Ezegelan

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Ezegelan 10 mg-Tabletten
  • Verschreibungstyp:
  • Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Ezegelan 10 mg-Tabletten
    Österreich
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Produktbesonderheiten:
  • Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AGES
  • Zulassungsnummer:
  • 137745
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-07-2017
  • Letzte Änderung:
  • 09-08-2017

Öffentlichen Beurteilungsberichts

Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH

Traisengasse 5 l 1200 Wien l ÖSTERREICH l www.ages.at

DVR: 0014541 l Registergericht: Handelsgericht Wien l Firmenbuch: FN 223056z l UID: ATU 54088605

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National Public Assessment Report

Öffentlicher Beurteilungsbericht

Bezeichnung der Arzneispezialität:

Ezegelan 10 mg-Tabletten

Teil I:

Informationen über das Verfahren........................................................................................2

Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation.......................................................................3

Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens ...........................................................4

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung...............................................................................19

Dieser öffentliche Beurteilungsbericht wurde am 22.08.2017 erstellt.

Medizinmarktaufsicht

Traisengasse 5 | 1200 Wien | ÖSTERREICH

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Teil I:Informationen über das Verfahren

1.

Bezeichnung der Arzneispezialität bei Zulassung

Ezegelan 10 mg-Tabletten

2.

Antragstyp

Arzneispezialität - human (z.B. bezugnehmende Zulassung gemäß § 10 Abs. 1 und 15 des

Arzneimittelgesetzes (AMG), BGBl. Nr. 185/1983 idgF)

3.

Wirkstoff

EZETIMIB

4.

Darreichungsform

Tablette

5.

Stärke

10 mg

6.

Zulassungsinhaber

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Österreich

7.

Verfahrensnummer

8451370

8.

Zulassungsnummer

137745

9.

Zulassungsdatum

09.07.2017

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Teil II:

Fachinformation (SPC), Gebrauchsinformation

Die aktuelle Fachinformation (SPC) finden Sie unter folgendem Link:

https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?action=show&zulnr=137745&type=DOTC_FACH_INFO

Die aktuelle Gebrauchsinformation finden Sie unter folgendem Link:

https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?action=show&zulnr=137745&type=DOTC_GEBR_INFO

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Teil III:

Wissenschaftliche Diskussion während des Verfahrens

1.

Einleitung

2.

Qualitätsaspekte

2.1.

Einleitung

Bei Ezegelan 10 mg-Tabletten handelt es sich um weiße bis nahezu weiße, kapselförmige Tabletten mit

der Prägung „713“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite, welche in weißen undurchsichtigen

HDPE-Flaschen mit Polypropylen/HDPE-Verschluss, Silicagel-Trocknungsmittel und Viskose-Füllstoff bzw.

in Durchdrück-Blisterpackungen aus durchsichtiger PVC/Aclar-Folie versiegelt mit Aluminium-Folie bzw. in

Abzieh-Blisterpackungen aus durchsichtiger PVC/Aclar-Folie versiegelt mit Papier/PET/ Aluminium-Folie

verpackt sind.

2.2.

Wirkstoff

2.2.a.

Beschreibung

Der Wirkstoff im vorliegenden Arzneimittel ist EZETIMIB.

2.2.b.

Spezifikation und Kontrolle

Die Spezifikation des Wirkstoffes entspricht den Anforderungen des aktuellen wissenschaftlichen Standes.

Durch die Vorlage entsprechender Daten der Wirkstoffkontrolle wurde die ausreichende Qualität des

Wirkstoffes belegt.

2.2.c.

Stabilität

Die Stabilität des Wirkstoffes wurde unter ICH Bedingungen getestet. Die übermittelten Ergebnisse der

Stabilitätsuntersuchungen belegen die festgesetzte Retest-Periode.

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2.3

Fertigprodukt

2.3.a.

Zusammensetzung

Wirkstoff:

1 Tablette enthält 10 mg Ezetimib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 63 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.

Hilfsstoffe:

Lactose-Monohydrat (63 mg pro Tablette)

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Natriumlaurylsulfat

Crospovidon

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

2.3.b.

Hersteller

Die für die Chargenfreigabe verantwortlichen Hersteller sind:

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich

Balkanpharma-Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Shosse Straße -, 2600 Dupnitsa, Bulgarien.

2.3.c.

Pharmazeutische Entwicklung

Die Entwicklung des Produktes wurde hinreichend durchgeführt und für ausreichend befunden. Der

Einsatz aller vorhandenen Hilfsstoffe wurde beschrieben.

2.3.d.

Freigabespezifikation und Kontrolle

Die Freigabespezifikation beinhaltet die Kontrolle aller für diese Darreichungsform relevanten Parameter.

Es liegen ausreichend Daten von der Fertigproduktkontrolle des Arzneimittels vor, welche die Einhaltung

der Vorgaben der Freigabespezifikation belegen.

2.3.e.

Abpackung

Die Verpackung des Arzneimittels, w

eiße undurchsichtige HDPE-Flaschen mit Polypropylen/HDPE-

Verschluss, Silicagel-Trocknungsmittel und Viskose-Füllstoff bzw. Durchdrück-Blisterpackungen

aus durchsichtiger PVC/Aclar-Folie versiegelt mit Aluminium-Folie bzw. Abzieh-

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Blisterpackungen aus durchsichtiger PVC/Aclar-Folie versiegelt mit Papier/PET/ Aluminium-

Folie,

entspricht den aktuellen, gesetzlichen Anforderungen.

2.3.f

Stabilität

Die Stabilität des Arzneimittels wurde unter ICH Bedingungen getestet.

Aufgrund dieser Datenlage wurde eine Laufzeit für das Arzneimittel von 3 Jahren festgelegt.

Bei der HDPE-Flasche: Nach dem ersten Öffnen 6 Monate haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

2.4.

Zusammenfassung

Die pharmazeutische Qualität von Ezegelan 10 mg-Tabletten wurde adäquat belegt.

3.

Nichtklinische Aspekte

Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt und der Wirkstoff international seit vielen Jahren

hinlänglich bekannt ist, sind präklinische Studien nicht erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane

toxischer Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03

mg/kg/Tag) die Cholesterin-Konzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer

Studie an Hunden über ein Jahr wurden bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhten

Inzidenzen von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser

Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von

Ezetimib kann nicht sicher ausgeschlossen werden.

In Untersuchungen zur Kombination von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte

beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Die toxischen Effekte waren zum Teil

stärker ausgeprägt als unter einer Monotherapie mit Statinen. Dies wird auf pharmakokinetische und

pharmakodynamische Interaktionen bei Kombinationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen

traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei der Ratte nur bei Expositionen auf, die

um ein Vielfaches über den humantherapeutischen lagen (ca. das 20-Fache des AUC-Werts für Statine

und 500- bis 2.000-Fache des AUC-Werts für die aktiven Metaboliten).

In einer Reihe von

in vivo

- und

in vitro

-Untersuchungen zeigte Ezetimib allein oder in Kombination mit

Statinen kein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien mit Ezetimib zur Kanzerogenität waren negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies

es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen oder beeinflusste die prä- oder postnatale Entwicklung.

Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen plazentagängig, wenn es in Mehrfachdosen von 1.000

mg/kg/Tag verabreicht wurde.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.

Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Zahl an Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust-

und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Kombination von Ezetimib

mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten

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4.

Klinische Aspekte

Basierend auf den vorgelegten und bekannten klinischen Daten wurden die klinisch-pharmakologischen

Abschnitte der Fach- und Gebrauchsinformation unter Einhaltung der aktuellen gesetzlichen

Anforderungen und der Empfehlungen der entsprechenden Leitlinien genehmigt.

Da es sich um eine bezugnehmende Zulassung handelt, sind keine weiteren klinischen Studien

erforderlich.

Hinsichtlich des Wirkstoffes ist bekannt:

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; Andere Arzneimittel, die

den Lipidstoffwechsel beeinflussen

ATC-Code: C10AX09

Wirkmechanismus

Ezetimib gehört einer neuen Klasse lipidsenkender Stoffe an, die selektiv die intestinale Resorption von

Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei

sich seine Wirkungsweise von jener anderer Klassen cholesterinsenkender Stoffe unterscheidet (z.B.

Statine, gallensäurebindende Harze, Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von

Ezetimib ist das Sterol-transportierende Protein Niemann-Pick-C1-like1 (NC1L1), das für die intestinale

Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, wodurch

es zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber kommt; Statine hemmen

die Cholesterinsynthese in der Leber, und zusammen führen diese unterschiedlichen Wirkmechanismen

zu einer synergistischen Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie mit 18 Patienten

mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54% im Vergleich

zu Placebo.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde eine Reihe präklinischer Untersuchungen durchgeführt, um die selektive Wirkung von Ezetimib

bei der Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von

radioaktiv markiertem

C-Cholesterin ohne Auswirkung auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren,

Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Epidemiologische

Studien

ergaben

einen

direkten

Zusammenhang

zwischen

kardiovaskulären

Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen

inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.

Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit einem Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer

Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib als Monotherapie oder in Kombination mit einem

Statin bei Patienten mit Hypercholesterinämie zu einer signifikanten Senkung erhöhter Werte von

Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden und zu einem Anstieg des HDL-

Cholesterins.

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Primäre Hypercholesterinämie

einer

doppelblinden,

placebokontrollierten

Studie

über

Wochen

wurden

Patienten

Hypercholesterinämie, die eine Monotherapie mit einem Statin erhielten, ohne das Ziel des National

Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6-4,1 mmol/l

[100-160 mg/dl] je nach Ausgangssituation) randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihrer laufenden

Statin-Therapie entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo.

Unter den mit Statinen behandelten Patienten, deren LDL-Cholesterinwert bei Studienbeginn unter dem

Zielwert lag (etwa 82%), erreichten bei Studienende signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-

Zielwert unter Ezetimib (72%) verglichen mit den Patienten unter Placebo (19%). Die entsprechenden

Verringerungen des LDL-Cholesterins waren signifikant unterschiedlich (25% für Ezetimib vs. 4% für

Placebo). Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimib als Zugabe zu einer bestehenden Statin-Therapie

außerdem signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden und erhöhte die

HDL-Cholesterinwerte. Im Vergleich zum Ausgangswert senkte Ezetimib zusätzlich zu einer Statin-

Therapie den Wert von C-reaktiven Proteinen im Median um 10%, Placebo um 0%.

zwei

doppelblinden,

randomisierten,

placebokontrollierten

Studien

über

Wochen

1.719

Patienten

primärer

Hypercholesterinämie

senkten

Ezetimib

signifikant

Werte

Gesamtcholesterin (13%), LDL-Cholesterin (19%), Apolipoprotein B (14%), Triglyceriden (8%) und

erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3%) im Vergleich zu Placebo. Außerdem hatte Ezetimib keinen

Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, auf die Prothrombin-Zeit,

und, wie auch andere lipidsenkende Substanzen, hemmte es nicht die Synthese von Kortikosteroiden in

der Nebennierenrinde.

