Etopophos 1136 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Etopophos 1136 mg Lyophilisat zur Infusion
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat zur Infusion
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: etoposidi phosphas 1136.3 mg Endwerte. etoposidum 1 g, natrii citras dihydricus, dextranum-40, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Etopophos 1136 mg Lyophilisat zur Infusion
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 53557
  • Berechtigungsdatum:
  • 28-08-1996
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Etopophos®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etoposidi phosphas.

Hilfsstoffe: Natrii citras, Dextranum-40.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Infusion: Stechampullen zu 113,6 mg bzw. 1136 mg Etoposidphosphat (entspr.

100 mg bzw. 1000 mg Etoposid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen Zytostatika oder als Monotherapie bei akuter myeloischer Leukämie,

Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien, kleinzelligem

Lungenkarzinom, Keimzelltumoren; in Reserveschemata bei einer Reihe anderer Malignome wie

Chorionkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Etopophos soll nur unter der Kontrolle eines erfahrenen Onkologen/Hämatologen verwendet werden.

Etopophos wird nach Rekonstitution und eventueller Verdünnung als intravenöse Infusion über 5

Minuten bis 3,5 Stunden verabreicht. Etopophos soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus

verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise,

Hinweise für die Handhabung».

Die Dosis hängt von der Indikation, dem Therapieschema und der individuellen Pharmakokinetik ab.

Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie mit myelosuppressiver Wirkung sollte

berücksichtigt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im Allgemeinen reduziert

werden. Details sind der Spezialliteratur zu entnehmen.

In der Monotherapie beträgt die Dosis im Allgemeinen 56,8-113,6 mg/m2 Etoposidphosphat

(entsprechend 50-100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1-5 oder 113,6 mg/m2 Etoposidphosphat

(entsprechend 100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3-4

Wochen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei

mässiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 15-50 ml/min) ist die Dosis zu reduzieren, je

nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.

Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <15 ml/Min. gibt es keine Erfahrungen. Es können

daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrie:

Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch

kontrollierte klinische Studien belegt. Etopophos sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im

Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder

einem der Hilfsstoffe; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etopophos beobachtete Nebenwirkung. Diese

ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild

normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen.

Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu

erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50'000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die

Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten

Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks

durch vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.

Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie,

Bronchospasmus, Dyspnoe, Flush, Krampfanfälle oder Hypotonie, können während oder nach der

intravenösen Infusion auftreten und sind bereits bei der ersten Verabreichung möglich. In solchen

Fällen ist die Etopophos-Infusion einzustellen und mit der sofortigen Verabreichung von

Adrenergika oder, je nach Fall, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Blutexpandern zu beginnen.

Während der Anwendung von Etopophos können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die

Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die

Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Bei Auftreten eines Paravasates ist

die Infusion sofort zu stoppen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen

Zeitpunkt nicht bekannt.

Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte

Toxizität.

Unter der Behandlung mit Etoposidphosphat wurden nicht selten Sekundärmalignome beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Etopophos mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des

Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die

normalen Abwehrmechanismen durch Etopophos unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit

Etopophos behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die

Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung von

Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen

(siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposidphosphat.

Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann zu einer reduzierten Clearance von Etoposid

führen.

Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat oder

Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.

Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Carbamazepin ist mit einer verstärkten Clearance

und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden, und eine Therapie mit anderen Antiepileptika

kann ebenfalls mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden

sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Etopophos kann aufgrund von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.

Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten

International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird empfohlen.

In präklinischen Versuchen wurde über eine Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid

berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen

systemischen Impferkrankung. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht

empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Etopophos kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische

Erfahrungen liegen nicht vor. Die Verarbreichung von Etopophos während der Schwangerschaft ist

kontraindiziert.

Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 6

Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.

Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung

Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor

Behandlungsbeginn die Spermakonservierung für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen

werden.

Stillzeit: Vor der Behandlung mit Etopophos soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Etopophos die

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Etopophos ist die dosislimitierende

Knochenmarkstoxizität.

Neoplasmen

Selten: akute Leukämie und andere Sekundärmalignome.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie (91%), Neutropenie (88%, Grad 4: 37%), Thrombozytopenie (23%),

Anämie (72%, <80 g/l: 19%).

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus,

Apnoe, Dyspnoe, Flush, Krampfanfällen oder Blutdruckabfall.

Bei Kindern trat eine solche Überempfindlichkeitsreaktion häufiger auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom (gelegentlich tödlich).

Nervensystem

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: periphere Neuropathie.

Selten: Somnolenz, Müdigkeit, Krampfanfälle.

Augen

Selten: vorübergehende kortikale Blindheit, Optikusneuritis.

Herz und Gefässe

Häufig: Blutdruckabfall, Phlebitis.

Selten: Hypertonie.

Atmungsorgane

Selten: interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (37%), Anorexie (16%), Mucositis (11%).

Häufig: Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhöe, Geschmacksstörungen.

Selten: Dysphagie.

Leber

Selten: Erhöhung der Leberenzym-Werte, Lebertoxizität.

Haut

Sehr häufig: Alopezie (33-44%).

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang),

Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (39%), Unwohlsein (39%), Schüttelfrost (24%), Fieber (24%).

Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etopophos berichtet. Infiltration von

Etopophos kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitis und Nekrosen inklusive Hautnekrosen

führen.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der unter «Unerwünschte Wirkungen»

beschriebenen toxischen Wirkungen, sowie durch Lebertoxizität und das Auftreten einer

metabolischen Azidose.

Gesamtdosen von 2,4-3,5 g Etoposid/m2 i.v. über 3 Tage verteilt haben zu schwerer Mukositis und

Myelotoxizität geführt.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute

Ergebnisse erzielt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CB01

Etoposidphosphat wird in vivo durch Dephosphorylierung in die aktive Wirksubstanz Etoposid (VP-

16) umgewandelt. Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die

Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2. Etoposid ist experimentell gegen

mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die

Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein.

Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3-5 aufeinanderfolgenden

Tagen erreicht.

Pharmakokinetik

Etoposidphosphat wird nach intravenöser Applikation rasch und vollständig im Plasma zu Etoposid

hydrolysiert. Wie bei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und

interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und Cmax von Etoposid.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Etoposid liegt zwischen 18 und 29 l (zwischen 7 und 17 l/m2). Nur ein

geringer Teil von Etoposid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Die Etoposidkonzentrationen sind

im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen. Vergleichbare Konzentrationen finden

sich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht

bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt. Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin)

liegt bei 97%.

Metabolismus

Etoposid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure, welche

durch Öffnung des Lactonrings gebildet wird. Etoposid wird auch mit Glukuronsäure oder Sulfat

konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22% der Dosis.

Elimination

Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt

3-12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als

unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte AUC beobachtet.

Pädiatrie:

Die Elimination von Etoposid ist bei Kindern beschleunigt.

Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit reduzierter totaler

Clearance beobachtet.

Präklinische Daten

Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig zu Etoposid

hydrolysiert wird, ist anzunehmen, dass die folgenden Angaben zu Etoposid auf Etoposidphosphat

übertragen werden können:

Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen

zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermiogenesestörungen.

Etoposid wirkt im Tierversuch immunsuppressiv.

Zu Etoposid liegen aus in vitro- und in vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und

Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung

beim Menschen.

Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass

Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Etopophos darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimitteln gemischt

werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die rekonstituierten bzw. verdünnten Infusionslösungen (siehe unten, «Hinweise für die

Handhabung») sind 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und 7 Tage im Kühlschrank (2-8 °C)

physikalisch und chemisch stabil. Sie enthalten kein Konservierungsmittel und sollten deshalb aus

mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Rekonstitution bzw. Verdünnung verwendet werden.

Falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Etopophos soll im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahrt

werden.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung:

Vor Gebrauch muss der Inhalt jeder Stechampulle auf eine Konzentration von 22,7 mg/ml resp. 11,4

mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 20 mg/ml resp. 10 mg/ml Etoposid) eingestellt werden.

Dabei soll eines der folgenden Lösungsmittel benützt werden:

Wasser für Injektionszwecke, 5% Glucoselösung, 0,9% Natriumchloridlösung.

In der folgenden Tabelle sind die Lösungsmittelmengen aufgeführt, die zur Rekonstitution nötig

sind:

Menge Etoposidphosphat pro

Stechampulle

Volumen des

Lösungsmittels

Endkonzentration von Etoposidphosphat

(resp. Etoposid)

113,6 mg

5 ml

22,7 mg/ml (20 mg/ml)

113,6 mg

10 ml

11,4 mg/ml (10 mg/ml)

1136,3 mg

50 ml

22,7 mg/ml (20 mg/ml)

1136,3 mg

100 ml

11,4 mg/ml (10 mg/ml)

Die Rekonstitutionszeit beträgt in den meisten Fällen höchstens 5 Minuten. Die so hergestellte

Lösung kann unverdünnt angewendet werden. Eine weitere Verdünnung mit einer 5% Glucoselösung

oder einer 0,9% Natriumchloridlösung auf eine Endkonzentration von 0,114 mg/ml

Etoposidphosphat (entsprechend 0,1 mg/ml Etoposid) ist jedoch möglich.

Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung wird als intravenöse Infusion über 5 Minuten bis 3,5

Stunden verabreicht. Eine extravasale Verabreichung ist zu vermeiden, da dies zu schmerzhaften

Entzündungen führen kann.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Etopophos, der Zubereitung der Infusionslösungen und der Entsorgung sind

die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

53557 (Swissmedic).

Packungen

Lyophilisat zur Infusion: Stechampullen zu 113,6 mg: 1. A

Lyophilisat zur Infusion: Stechampullen zu 1136 mg: 1. A

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Steinhausen.

Stand der Information

Mai 2015.

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