flolan sollte bei Patienten, bei denen sich während der Dosierungsbestimmung ein Lungenödem

bildet, nicht über lange Zeit angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Flolan sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der

pulmonalen Hypertonie haben.

Die korrekte Klassifizierung der pulmonal arteriellen Hypertonie soll vor Beginn einer Behandlung

mit Flolan anhand klinischer Standardtests verifiziert werden.

Die Titration der initialen Kurzzeit-Dosierung darf nur in Spitälern durchgeführt werden, die über

entsprechendes Personal und Einrichtungen für die hämodynamische Überwachung und

Notfallbehandlung verfügen.

Aufgrund des hohen pH-Wertes der fertigen Infusionslösungen sollte sorgfältig gearbeitet werden,

um eine Extravasation während der Verabreichung und die damit verbundene Gefahr einer

Gewebeschädigung zu vermeiden.

Flolan ist ein pulmonal und systemisch stark wirksamer Gefässdilatator. Die während der Infusion

auftretenden kardiovaskulären Wirkungen verschwinden innerhalb von 30 Minuten nach Beenden

der Infusion.

Da Epoprostenol ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer ist, sollte ein erhöhtes Risiko für

hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit

anderen Risikofaktoren für Blutungen (vgl. «Interaktionen»).

Beim Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie während der Verabreichung von Flolan sollte die

Dosierung reduziert oder die Infusion abgesetzt werden. Im Falle einer Überdosierung kann es zu

einer schweren Hypotonie kommen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen kann (vgl.

«Überdosierung»).

Blutdruck und Puls sollten während der Verabreichung von Flolan überwacht werden.

Flolan kann die Herzfrequenz sowohl vermindern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass der

Einfluss auf die Herzfrequenz sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Konzentration

des verabreichten Epoprostenols abhängt.

Die Wirkungen von Flolan auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.

Während der Infusion von Flolan wurden beim Menschen erhöhte Serum-Glukosespiegel beobachtet.

Die Dauerinfusion von Flolan erfolgt mittels einer kleinen tragbaren Infusionspumpe durch einen

permanenten Zentralvenen-Verweilkatheter. Daher erfordert eine Behandlung mit Flolan die

Bereitschaft des Patienten zur sterilen Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sowie zur

Pflege des permanenten Zentralvenen-Verweilkatheters und die Möglichkeit einer intensiven und

kontinuierlichen Schulung des Patienten.

Sofern nicht kontraindiziert, wird zusätzlich zur chronischen Verabreichung von Flolan mit einem

oben erwähnten, zentralvenösen Katheter die gleichzeitige Verabreichung von Antikoagulantien

empfohlen. Mit dieser Kombination kann das Risiko einer pulmonalen Thromboembolie oder einer

systemischen Embolie durch ein offenes Foramen ovale bei diesen Patienten reduziert werden.

Bei der Vorbereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters muss steril gearbeitet werden.

Selbst kurze Unterbrechungen der Zufuhr von Flolan können eine rasche Verschlimmerung der

Symptome zur Folge haben. Ein abruptes Absetzen oder eine Unterbrechung der Infusion sollte

vermieden werden, ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.).

Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen Hypertonie

induzieren, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann.

Bei der Abwägung für oder gegen eine Behandlung mit Flolan sollte in Betracht gezogen werden,

dass sich die Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, eventuell über Jahre, erstrecken

kann. Es muss geprüft werden, ob der Patient in der Lage ist, die Pflege des Verweilkatheters und die

Wartung der Infusionspumpe zu gewährleisten.

Das Flolan-Solvens (sterile Glycin-Pufferlösung) enthält keine Konservierungsstoffe. Diese

Stechampullen sollten daher nur einmal verwendet und dann entsorgt werden.

Interaktionen

Bei der Verabreichung von Flolan an Patienten, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, empfiehlt

sich die übliche Überwachung der Antikoagulation.