In einer multizentrischen, doppelblind kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) wurden 720 Patienten

heterozygoter

familiärer

Hypercholesterinämie

randomisiert,

wovon

Ezetimib

Kombination mit 80 mg Simvastatin sowie 363 Simvastatin 80 mg über einen Zeitraum von 2 Jahren

erhielten.

primäre

Endpunkt

Studie

Effekt

Kombinationstherapie

Ezetimib/Simvastatin auf die Intima-Media-Dicke (IMT) der Arteria carotis zu untersuchen und ihn mit

Effekt

Simvastatin-Monotherapie

vergleichen.

dieser

Surrogatparameter

kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität beeinflusst, konnte noch nicht gezeigt werden.

Wie die Ultraschall-Untersuchung (B Mode) zeigte, gab es zwischen den beiden Therapiegruppen keine

signifikanten Unterschiede (p = 0,29) im primären Endpunkt (Änderung der mittleren IMT aller sechs

Karotidensegmente). Während der zweijährigen Studiendauer erhöhte sich die Intima-Media-Dicke um

0,0111

Gruppe

Kombinationstherapie

Ezetimib

Simvastatin

beziehungsweise um 0,0058 mm in jener, die nur Simvastatin 80 mg erhielt (mittlere IMT der Karotiden

zu Baseline: 0,68 mm bzw.0,69 mm).

Ezetimib in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Gesamtcholesterin, Apo B und Triglyceride

signifikant verglichen mit Simvastatin 80 mg. Die prozentuelle Zunahme an HDL-C war in beiden

Behandlungsarmen ähnlich. Die Nebenwirkungen, über die für die Kombination Ezetimib 10 mg und

Simvastatin 80 mg berichtet wurde, entsprachen ihrem bekannten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Buben und 79

Mädchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder

nicht-familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-C-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l

über einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo.

Nach 12 Wochen führte Ezetimib im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Erniedrigung von

Gesamtcholesterin (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) und non-HDL-C (-26%

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vs. 0%). Die Ergebnisse der beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Triglyceride und HDL

ähnlich (-6% vs. +8% bzw. +2% vs. +1%).

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Buben (Tanner-Stadium II und

höher) und 105 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre)

mit heterozygoter, familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-Werten zu Studienbeginn von 4,1 bis

10,4 mmol/l randomisiert und erhielten entweder Ezetimib 10 mg zusammen mit Simvastatin (10, 20

oder 40 mg) oder Simvastatin alleine (10, 20 oder 40 mg) über 6 Wochen, gefolgt von Ezetimib

zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin alleine über 27 Wochen. Daran schloss eine

offene Studienverlängerung über 20 Wochen mit Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant

niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38% vs. 26%), LDL-Cholesterin (49% vs. 34%), Apo B (39%

vs. 27%) und non-HDL-Cholesterin (47% vs. 33%) als Simvastatin alleine (alle Dosen). Die Ergebnisse

Triglyceridwerte

(-17%

-12%)

HDL-Cholesterin

(+7%

+6%)

waren

beiden

Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen

überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit Simvastatin 40 mg (62%) das

gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Programme) und der AAP

(American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin erreichten als jene

Patienten unter 40 mg Simvastatin (25%). Nach 53 Wochen am Ende der offenen Studienverlängerung

blieben die Effekte auf die Lipidwerte konstant.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurde bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit

von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die

Langzeitwirkung der Behandlung mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von

Mortalität und Morbidität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Im Rahmen der IMPROVE IT Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144

Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund eines akuten

Koronarsyndroms (ACS; entweder akuter Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [AP]) in die

Studie eingeschlossen wurden. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die nicht mit einer lipidsenkenden

Therapie vorbehandelt waren, hatten bei Vorstellung LDL-Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol)

und Patienten, die bereits mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren hatten ≤ 100 mg/dl

(≤ 2,6 mmol). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvastatin 10/40

mg (n =

9.067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbeobachtet.

durchschnittliche

Alter

Patienten

betrug

63,6

Jahre,

waren

Männer,

waren

kaukasischer

Abstammung und 27% waren Diabetiker. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlussereignisses

lag der

durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390)

bei 80

mg/dl (2,1 mmol/l) und 101 mg/dl (2,6 mmol/l) bei Patienten ohne einer lipidsenkenden

Vortherapie

(n = 11.594). Vor der stationären Aufnahme aufgrund eines akuten Koronarsyndroms

(Studieneinschlussereignis) erhielten 34% der Patienten eine Vortherapie mit einem Statin. Nach einem

Jahr

LDL-Cholesterinwert

Patienten

unter

fortlaufender

Behandlung

53,2

mg/dl

(1,4 mmol/l) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) in der Simvastatin-

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Monotherapie-Gruppe. Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die

Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende

koronare Ereignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nachgewiesene instabile Angina

pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche Art von koronarer Revaskularisierung, die

mindestens 30 Tage nach Randomisierung erfolgte) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte,

dass die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen des primären

kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen (MCE) sowie

nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Simvastatin allein einen

zusätzlichen

Nutzen aufweist (Reduktion des relativen Risikos um 6,4%, p = 0,016). Der primäre Endpunkt

trat bei

2.572

9.067

Patienten

(Kaplan-Meier

[KM]

Ereignisrate

nach

7 Jahren

32,72%)

Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (KM Ereignisrate nach 7 Jahren von

34,67%) in der Simvastatin-Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1). Bei gleichzeitiger Gabe von

Ezetimib und anderen Statinen, mit nachgewiesener Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen, ist

ein ähnlicher Nutzen zu erwarten ist. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert

(siehe Tabelle 1).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig von der Ursache),

jedoch

wurde

geringer,

nicht-signifikanter

Anstieg

hämorrhagischer

Schlaganfälle

Ezetimib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe

Tabelle

1). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit

stärker

wirksamen Statinen wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Der Behandlungseffekt mit Ezetimib/Simvastatin entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den

Gesamtergebnissen,

einschließlich

Geschlecht,

Alter,

ethnische

Herkunft,

Diabetes

mellitus

Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und

Bluthochdruck.

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Abbildung

Effekt

Ezetimib/Simvastatin

primären

kombinierten

Endpunkt

kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen sowie nicht-tödlichem Schlaganfall

Tabelle 1: Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten

Patienten der IMPROVE-IT-Studie

Ergebnis

Ezetimib/Simvastatin

10/40mg

a

(N = 9.067)

Simvastatin

Risiko-

Quotient

(95% CI)

P - Wert

K-M %

K-M %

Primärer kombinierter Wirksamkeitsendpunkt

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(kardiovaskulärer

Tod,

schwerwiegende

koronare

Ereignisse (MCE)

nicht-tödlicher

Schlaganfall)

2.572

32,72%

2.742

34,67%

0,936 (0,887;

0,988)

0,016

Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkte

Tod durch KHK,

nicht-tödlicher

Myokardinfarkt,

dringende

koronare

Revaskulari-

sierung nach 30

Tagen

1.322

17,52%

1.448

18,88%

0,912 (0,847;

0,983)

0,016

Schwerwiegende

koronare

Ereignisse

(MCE),

nicht-

tödlicher

Schlaganfall, Tod

(jegliche

Ursache)

3.089

38,65%

3.246

40,25%

0,948 (0,903;

0,996)

0,035

Kardiovaskulärer

Tod, nicht-

tödlicher

Myokardinfarkt,

instabile Angina

pectoris mit

erforderlicher

stationärer

Einweisung,

jegliche

Revaskulari-

sierung, nicht-

tödlicher

Schlaganfall

2.716

34,49%

2.869

36,20%

0,945 (0,897;

0,996)

0,035

Komponenten des primären kombinierten Endpunkts sowie ausgewählte Wirksamkeitsendpunkte

(erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt)

Kardiovaskulärer

6,89%

6,84%

1,000 (0,887;

1,127)

0,997

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Schwerwiegende

koronare

Ereignisse

MCE):

Nicht-tödlicher

Myokardinfarkt

12,77%

1.083

14,41%

0,871 (0,798;

0,950)

0,002

Instabile Angina

pectoris mit

erforderlicher

stationärer

Einweisung

2,06%

1,92%

1,059 (0,846;

1,326)

0,618

Koronare

Revaskulari-

sierung nach 30

Tagen

1.690

21,84%

1.793

23,36%

0,947 (0,886;

1,012)

0,107

Nicht-tödlicher

Schlaganfall

3,49%

4,24%

0,802 (0,678;

0,949)

0,010

Myokardinfarkt

(tödlich und

nicht-tödlich)

13,13%

1.118

14,82%

0,872 (0,800;

0,950)

0,002

Schlaganfall

(tödlich und

nicht-tödlich)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734;

1,001)

0,052

Nicht-

hämorrhagischer

Schlaganfall

3,48%

4,23%

0,793 (0,670;

0,939)

0,007

Hämorrhagischer

Schlaganfall

0,77%

0,59%

1,377 (0,930;

2,040)

0,110

Tod jeglicher

Ursache

1.215

15,36%

1.231

15,28%

0,989 (0,914;

1,070)

0,782

6% wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10/80 mg hochtitriert.

27% wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert.

Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren.

beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall.

Prävention schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung

Die SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) war eine multinationale, randomisierte,

placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei

ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielt. Insgesamt wurden 4.650

Patienten der Fixkombination Ezetimib 10 mg mit 20 mg Simvastatin und 4.620 Patienten der Placebo-

Gruppe zugewiesen und über einen mittleren Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren

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im Mittel 62 Jahre alt, 63% waren Männer, 72% waren kaukasischer Abstammung, 23% waren

Diabetiker.

Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaßen eine mittlere glomeruläre Filtrationsrate

(eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m

. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu

Studienbeginn betrug die mittlere LDL-C-Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine

Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL-

C-Spiegels relativ zu Placebo 26% bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38% unter Ezetimib

10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)

Analyse „schwerwiegender vaskulärer Ereignisse“ (MVE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI)

oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Art der Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die

zu Studienbeginn in die Ezetimib/Simvastatin (n = 4.193) oder Placebo (n = 4.191) Studiengruppe

randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten

Endpunktes

(MVE)

auch

darin

enthaltenen

einzelnen

Endpunkte

über

gesamte

Ezetimib/Simvastatin

(n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation

Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Ezetimib in Kombination mit Simvastatin das Risiko von

schwerwiegenden vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16% (p =

0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Placebo-Gruppe versus 639 Patienten in der

Ezetimib/Simvastatin-Gruppe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage über den Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib

Wirksamkeit

Sinne

einer

signifikanten

Risikoreduktion

schwerwiegenden

vaskulären

Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten sind in

Tabelle 2 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines

Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod

besteht

nicht

signifikanter,

numerischer

Vorteil

Ezetimib

Kombination

Simvastatin

gegenüber Placebo.

Tabelle 2: Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARP

randomisierten Patienten angeführt

nach Behandlungsgruppe

Ergebnis

Ezetimib 10 mg

in Kombination mit

Simvastatin 20 mg

(n = 4.650)

Placebo

(n = 4.620)

Relatives

Risiko

(95% KI)

P-Wert

Schwerwiegende vaskuläre

Ereignisse (MVE)

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85

(0,77-0,94)

0,001

Nicht-tödlicher MI

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84

(0,66-1,05)

0,12

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Ergebnis

Ezetimib 10 mg

in Kombination mit

Simvastatin 20 mg

(n = 4.650)

Placebo

(n = 4.620)

Relatives

Risiko

(95% KI)

P-Wert

Herztod

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93

(0,78-1,10)

0,38

Jegliche Art von

Schlaganfall

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81

(0,66-0,99)

0,038

Nicht-hämorrhagischer

Schlaganfall

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75

(0,60-0,94)

0,011

Hämorrhagischer

Schlaganfall

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21

(0,78-1,86)

0,40

Jegliche Revaskularisierung

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79

(0,68-0,93)

0,004

Schwerwiegende

atherosklerotische

Ereignisse (MAE)

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83

(0,74-0,94)

0,002

Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme

Ezetimib/Simvastatin oder Placebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar

bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei

den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-C-Spiegel (< 2,5 mmol/l) hatten, oder bei

Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden

Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, randomisierten, zwölfwöchigen Studie wurden 50 Patienten mit klinischer

und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die

mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg

erhielten. In Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte

Ezetimib signifikant die Werte von LDL-Cholesterin um 15% verglichen mit einer Erhöhung der Dosis von

Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg bei einer Monotherapie.

Aortenstenose

„Simvastatin

Ezetimibe

Treatment

Aortic

Stenosis”

Studie

(SEAS)

eine

multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer mittleren Dauer von 4,4 Jahren,

durchgeführt an 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS), wobei die mit Hilfe von

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Doppler-Schall dokumentierte Aorten-Peak Flow-Geschwindigkeit im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/sec lag.

Patienten,

denen

erachtet

wurde,

dass

keiner

Statintherapie

bedürfen

atherosklerotische kardiovaskuläre Risiko zu senken, wurden eingeschlossen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder täglich Placebo oder die Kombination von Ezetimib

10 mg und Simvastatin 40 mg zu erhalten.

Der primäre Endpunkt umfasste das Auftreten bedeutender kardiovaskulärer Ereignisse (MCE) bestehend

aus Tod (kardiovaskulär bedingt), chirurgischem Aortenklappenersatz, kongestiver Herzinsuffizienz als

Folge einer progressiven Aortenstenose, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Koronarer Bypass Operation

(CABG), Perkutaner Koronarer Intervention (PCI), Hospitalisierung auf Grund einer instabilen Angina

pectoris und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigen sekundären Endpunkte waren Teil der

primären Endpunkt-Kategorie.

Verglichen mit Placebo konnte Ezetimib/Simvastatin 10/40 mg das Risiko des Auftretens bedeutender

kardiovaskulärer

Ereignisse

(MCE)

nicht

signifikant

reduzieren.

primäre

Endpunkt

trat

Ezetimib/Simvastatin-Gruppe bei 333 Patienten (35,3%) ein, in der Placebo-Gruppe bei 355 Patienten

(38,2%) (Hazard Ratio in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe 0,96; 95% Konfidenzintervall 0,83 bis 1,12; p

= 0,59). Ein Aortenklappenersatz wurde im Ezetimib/Simvastatin-Arm bei 267 Patienten (28,3%), im

Placebo-Arm bei 278 Patienten (29,9%) durchgeführt (Hazard Ratio, 1,00; 95% KI 0,84 bis 1,18; p =

0,97).

Ezetimib/Simvastatin-Behandlungsgruppe

litten

weniger

Patienten

unter

ischämischen

kardiovaskulären Ereignissen (n = 148) als in der Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard Ratio, 0,78; 95% KI

0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich bedingt durch die geringere Anzahl jener Patienten, bei denen

eine koronare Bypass-Operation durchgeführt wurde.

Krebserkrankungen traten häufiger in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe auf (105 versus 70; p = 0,01).

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die

Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der

Placebo-Gruppe), und demzufolge die Beobachtung aus der SEAS-Studie durch die SHARP-Studie nicht

bestätigt werden konnte.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven

Phenol-Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert.

Die mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (C

) wird nach 1 bis 2 Stunden bei Ezetimib-Glucuronid

und nach 4 bis 12 Stunden bei Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht

bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, die zur Injektion geeignet sind, praktisch

unlöslich ist.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte

keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es als Ezetimib 10 mg-Tabletten

angewendet wurde. Ezetimib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

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Verteilung

Beim Menschen wird Ezetimib zu 99,7%, Ezetimib-Glucuronid zu 88 bis 92% an Plasmaproteine

gebunden.

