Faslodex

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Faslodex Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • fulvestrantum 50 mg, ethanolum 96 per hundert und 100 mg, alcohol benzylicus 100 mg, benzylis benzoas 150 mg, ricini öl virginale q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Faslodex Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Cytostaticum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56778
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-03-2004
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Faslodex®

AstraZeneca AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fulvestrantum.

Hilfsstoffe: Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini

oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritze mit Injektionslösung à 250 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven

Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach

einer Hormontherapie fortgeschritten ist.

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven, humaner

epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Mammakarzinoms bei

postmenopausalen Frauen ohne endokrine Vortherapie.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Faslodex ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-

positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit Palbociclib bei Frauen,

die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten

(LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Monotherapie

Faslodex wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m.

appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll

langsam über 1-2 Minuten erfolgen.

Bei der Injektion von Faslodex im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe

des darunterliegenden Ischiasnervs.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Bei der kombinierten Behandlung von Fulvestrant mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von

Palbociclib 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause

(Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Bitte beachten Sie die

Fachinformation zu Palbociclib. Faslodex wird in der Kombinationstherapie mit Palbociclib analog

zur Monotherapie dosiert.

Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant sollten

prä- und perimenopausale Frauen mit LHRH Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis

behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patientinnen

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Faslodex ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung

empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von

weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Faslodex nur mit

besonderer Vorsicht angewendet werden.

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer

Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

«Pharmakokinetik»). Faslodex sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C

nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins

wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Leberinsuffizienz Child-Pugh C.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Bitte beachten Sie für die Kombinationstherapie mit Palbociclib die entsprechenden

Kontraindikationen in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Kontraindikationen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Monotherapie

In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Faslodex

einigen Patientinnen mit erhöhten Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert

des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand

kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der

Transaminasenerhöhung. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit erhöhten Transaminasen war mit

jenem bei Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.

Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit Faslodex bei Blutungsneigung,

Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.

Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei

postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Faslodex

sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.

Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des

Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.

Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Faslodex

Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere

Neuropathie. Bei der Anwendung von Faslodex an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht

geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (Siehe «Dosierung/Anwendung»

und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Hämatologische Störungen

In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten

beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit

Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 55% bzw.

Grad 4 in 11% der Fälle berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug

15 Tage (min. 13-max. 317 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7

Tage.

Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus

sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.

Bei Auftreten einer Neutropenie beachten Sie bitte die Massnahmen in der Fachinformation von

Palbociclib.

Infektionen

Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.

Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus

Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (47%) gemeldet als bei Patienten in der jeweiligen

Kontrollgruppe (31%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 3% bzw. 1% der mit Palbociclib in

Kombinationen mit Fulvestrant behandelten Patienten auf, verglichen mit 3% bzw. 0% in der

entsprechenden Kontrollgruppe.

Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und

medizinisch angemessen zu behandeln. Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend

beim Arzt zu melden.

Bitte beachten Sie die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu Palbociclib in der

Fachinformation von Palbociclib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen

Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant

signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der

Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass

therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine

klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der

Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten

CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant mit den in

den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol-

Messwerten führen.

Wirkungen von Fulvestrant auf Palbociclib

Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei

gleichzeitiger Gabe von Fulvestrant und Palbociclib keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen

diesen beiden Arzneimitteln auftraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität

gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Faslodex in

Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale

Entwicklung. In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im

Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Faslodex sollte daher

bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Faslodex wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen,

bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen

besonders vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Monotherapie

Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich

0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen

Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen,

Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.

Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen,

welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe

auch «Eigenschaften / Wirkungen»).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig

(≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten

(<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).

Häufig: Urtikaria, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).

Häufig: tiefe Venenthrombosen.

Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (10%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2× obere Grenze des Normbereiches): AST

19%, ALP 18%, ALT 17%.

Häufig: Bilirubinerhöhung.

Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).

Häufig: Arthritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutungen.

Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhö.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen,

Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.

Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 345

Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in einer

randomisierten Studie in Kombination mit Fulvestrant.

Bei 36% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen

vorgenommen.

Bei 6% der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von

unerwünschten Wirkungen.

Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie,

Leukopenie, Infektionen, Fatigue, Nausea, Anämie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Diarrhoe und

Thrombozytopenie.

Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die

Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Pyrexie (1.4%) und

Neutropenie (1.2%).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig

(≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten

(<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (47.2%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (83.2%), Leukopenie (53.0%), Anämie (29.6%), Thrombozytopenie

(22.6%).

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.9%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (25.8%).

Häufig: Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockene Augen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (33.9%), Stomatitis (28.1%), Diarrhoe (23.5%), Erbrechen (18.8%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (18.0%), Ausschlag (16.8%).

Häufig: Hauttrockenheit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (15.9%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (41.2%). Pyrexie (12.8%).

Häufig: Asthenie.

Bitte beachten Sie die unerwünschten Wirkungen zu Palbociclib in der Fachinformation von

Palbociclib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überdosierung

Es gibt vereinzelte Berichte von Überdosierung von Faslodex im Menschen.Falls eine Überdosierung

eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen.Tierstudien deuten darauf hin, dass sich unter

höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in

Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Palbociclib für Informationen zur Überdosierung unter

Palbociclib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische

(östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren

Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung

des Östrogen- und Progesteronrezeptors.

Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen

Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei

Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten

Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.

Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms

Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass

Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es

wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-

Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass

Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität besitzt.