Die vasodilatierende Wirkung von Flolan kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer

vasodilatierender Arzneimittel verstärkt werden.

Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga, kann Flolan die thrombolytische Wirkung des

Gewebeplasminogen-Aktivators (t-PA) durch die Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA

verringern.

Wenn nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder andere die Thrombozytenaggregation

beeinflussende Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, kann Flolan das Blutungsrisiko

erhöhen.

Bei Patienten unter Digoxin könnten nach Aufnahme einer Therapie mit Epoprostenol erhöhte

Digoxin-Konzentrationen auftreten. Obwohl es sich um einen transienten Effekt handelt, könnte er

bei Risikopatienten für Digoxin-Toxizität klinische Signifikanz erlangen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf die Fruchtbarkeit ergeben.

Die Relevanz dieser Befunde beim Tier für den Menschen ist jedoch nicht bekannt (vgl.

«Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf Schwangerschaft,

embryonale/foetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung ergeben (vgl.

«Präklinische Daten»).

Für die Anwendung von Epoprostenol bei schwangeren Frauen liegen keine hinreichenden Daten

vor. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist aus diesem Grund Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko

für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Flolan sollte deshalb während der Stillzeit

nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen kann die Anwendung von Flolan die Fahrtüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und nach Häufigkeit aufgeführt. Das

Auftreten wird bezeichnet als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000

und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die Interpretation von unerwünschten Ereignissen während der Langzeitverabreichung von

Epoprostenol wird durch die klinischen Eigenschaften der behandelten Grunderkrankung erschwert.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Sepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem verwendeten

Infusionssystem).

Im Zusammenhang mit dem Katheter auftretende Infektionen ausgelöst durch Keime, die nicht

immer als pathogen eingestuft werden (inklusive Micrococcus).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie, Blutungen verschiedener Lokalisationen.

Sehr selten: Splenomegalie mit Hypersplenismus, Panzytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem.

Endokrine Störungen

Unbekannt: Hyperthyreoidismus.

Psychiatrische Beschwerden

Häufig: Angstzustände, Nervosität.

Sehr selten: Agitiertheit.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (39%).

Häufig: Schwindel.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bei Dosierungen bis zu 5 ng/kg/min Flolan wurden Tachykardien beobachtet.

Bei Dosierungen von mehr als 5 ng/kg/min sind bei gesunden Probanden Bradykardie mit einer

gelegentlichen gleichzeitigen orthostatischen Hypotonie aufgetreten. Bei gesunden Probanden im

Wachzustand hatte die intravenöse Verabreichung einer Dosierung von 30 ng/kg/min eine

Bradykardie mit gleichzeitigem starkem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks zur

Folge.

Lungenödem.

Gefässe

Sehr häufig: Gesichtsrötung (Flush) (selbst bei anästhesierten Patienten) (18%).

Häufig: Hypotension.

Sehr selten: Aszites, Blässe.

Atmungsorgane (Respiration, Thorax, Mediastinum)

Gelegentlich: Lungenödem.

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (11%), Durchfall (45%).

Häufig: Abdominale Koliken (gelegentlich als abdominales Unwohlsein beschrieben), trockener

Mund.

Haut- und Untergewebe

Häufig: Hautausschläge.

Gelegentlich: Schwitzen.

Skelettmuskulatur und Bindegewebe

Sehr häufig: Kieferschmerzen (70%).

Häufig: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Affektionen an der Injektionsstelle

Sehr häufig: Schmerzen (unspezifisch) (22%), grippeähnliche Symptome* (25%).

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen.

Selten: Lokale Infektionen*.

Sehr selten: Rötung an der Infusionsstelle*, Verschluss des langen intravenösen Infusionskatheters*,

Gefühl der Abgeschlagenheit, Engegefühl in der Brust.

* im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem.

Überdosierung

Als Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Flolan treten Flush, Kopfschmerzen,

Blutdruckabfall und dessen Komplikationen (kann bis zur Bewusstlosigkeit führen, vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»), Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall auf.

Behandlung bei Überdosierungen:

Im Allgemeinen wurden nach einer Überdosierung Effekte beschrieben, die sich in Form von

übermässig stark ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen von Epoprostenol manifestierten. Im

Falle einer Überdosierung ist die Dosierung zu reduzieren oder die Infusion abzusetzen.

Gegebenenfalls sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten; zum Beispiel

Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des Pumpendurchflusses.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC09

Wirkmechanismus

Flolan enthält mit dem Natriumsalz von Epoprostenol ein synthetisches Prostazyklin.

Epoprostenol hemmt wie das natürlich vorkommende Prostazyklin die Thrombozytenaggregation

und hat eine gefässerweiternde Wirkung.

Pharmakodynamik

Hämodynamische Kurzzeitwirkung

Die kurzzeitige intravenöse Infusion (bis zu 15 min) von Flolan bei Patienten mit idiopathischer

pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) führte zu einer dosisabhängigen Erhöhung von Herzindex

(CI) und Schlagvolumen (SV) sowie zu einer dosisabhängigen Reduktion des pulmonalen

Gefässwiderstandes (PVR), des pulmonalen Gesamtwiderstandes (TPR) und des mittleren

systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm). Die Wirkungen von Flolan auf den mittleren

pulmonal-arteriellen Druck (PAPm) bei Patienten mit PPH waren variabel und geringfügig.

Hämodynamische Langzeitwirkung

Die hämodynamischen Langzeitwirkungen nach einer 12-wöchigen Flolan-Behandlung bei Patienten

mit IPAH und APAH stimmten im Allgemeinen mit den bei der IPAH-Population beobachteten

Kurzzeiteffekten überein. Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Studie kam es bei Patienten,

die chronisch Flolan erhielten, gegenüber den anderen Patienten zu einer Erhöhung des Herzindex

(CI) und der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung (Sv02) sowie zu einer Abnahme des pulmonalen

Gefässwiderstandes (PVR), des mittleren rechtsatrialen Drucks (RAPm) und des mittleren

systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm).

Ausserdem waren in der IPAH-Population nach 12 Wochen Schlagvolumen (SV) und arterielle

Sauerstoffsättigung (SaO2) erhöht und der systemische Gefässwiderstand (SVR) verringert.

Klinische Wirksamkeit

Chronische kontinuierliche Flolan-Infusionen bei PAH-Patienten wurden in 3 prospektiven, offenen,

randomisierten Multicenterstudien von 8- bzw. 12-wöchiger Dauer untersucht, in denen die

Kombination aus Flolan und herkömmlicher Therapie mit der herkömmlichen Therapie alleine

verglichen wurde. Zwei Studien (eine von 8-wöchiger und eine von 12-wöchiger Dauer) wurden an

der IPAH-Population, eine weitere 12-wöchige Studie dagegen an Patienten mit PAH in Verbindung

mit einer Bindegewebserkrankung, insbesondere sklerodermalen Charakters, (APAH) durchgeführt.

Klinische Endpunkte

Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Population wurde bei Patienten unter kontinuierlichen

intravenösen Flolan-Infusionen und herkömmlicher Therapie im 6-Minuten-Gehtest eine statistisch

signifikante Verbesserung der Belastungskapazität gegenüber Patienten unter alleiniger

herkömmlicher Therapie festgestellt. Die Verbesserung der Belastungskapazität ging mit einer

statistisch signifikanten, subjektiven Verbesserung von Atemnot und Erschöpfung einher.

In Woche 12 war die Funktionsklasse gemäss New York Heart Association (NYHA) in der IPAH-

Population signifikant verbessert; bei der APAH-Population zeigte sich eine tendenzielle

Verbesserung.

Das Überleben war bei IPAH-Patienten mit 12-wöchiger Flolan-Behandlung signifikant verbessert,

wohingegen bei APAH-Patienten unter Flolan gegenüber rein konventionell behandelten Patienten

nach statistischen Kriterien kein Überlebensunterschied festgestellt werden konnte.