Biotransformation

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber mittels Glucuronid-Konjugation (eine Phase-II-

Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies

wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-

Glucuronid sind die Hauptbestandteile, die im Plasma nachgewiesenen wurden, die ca. 10 bis 20% bzw.

ca. 80 bis 90% der Gesamt-Wirkstoffmenge im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid

werden langsam aus dem Plasma eliminiert, was auf einen wesentlichen enterohepatischen Kreislauf

hinweist. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg

C-Ezetimib an Probanden gehen ca. 93%

der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurück. Über einen Beobachtungszeitraum

von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin

wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Für Kinder

unter 6 Jahren liegen noch keine pharmakokinetischen Daten vor. Klinische Erfahrungen bei Kindern und

Jugendlichen gibt es bei Patienten mit homozygoter und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt

so hoch wie bei jüngeren Patienten (18 bis 45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das

Verträglichkeitsprofil

sind

jedoch

älteren

jüngeren

Ezetimib

behandelten

Probanden

vergleichbar. Daher ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit

leichter

Leberfunktionsstörung

(Child-Pugh-Score

5-6)

1,7-mal

größer

jene

gesunden

Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) mit Patienten mit

mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1.

und am 14. Tag ca. 4-mal größer als jene bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit

Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score

> 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen.

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Nierenfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit

schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m

) um das ca.

1,5-Fache vergrößert im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden (n = 9).

Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Patient

dieser

Studie

(nach

Nierentransplantation,

unter

multipler

Arzneimitteltherapie

u.a.

Ciclosporin) hatte eine um das 12-Fache erhöhte Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Geschlecht

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (ca. 20%) als bei Männern.

Unter einer Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkungen des LDL-Cholesterinwerts als auch die

Verträglichkeitsprofile zwischen Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsbedingte

Dosisanpassung erforderlich.

5.

Pharmakovigilanz

Der Antragsteller erbrachte den Nachweis, dass ihm eine adäquat qualifizierte für die Pharmakovigilanz

verantwortliche Person sowie ein System zur Erfassung und Meldung sowohl von innerhalb als auch

außerhalb der Europäischen Gemeinschaft aufgetretenen Nebenwirkungen zur Verfügung steht. Die vom

Antragsteller

vorgelegte

detaillierte

Beschreibung

seines

Pharmakovigilanz-Systems

entspricht

Anforderungen des von der Europäischen Kommission erstellten und veröffentlichten Leitfadens über die

Erfassung, Überprüfung und Vorlage von Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischen

Anforderungen

elektronischen

Austausch

Pharmakovigilanzdaten

gemäß

international

vereinbarten

Formaten.

Eine

Beschreibung

Risikomanagementsystems,

Antragsteller

einführen wird, wurde vorgelegt.

6.

Overall conclusion, Nutzen-Risiko-Beurteilung und Empfehlung

Lesbarkeitstest

Die Gebrauchsinformation wurde gemäß den Anforderungen des Artikels 59 (3) und 61 (1) der Direktive

2001/83/EC durch die Ergebnisse eines Lesbarkeitstests (Readabilitytest) bewertet und erstellt.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Gebrauchsinformation die Kriterien der Lesbarkeit gemäß der „Guideline

on the Readability of the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for human Use“ erfüllt.

Die vorliegenden Gutachten haben eine positive Nutzen-Risiko-Bewertung für die gegenständliche

Arzneispezialität ergeben.

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Dem Antrag der Firma G.L. Pharma GmbH auf Zulassung gemäß § 10 Abs. 1 und 15 in Verbindung mit §

20 des Arzneimittelgesetzes (AMG), BGBl. Nr. 185/1983 idgF wurde mit Bescheid des Bundesamtes für

Sicherheit im Gesundheitswesen vom 09.07.2017 stattgegeben.

Teil IV:

Relevante Änderungen nach Zulassung

Alle Änderungen, die Fach- und Gebrauchsinformationen betreffen, werden in den BASG-Verlautbarungen

unter https://verlautbarung.basg.gv.at/ publiziert.

Aktuelle Versionen der Fach- und Gebrauchsinformationen der in Österreich zugelassenen

Arzneispezialitäten können unter https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/ abgerufen werden.

Packungsbeilage

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Ezegelan 10 mg-Tabletten

Wirkstoff: Ezetimib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter.

kann

anderen

Menschen

schaden,

auch

wenn

diese

gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Ezegelan und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Ezegelan beachten?

Wie ist Ezegelan einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ezegelan aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Ezegelan und wofür wird es angewendet?

Ezegelan ist ein Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte.

Ezegelan

senkt

Werte

Gesamtcholesterin

„schlechtem“

Cholesterin

(LDL-

Cholesterin) sowie von Fettsubstanzen, die Triglyceride genannt werden, im Blut. Zusätzlich

erhöht Ezegelan die Werte von „gutem“ Cholesterin (HDL-Cholesterin).

Ezetimib, der Wirkstoff von Ezegelan, vermindert die Aufnahme von Cholesterin über den

Verdauungstrakt.

Ezegelan

ergänzt

cholesterinsenkende

Wirkung

Statinen,

einer

Klasse

Arzneimitteln, die das körpereigene Cholesterin senken.

Cholesterin ist eines von verschiedenen Fetten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht

hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den

Gefäßwänden von Arterien ansammeln kann und dort Ablagerungen (sogenannte Plaques)

bildet. Diese Plaques könnten letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese

Verengung kann eine Durchblutungsstörung oder einen Gefäßverschluss in lebenswichtigen

Organen wie Herz oder Gehirn verursachen. Ein solcher Gefäßverschluss kann einen

Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass

sich

„schlechtes“

Cholesterin

nicht

Arterien

ansammeln

kann,

Herzerkrankungen schützt.