Klinische Wirksamkeit

Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom

In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem

Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten

Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen

Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer

Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und

313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten

oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von

Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg verglichen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Faslodex 500 mg war

signifikant länger als diejenige für Faslodex 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94;

p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die

objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die

finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben

unter Faslodex 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Faslodex 250 mg betrug und mit einem 19%-

igen Rückgang des Sterberisikos von Faslodex 500 mg im Vergleich zu Faslodex 250 mg verbunden

war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)].

Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Faslodex 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds

ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).

FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy,

multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg mit

Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/ oder PgR-positivem, HER2-

negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige

endokrineTherapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den

Faslodex 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder

metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach

Messbarkeit der Krankheit.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur

Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.

Die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen hatten ein medianes Alter von 63 (36-90) Jahren.

Die Mehrheit der Patientinnen (87,0%) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. 55,0% der

Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Insgesamt erhielten 17,1% der Patientinnen zuvor ein

Chemotherapie Regimen für ihre fortgeschrittene Erkrankung; 84,2% der Patientinnen hatte

messbare Metastasen. Es wurden circa 40% der Patienten in Russland und in der Ukraine

eingeschlossen. Patienten, welche im osteuropäischen Raum eingeschlossen wurden, erhielten

häufiger eine vorgängige neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur

restlichen Studienpopulation (27.1% vs. 9.8%).

Im Faslodex Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen

mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797 (95% CI: 0,637-0,999; 2-seitiges p=0,0486)]. Zum Zeitpunkt

der Auswertung waren in der Faslodex Gruppe 143 (62.2%) Patientinnen ohne Progression,

verglichen mit 166 (71.6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95%

CI: 13,83; 20,99) im Faslodex Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI: 11,99;16,59) im Anastrozol

Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif

(31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den

beiden Behandlungsarmen (HR 0.875; 95% CI 0.629–1.217; 2-seitiger p=0.4277).

In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95%

CI: 0,419; 0,837) zwischen Faslodex und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22.3 Monaten

(95% CI 16.62–32.79) im Faslodex Arm gegenüber 13.8 Monate (11.04–16.59) im Anastrozol Arm.

In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95%

CI: 0,740; 1,331) zwischen Faslodex und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13.8 Monaten

(11.04–16.53) im Faslodex Arm gegenüber 15.9 Monate (11.27–16.89) im Anastrozol Arm.

Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit

fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie

oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.

Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1× monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war

Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und

SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität

mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei

Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung

nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen,

randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N=521)

untersucht.

Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen

hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und

Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer

Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die

meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten

viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur

Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST.

Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (N=347) ein signifikanter

Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (N=174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-

12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).

Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided

p=0.0001).

Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41

(23.6%) im Vergleichsarm.

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das

postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen,

welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant

im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies

zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium

ausübt.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intramuskulärer Injektion von Faslodex beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale

Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der

langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant

während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich

(Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Faslodex 500 mg

werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des

Steady State erreicht.

Distribution

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche

Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem

Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen

die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin)

konnte nicht bestimmt werden.

Metabolismus

Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem

Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den

Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des

Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder

weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an

menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4

das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in

vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.

Elimination

Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die

Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist

unbedeutend (weniger als 1%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen: Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von

Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).

Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von

Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine

Daten zur Pharmakokinetik vor.

Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A bzw. B war die mittlere

Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-

Pugh C wurden nicht untersucht.

Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant

unverändert.

Ethnizität: Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In

Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten

der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen,

insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen

hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach

oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-

Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand

bei einem Hund [intravenös]).

Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und

Myositis an der Injektionsstelle.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen

Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren

Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich

Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die

Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden

eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine

Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.

Mutagenität

Fulvestrant zeigte kein genotoxisches Potential.

Karzinogenität

Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen

Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger

Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die

orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner

und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level

(NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der

Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine

Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das

Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die

Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei prä-/perimenopausalen Frauen

bei gleichzeitiger Behandlung mit LHRH Analoga.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit

anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht

mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol

in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die

Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Injektion soll entsprechend den lokalen Weisungen betreffend der Durchführung einer

Intramuskulär-Injektion mit grossem Volumen angewendet werden.

Hinweis: Bei der Injektion von Faslodex im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund

der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die SafetyGlide TM Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.

Handhabung für jede Spritze:

Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Blisterpackung und stellen Sie sicher, dass diese nicht

beschädigt ist.

Öffnen sie die äussere Verpackung der Sicherheitsnadel (SafetyGlideTM).

Parenterale Lösungen müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen

geprüft werden.

Abbildung 1

Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand

fassen Sie die Verschlusskappe (A) und bewegen diese vor und zurück, bis die Verschlusskappe sich

löst und abgezogen werden kann. Nicht drehen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 2

Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der

Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 3

Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis

beide Teile fest miteinander verbunden sind.

Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung

gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen.

Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.

Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze.

Abbildung 4

Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss (Glutealbereich).

Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in

Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 5

Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem

Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).

Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen

wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.

Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.

SafetyGlideTM ist ein für Becton Dickinson and Company registriertes Warenzeichen.

Autorisierte Vertretung: Becton Dickinson, Laagstraat 57, B-9140 Temse.

Zulassungsnummer

56778 (Swissmedic)

Packungen

2 Fertigspritzen mit SafetyGlideTM zu je 250 mg/5 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Mai 2018

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

5-10-2018

Faslodex® 250 mg Injektionslösung

Rote - Liste

15-5-2018

Faslodex (AstraZeneca AB)

Faslodex (AstraZeneca AB)

Faslodex (Active substance: Fulvestrant) - Corrigendum - Commission Decision (2018)1898 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety