Eposin

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Eposin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg-ml
  • Dosierung:
  • 20 mg-ml
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • Information für medizinisches Fachpersonal:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Eposin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg-ml
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE338301
  • Letzte Änderung:
  • 12-04-2018

Packungsbeilage

ZMA = Leaflet (DE)

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg, bzw. 500 mg Etoposid

pro 5 ml, bzw. 25 ml.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eposin 20 mg/ml enthält 30,0 mg Benzylalkohol und < 1

ml Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist zur Anwendung bei folgenden

Erkrankungen in Kombination mit anderen Onkolytika bestimmt:

kleinzelliges Lungenkarzinom,

Hodenkarzinom,

akute monoblastische und myelomonoblastische Leukämie,

malignes Lymphom (Nicht-Hodgkin).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Etoposid darf nur unter strenger Aufsicht eines Onkologie-Facharztes verabreicht werden, vorzugsweise in

einer für solche Therapien spezialisierten Einrichtung. Es darf nicht intraarteriell, intrapleural oder

intraperitoneal injiziert werden. Schwangere Arbeitnehmer sollen nicht umgehen mit Zytotoxischen

Arzneimitteln.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich für die intravenöse

Verabreichung bestimmt. EPOSIN wird durch eine langsame intravenöse Infusion verabreicht. EPOSIN

DARF NICHT DURCH EINE SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN. Eine

Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen. Falls eine Extravasation

jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort abgebrochen und an einer

anderen Stelle vorgenommen werden.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich

therapeutische Maßnahmen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 60-120 mg/m² pro Tag während 4-5 Tage oder 100 mg/m² an den Tagen

1, 3 und 5, als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten in Kombination mit anderen Zytostatika.

Kuren werden alle 3 - 4 Wochen je nach der Wiederherstellung durch die vorherige Kur wiederholt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Initialdosis auf Basis der gemessenen Kreatinin-

Clearance wie folgt angepasst werden:

Gemessene Kreatinin-Clearance

Dosis Etoposid

> 50 ml/Min.

100 % der Dosis

15 – 50 ml/Min.

75 % der Dosis

Die spätere Dosis wird je nach Toleranz und der klinischen Wirkung festgestellt. Es gibt keine Angaben

bezüglich Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/Min. Die Dosis muss in diesem Fall noch

mehr reduziert werden. Weitere Dosisreduzierungen sollten bei diesen Patienten in Erwägung gezogen

werden.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln oder vorgängigen Behandlungen

Die Dosierung von Etoposid sollte verändert werden, um die myelosuppressiven Wirkungen von

anderen Arzneimitteln in der Kombination oder die Wirkungen einer vorgängigen Bestrahlung oder

Chemotherapie zu berücksichtigen, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnten.

Patienten sollten mit keinem neuen Behandlungszyklus mit Etoposid beginnen, wenn die Zahl der

Neutrophile unter 1.500 Zellen/mm

oder die Zahl der Blutplättchen unter 100.000 Zellen/mm

liegt, es

sei denn, sie sind durch eine maligne Krankheit hervorgerufen.

Dosen nach der Initialdosis müssen angepasst werden, wenn die Zahl der Neutrophile unter 500

Zellen/mm

während mehr als 5 Tage liegt oder ist mit Fieber oder Infektion verbunden, wenn die Zahl

der Blutplättchen unter 25.000 Zellen/mm

liegt, wenn sich irgendeine Toxizität des 3. oder 4. Grades

entwickelt oder wenn die Nieren-Clearance unter 50 m/Min. liegt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Etoposid wurden nicht bei Kindern belegt. Eposin in injizierbarer

Form enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein möglicherweise tödliches Syndrom

beschrieben, das sich durch eine Leber- und Niereninsuffizienz, eine Lungenerkrankung,

Thrombozytopenie und Aszites nach Anwendung einer Lösung von Vitamin E mit Polysorbat 80 äußert.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Art der Anwendung

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, die 20 mg/ml Etoposid enthält, muss

vor der Anwendung mit einer 5 %igen Glucose- oder einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung bis zu

einer Konzentration von 0,2 - 0,4 mg/ml verdünnt werden.

Bei höheren Konzentrationen kann Etoposid auskristallisieren.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich für die intravenöse

Verabreichung bestimmt. EPOSIN wird durch eine langsame intravenöse Infusion verabreicht. EPOSIN

DARF NICHT DURCH EINE SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN. Eine

Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen. Falls eine Extravasation

jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort abgebrochen und an einer

anderen Stelle vorgenommen werden.

Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich

therapeutische Maßnahmen.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss über einen Zeitraum von 30 –

60 Minuten langsam intravenös verabreicht werden, da eine schnelle intravenöse Verabreichung eine

Hypotonie hervorrufen kann. Es wurde über Hypotonie nach einer schnellen intravenösen

Verabreichung berichtet. Daher wird empfohlen, dass die Etoposid-Lösung über einen Zeitraum von 30

bis 60 Minuten verabreicht wird. Längere Infusionszeiten können je nach Patiententoleranz erforderlich

sein. Wie mit anderen potentiell toxischen Komponenten, ist Vorsicht bei der Handhabung und

Zubereitung der Etoposid-Lösung geboten. Hautreaktionen verbunden mit versehentlichem Aussetzten

gegenüber Etoposid können auftreten. Die Anwendung von Handschuhen wird empfohlen. Wenn die

Etoposid-Lösung mit der Haut oder der Schleimhaut in Kontakt gerät, die Haut oder die Schleimhaut mit

Seife und Wasser sofort gründlich waschen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Schwere Myelosuppression, es sei denn, dies wird durch die unterliegende Krankheit

hervorgerufen.

Schwere Leberinsuffizienz.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf bei Neugeborenen auf

Grund des Bestandteiles Benzylalkohol nicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine Gegenanzeige dar.

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff oder andere Lebendimpfstoffe bei

immunsupprimierten Patienten ist gegenangezeigt (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Etoposid darf nur unter strenger Aufsicht eines Onkologie-Facharztes verabreicht werden, vorzugsweise

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

in einer für solche Therapien spezialisierten Einrichtung. Es darf nicht intraarteriell, intrapleural oder

intraperitoneal injiziert werden.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen

Verabreichung bestimmt. Reaktionen an der Injektionsstelle können während der Verabreichung von

Etoposid auftreten. Eine Extravasation bei der Verabreichung kann eine schwere Reizung hervorrufen.

Falls eine Extravasation jedoch auftritt, muss die Verabreichung durch das betroffene Blutgefäß sofort

abgebrochen und an einer anderen Stelle vorgenommen werden. Eine spezifische Behandlung für

Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.

Kühlen, Infusion mit physiologischer Salzlösung und lokale Infiltration mit Kortikosteroiden sind möglich

therapeutische Maßnahmen.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss über einen Zeitraum von 30-

60 Minuten langsam intravenös verabreicht werden, da eine schnelle intravenöse Verabreichung eine

Hypotonie hervorrufen kann. Man sollte auf das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen mit

Etoposid achten, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Flush, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe

und Hypotonie äußern können, die fatal sein kann (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen"). Die

Behandlung ist symptomatisch. Die Infusion muss sofort abgebrochen werden und von der

Verabreichung von Vasopressoren, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Volumenexpandern nach

eigenem Ermessen des Arztes gefolgt werden.

Das Produkt Etoposid kann genotoxische Wirkungen haben. Darum wird empfohlen, dass Männer, die

mit Etoposid behandelt werden, kein Kind während 6 Monate nach der Behandlung zeugen und sich

über die Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung erkundigen, da die Möglichkeit einer

irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Etoposid besteht (siehe Abschnitt 4.6 "Fertilität,

Schwangerschaft und Stillzeit"). Frauen dürfen während der Behandlung mit Etoposid nicht schwanger

werden. Eine wirksame Verhütung ist sowohl für Männer als auch für Frauen während bis zu 6 Monaten

nach der Behandlung erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.6).

Das Auftreten von akuter Leukämie, die mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom auftreten kann,

wurde bei Patienten beschrieben, die mit einer Etoposid-enthaltenden Chemotherapie behandelt

wurden.

Das Auftreten einer Leukopenie mit einer Leukozytenzahl unter 2.000/mm³ ist ein Hinweis, um die

weitere Therapie zu unterbrechen, bis sich die Blutwerte ausreichend normalisiert haben

(normalerweise nach 10 Tagen). Die Verabreichung von Etoposid muss bei Auftreten von

Thrombozytopenie abgebrochen werden.

Weder das kumulative Risiko noch prädisponierende Faktoren, die mit der Entwicklung einer

sekundären Leukämie, sind bekannt. Die Rollen der Verabreichungsschemata und der kumulativen

Dosen von Etoposid wurde suggeriert, wurden jedoch nicht klar definiert.