Triglyceride sind weitere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen

können.

Ezegelan wird bei Patienten eingesetzt, deren Cholesterinspiegel durch eine Diät alleine

nicht adäquat eingestellt werden kann. Halten Sie während der Behandlung mit diesem

Arzneimittel eine cholesterinsenkende Diät ein.

Ezegelan wird zusätzlich zu einer cholesterinsenkenden Diät eingenommen, wenn Sie:

einen

erhöhten

Cholesterinwert

Blut

aufweisen

(primäre

Hypercholesterinämie

[familiär heterozygot und nicht-familiär heterozygot]):

gemeinsam mit einem Statin, wenn mit Statinen alleine der Cholesterinwert nur

unzureichend eingestellt werden kann.

alleine, wenn eine Statin-Behandlung ungeeignet ist oder nicht vertragen wird.

eine erblich bedingte Erkrankung haben (homozygote familiäre Hypercholesterinämie),

Ihren

Cholesterinwert

Blut

erhöht.

wird

Ihnen

zusätzlich

Statin

verschreiben und es kann sein, dass Sie noch eine zusätzliche Behandlung erhalten.

Wenn

eine

Herzerkrankung

haben,

reduziert

Ezegelan

Kombination

einem

cholesterinsenkenden Arzneimittel, genannt Statin, das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall,

sowie das Risiko auf eine Operation zur Verbesserung der Herzdurchblutung oder eine

Krankenhauseinweisung aufgrund von Brustschmerzen.

Ezegelan hilft nicht Körpergewicht zu verlieren.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ezegelan beachten?

Wenn Sie Ezegelan zusammen mit einem Statin einnehmen, lesen Sie bitte auch die

Gebrauchsinformation dieses betreffenden Arzneimittels.

Ezegelan darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Ezetimib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Ezegelan darf nicht zusammen mit einem Statin eingenommen werden,

wenn Sie derzeit an Problemen mit der Leber leiden.

wenn Sie schwanger sind oder stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ezegelan einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihren medizinischen Zustand, einschließlich Allergien.

Ihr Arzt wird vor Beginn einer kombinierten Behandlung mit Ezegelan und einem Statin

eine Blutuntersuchung durchführen. Damit wird überprüft, wie gut Ihre Leber funktioniert.

Ihr Arzt kann bei Ihnen noch weitere Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen,

wie gut Ihre Leber nach Beginn der Einnahme von Ezegelan mit einem Statin funktioniert.

Wenn Sie eine mäßige bis schwere Leberfunktionseinschränkung haben, wird Ezegelan

nicht empfohlen.

Sicherheit

Wirksamkeit

Ezegelan

Kombination

bestimmten

cholesterinsenkenden Arzneimitteln, Fibrate genannt, ist nicht bewiesen.

Kinder und Jugendliche

Verabreichen Sie dieses Arzneimittel ausschließlich nach fachärztlicher Verschreibung an

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren, nachdem hier nur beschränkt Daten zu

Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Verabreichen

dieses

Arzneimittel

nicht

Kinder

unter

Jahren,

für

diese

Altersgruppe keine Daten vorhanden sind.

Einnahme von Ezegelan zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren

Ihren

Arzt

oder

Apotheker,

wenn

andere

Arzneimittel

einnehmen/

anwenden,

kürzlich

andere

Arzneimittel

eingenommen/angewendet

haben

oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Es ist besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie Arzneimittel mit einem

der folgenden Wirkstoffe einnehmen/anwenden:

Ciclosporin (wird häufig nach Organtransplantationen angewendet)

Arzneimittel

Wirkstoffen

Hemmung

Blutgerinnung

Warfarin,

Phenprocoumon, Acenocoumarol oder Fluindion (Antikoagulanzien)

Colestyramin

(ebenfalls

Senkung

Cholesterins

verwendet),

Wirkmechanismus von Ezegelan beeinträchtigt

Fibrate (ebenfalls zur Senkung des Cholesterins verwendet)

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Nehmen Sie Ezegelan nicht gemeinsam mit einem Statin ein, falls Sie schwanger sind,

versuchen schwanger zu werden oder glauben, schwanger zu sein. Tritt während der

Einnahme von Ezegelan gemeinsam mit einem Statin eine Schwangerschaft ein, hören Sie

sofort mit der Einnahme beider Arzneimittel auf und informieren Sie Ihren Arzt.

gibt

keine

Erfahrung

Einnahme

Ezegelan

ohne

Statin

während

Schwangerschaft.

Fragen

Ihren

Arzt

bevor

Ezegelan

während

Schwangerschaft einnehmen.

Nehmen Sie Ezegelan nicht gemeinsam mit einem Statin ein, wenn Sie stillen, denn es ist

nicht bekannt, ob diese Arzneimittel in die Muttermilch übertreten. Die Anwendung von

Ezegelan ohne Statin während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Fragen Sie Ihren Arzt um

Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch zu beachten, dass manchen

Patienten nach der Einnahme von Ezegelan schwindlig wird.

Ezegelan enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Ezegelan erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie an einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3. Wie ist Ezegelan einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Setzen

Sie die Einnahme Ihrer anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel fort, außer Ihr Arzt teilt

Ihnen mit, dass Sie damit aufhören sollen. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach,

wenn Sie sich nicht sicher sind.