Pharmakokinetik

Distribution: Intravenös verabreichtes Natriumepoprostenol wird rasch vom Blut ins Gewebe verteilt.

Nach einer intravenösen Injektion von radioaktiv markiertem Epoprostenol wurden die höchsten

Konzentrationen in Leber, Nieren und Dünndarm gefunden. Bei Infusionen von Tritium-markiertem

Epoprostenol wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen im Tierversuch innerhalb von 15 Minuten

erreicht. Diese waren proportional zur Infusionsrate. Die Gewebespiegel sinken rasch und es gibt

keine Hinweise auf eine Akkumulation oder Langzeitretention eines mit dem Arzneistoff in

Zusammenhang stehenden Stoffes.

Metabolismus: Bei physiologischem pH-Wert und Temperatur wird es spontan zu 6-oxo-

Prostaglandin F1α hydrolysiert, wobei es auch einen enzymatischen Abbau in andere Produkte geben

kann.

Elimination: Für die Halbwertszeit dieses Abbaus rechnet man beim Menschen mit nicht mehr als 6

Minuten, möglicherweise beträgt die Halbwertszeit auch nur 2-3 Minuten, wie aufgrund der In-vitro-

Abbaugeschwindigkeit von Epoprostenol in menschlichem Vollblut berechnet worden ist.

Beim Menschen betrug die nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Epoprostenol im Urin

und Stuhl wiedergefundene Radioaktivität 82% bzw. 4%. Aufgrund der chemischen Instabilität, der

hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol konnte bis jetzt keine genaue

und fehlerfreie Gehaltsbestimmung gefunden werden, die sich für die quantitative Bestimmung von

Epoprostenol in biologischen Medien eignet.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese

In in-vitro Untersuchungen im Ames-Salmonellentest, in einem alkalischen Elutionsassay zum

Nachweis von DNA-Schäden und in einem Micronukleustest wurden die Wirkungen von

Epoprostenol untersucht. Das Epoprostenol wurde für diese Untersuchungen den Ratten in Dosen

von 0, 10, 20 oder 40 mg/kg in geteilten Dosen intraperitoneal verabreicht. Der Micronucleustest war

bei Ratten bis zu Dosen von 40 mg/kg negativ.

Im Tiermodell wurden keine Langzeitstudien durchgeführt um festzustellen, ob Epoprostenol ein

potenzielles Karzinogen ist.

Reproduktionstoxikologie

Es wurden Studien mit Ratten und Kaninchen, die insgesamt alle Stadien des Reproduktionszyklus

abdecken, mit einer Verabreichung von Flolan von bis zu 100 µg/kg/Tag durchgeführt. In Bezug auf

Oestrus, Fertilität, Gestation, Geburt und Laktation bis hin zum Stillen wurden keine signifikanten

Auswirkungen festgestellt. Bei prä- und post partum untersuchten Würfen gab es keine Hinweise auf

foetale Toxizität oder Teratogenese und die physische Entwicklung; die Verhaltensentwicklung

sowie die Fertilität der Nachkommenschaft waren normal.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Flolan ist nur stabil, wenn es mit dem speziell dafür vorgesehenen Solvens (sterile Glycin-

Pufferlösung) rekonstituiert wird.

Flolan darf vor bzw. während der Verabreichung weder mit anderen parenteralen Arzneimitteln oder

Lösungen rekonstituiert, noch mit solchen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Flolan 0,5 mg Lyophilisat:

Lagerung nicht über 25 °C, vor Licht geschützt und trocken aufbewahren. Nicht einfrieren.

Unter diesen Bedingungen sollte das Flolan Lyophilisat in der ungeöffneten Stechampulle nicht von

der Luftfeuchtigkeit der Umgebung angegriffen werden.

Flolan-Solvens:

Lagerung unter 25 °C, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

Das Flolan-Solvens (sterile Glycin-Pufferlösung) enthält keine Konservierungsstoffe, daher sollte

eine solche Stechampulle nur einmal verwendet und danach entsorgt werden.

Rekonstituierte Flolan-Lösungen:

Die Stabilität von Flolan-Lösungen ist abhängig vom pH. Für die Auflösung von

gefriergetrocknetem Flolan darf nur das Flolan-Solvens verwendet werden, da sonst der erforderliche

pH-Wert möglicherweise nicht beibehalten wird.

Das Auflösen und die Verdünnung sollten erst unmittelbar vor dem Gebrauch erfolgen (vgl.

«Hinweise für die Handhabung»).

Frisch zubereitete Flolan-Lösungen sollten unmittelbar nach Anbruch verwendet werden oder bei 2-8

°C maximal bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Vorbereitung der Infusionslösung sollte besonders sorgfältig gearbeitet und die nachstehende

Vorgehensweise genau eingehalten werden. Die Auflösung und die Verdünnung von Flolan müssen

unmittelbar vor der klinischen Anwendung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung der Lösung:

Auflösung:

1.Nur die zur Auflösung vorgesehene sterile Pufferlösung verwenden.

2.Mit einer sterilen Spritze etwa 10 ml der sterilen Pufferlösung aufziehen, in die Stechampulle mit

0,5 mg Flolan Lyophilisat injizieren und leicht schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.

3.Die so erhaltene Flolan-Lösung in eine Spritze aufziehen, in die verbliebene Menge der sterilen

Pufferlösung injizieren und sorgfältig mischen, so dass wieder ein Volumen von 50 ml resultiert.

Diese Lösung wird als konzentrierte Lösung bezeichnet. Sie enthält 10'000 ng Epoprostenol pro ml

(Flolan 0,5 mg). Nur diese konzentrierte Lösung eignet sich für eine weitere Verdünnung vor

Gebrauch. Eine weitere Verdünnung muss mit dem gleichen Solvens erfolgen.

Verdünnung:

Flolan kann entweder als konzentrierte Lösung oder in verdünnter Form angewendet werden.

Nur das sterile, dafür vorgesehene Flolan-Solvens darf für die weitere Verdünnung des aufgelösten

Flolan verwendet werden. Es darf keine physiologische Kochsalzlösung benutzt werden.

Flolan darf nicht zusammen mit anderen parenteral verabreichten Lösungen oder Arzneimitteln

verabreicht werden.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung muss mithilfe eines sterilen Filters der Porengrösse 0,22 µm

oder 0,20 µm filtriert werden.

·Vorzugsweise geschieht dies während der Infusion, durch Verwendung eines In-line-Filters als

Komponente des Infusionsbestecks.

·Ist keine In-line-Filtration möglich, muss alternativ die fertige Lösung (entweder als konzentrierte

oder weiter verdünnte Lösung) vor der Lagerung im Arzneimittelreservoir mit dem im Lieferumfang

enthaltenen sterilen 0,22-µm-Filter filtriert werden.

Wurde während der Infusion ein In-line-Filter verwendet, muss dieser beim Austausch des

Infusionsbestecks verworfen werden.

Wurde stattdessen ein Spritzenvorsatzfilter verwendet, darf dieser nur während der Zubereitung der

Infusionslösung verwendet werden und ist anschliessend zu entsorgen.

Bei der Behandlung der idiopathischen und hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie werden

üblicherweise folgende Konzentrationen verwendet:

15'000 ng/ml – 3 Stechampullen Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von

100 ml verdünnt.

10'000 ng/ml – 2 Stechampullen Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von

100 ml verdünnt.

5'000 ng/ml – 1 Stechampulle Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von

100 ml verdünnt.

Zulassungsnummer

55000 (Swissmedic).

Packungen

Flolan 0,5 mg Lyophilisat: 1 Stechampulle inkl. 2 Stechampullen Flolan-Solvens 50 ml (B)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Februar 2015.

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