Vor Beginn der Behandlung mit Ezegelan müssen Sie mit einer cholesterinsenkenden

Diät beginnen.

Diese cholesterinsenkende Diät müssen Sie während der Einnahme von Ezegelan

beibehalten.

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Ezegelan 10 mg, einmal täglich zum Einnehmen.

Ezegelan kann jederzeit eingenommen werden. Es kann unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

Falls Ihr Arzt Ezegelan gemeinsam mit einem Statin verschrieben hat, dann können beide

Arzneimittel

selben

Zeit

eingenommen

werden.

diesem

Fall

beachten

Dosierungsanleitung in der Gebrauchsinformation dieses bestimmten Arzneimittels.

Falls Ihr Arzt Ezegelan gemeinsam mit einem weiteren Cholesterinsenker mit dem Wirkstoff

Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher (Gallensäurebinder)

enthalten, verschrieben hat, dann müssen Sie Ezegelan mindestens 2 Stunden vor oder 4

Stunden nach der Anwendung des Anionenaustauschers einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Ezegelan eingenommen haben als Sie sollten

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Ezegelan vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben. Setzen Sie die Einnahme am nächsten Tag wie gewohnt fort.

Wenn Sie die Einnahme von Ezegelan abbrechen

Besprechen

weitere

Vorgehen

Ihrem

Arzt

oder

Apotheker,

denn

Cholesterinwert kann wieder ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur

bemerken,

wenden

Sie

sich

bitte

sofort

an

Ihren

Arzt.

Dies

ist

erforderlich,

da

Erkrankungen

der

Muskulatur

bis

hin

zum

Zerfall

von

Skelettmuskelzellen

mit

nachfolgendem

Nierenversagen

in

seltenen

Fällen

schwerwiegend

oder

möglicherweise lebensbedrohlich sein können.

Über

allergische

Reaktionen

einschließlich

Schwellungen

Gesicht,

Lippen,

Zunge

und/oder Rachen, die Probleme beim Atmen oder Schlucken verursachen können (und einer

sofortigen ärztlichen Behandlung bedürfen) wurden nach Markteinführung berichtet.

Bei alleiniger Anwendung wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen

Müdigkeit

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

erhöhte

Werte

einigen

Labortests

Leberfunktion

(Transaminasen)

Muskelfunktion (CPK)

Husten

Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Übelkeit

Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen

verminderter Appetit

Schmerzen, Schmerzen im Brustkorb

Hitzewallungen

Bluthochdruck

Über folgende Nebenwirkungen wurden außerdem berichtet, wenn Ezegelan zusammen mit

einem Statin angewendet wurde:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

erhöhte Werte bei einigen Labortests der Leberfunktion (Transaminasen)

Kopfschmerzen

Muskelschmerzen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Kribbeln

trockener Mund, Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis)

Juckreiz, Hautausschlag, Nesselsucht

Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in Armen und Beinen

ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche

Schwellungen, vor allem an Händen und Füßen

Bei gemeinsamer Anwendung mit Fenofibraten wurde über folgende Nebenwirkung häufig

berichtet:

Bauchschmerzen

Weiteren

wurde

über

folgende

Nebenwirkungen

nach

Markteinführung

berichtet

(Häufigkeit

nicht

bekannt:

Häufigkeit

Grundlage

verfügbaren

Daten

nicht

abschätzbar):

Schwindel

Leberprobleme

allergische

Reaktionen

einschließlich

Hautausschlag

Nesselsucht;

roter

Hautausschlag

Erhebungen,

gelegentlich

Blasen

Zentrum

(Erythema

multiforme) und Schwellung von Haut und Schleimhaut

Muskelschmerzen, -schwäche und -empfindlichkeit, Muskelzerfall

Gallensteine und Entzündung der Gallenblase (kann zu Bauchschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen

führen),

Bauchspeicheldrüsenentzündung

häufig

starken

Bauchschmerzen, Verstopfung

Abfall

Blutplättchen,

wodurch

blaue

Flecken

Blutungen

auftreten

können

(Thrombozytopenie)

Kribbeln

Depression

ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche

Kurzatmigkeit

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen (siehe Angaben weiter unten). Indem Sie

Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

5. Wie ist Ezegelan aufzubewahren?

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung bzw.

Flasche angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

HDPE-Flasche: Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 6 Monaten aufbrauchen.

Entsorgen

Arzneimittel

nicht

Abwasser

oder

Haushaltsabfall.

Fragen

Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ezegelan enthält

Der Wirkstoff ist: Ezetimib. 1 Tablette enthält 10 mg Ezetimib.

sonstigen

Bestandteile

sind:

Lactose-Monohydrat,

Croscarmellose-Natrium,

Hypromellose,

Natriumlaurylsulfat,

Crospovidon,

mikrokristalline

Cellulose,

Magnesiumstearat

Wie Ezegelan aussieht und Inhalt der Packung

Weiße bis nahezu weiße, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „713“ auf einer Seite und

glatt auf der anderen Seite.

Ezegelan ist in Durchdrück- oder Abzieh-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84,

90, 98, 100 und 300 Tabletten sowie in HDPE-Flaschen mit 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

Hersteller

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach

Balkanpharma Dupnista AD, 2600 Dupnista, Bulgarien

Z.Nr.:

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2017.