Eine Anomalie des Chromosoms 11q23 wurde in manchen Fällen einer sekundären Leukämie bei

Patienten beobachtet, die Epipodophyllotoxine erhalten haben. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei

Patienten beobachtet, die eine sekundäre Leukämie entwickelt haben, nachdem sie mit Chemotherapie

behandelt wurden, die keine Epipodophyllotoxine enthielt und bei Leukämie, die de novo auftrat. Ein

anderes Merkmal, das mit sekundärer Leukämie bei Patienten verbunden wurde, die

Epipodophyllotoxine erhalten haben, scheint eine kurze Latenzzeit mit durchschnittlicher medianer

Entwicklungszeit einer Leukämie von ungefähr 32 Monaten zu sein.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Bakterielle Infektionen müssen vor Einleitung der Therapie mit Etoposid behandelt werden. Vorsicht ist

geboten bei der Verabreichung von Etoposid an Patienten, die eine Infektion mit Herpes zoster haben

oder Herpes zoster ausgesetzt wurden.

Schwere Myelosuppression mit daraus resultierender Infektion oder Blutung kann auftreten.

Über fatale Myelosuppression wurde nach der Etoposid-Verabreichung berichtet.

Das Auftreten von Myelosuppression, hervorgerufen durch Strahlentherapie oder Chemotherapie,

erfordert eine Ruhepause. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, müssen auf Myelosuppression

sorgfältig und häufig während und nach der Therapie beobachtet werden. Dosis-limitierende

Knochenmarksuppression ist die häufigste signifikante Toxizität verbunden mit der Etoposid-Therapie.

Folgende Untersuchungen sollten zu Beginn der Therapie und vor jeder folgenden Dosis von Etoposid

vorliegen: Zahl der Blutplättchen, Hämoglobin, Zahl der weißen Blutzellen und differentiales Blutbild.

Wenn die Strahlentherapie oder die Chemotherapie vor Beginn der Behandlung mit Etoposid

stattgefunden hat, sollte ein angemessenes Intervall eingehalten werden, damit sich das Knochenmark

erholen kann.

Etoposid darf Patienten nicht verabreicht werden, deren Zahl Neutrophile unter 1.500 Zellen/mm

oder

deren Blutplättchenzahl unter 100.000 Zellen/mm

liegt, es sei denn, sie durch eine maligne Krankheit

bedingt.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Etoposid nicht einzuleiten, bevor die Blutplättchenzahl nicht

mindestens 100.000/mm³ erreicht hat.

Dosen nach der Initialdosis sollten angepasst werden, wenn die Zahl der Neutrophile unter 500

Zellen/mm

während mehr als 5 Tage liegen oder wenn sie mit Fieber oder Infektion verbunden ist,

wenn die Zahl der Blutplättchen unter 25.000 Zellen/mm

liegt, wenn sich eine Toxizität des 3. oder 4.

Grades entwickelt oder wenn die renale Clearance unter 50 ml/Min. liegt. Die Dosierung von Etoposid

sollte verändert werden, um die myelosuppressiven Wirkungen von anderen Arzneimitteln in der

Kombination oder die Wirkungen einer vorgängigen Bestrahlung oder Chemotherapie zu

berücksichtigen, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnten.

Dieses Produkt enthält 24 % m/v Ethanol. Jede Durchstechflasche à 5 ml enthält bis zu 1,2 g Alkohol,

jede Durchstechflasche à 25 ml enthält bis zu 6 g Alkohol. Dies kann für Personen schädlich sein, die

an Leberkrankheiten, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnschäden oder Hirnkrankheiten leiden, sowie bei

Kindern und schwangeren Frauen. Alkohol kann auch die Wirkungen von anderen Arzneimitteln

verändern oder verstärken.

Patienten mit einem niedrigen Serumalbuminspiegel sind für toxische Wirkungen von Etoposid eher

anfällig.

Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion müssen auf Grund des Risikos auf Kumulation

ihre Nieren- und Leberfunktion regelmäßig kontrollieren lassen.

In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid zur Chemotherapie in Erwägung gezogen wird,

muss der Arzt die Notwendigkeit und die Zweckmäßigkeit des Arzneimittels gegen die Risiken oder

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig

erkannt werden. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss die Dosierung des Arzneimittels reduziert

oder die Behandlung abgebrochen werden und Korrekturmaßnahmen müssen gemäß der klinischen

Beurteilung des Arztes getroffen werden. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Therapie muss mit

Vorsicht erfolgen und mit sachgemäßer Beurteilung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und

engmaschiger Aufmerksamkeit auf das mögliche Auftreten der Toxizität.

EPOSIN enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom von Leber-

und Nierenversagen, Pulmonalverschlechterung, Thrombozytopenie und Aszites mit einem injizierbaren

Vitamin-E-Produkt verbunden, das Polysorbat 80 enthält.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit beim Kind wurden nicht systematisch untersucht.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt angewendet

werden! Mit 5 %iger Glucose-Lösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Jeglicher

Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Während der Zubereitung muss eine strikt aseptische

Arbeitstechnik angewendet werden; als Schutzmaßnahmen ist die Anwendung von Handschuhen,

Mundschutz, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung erforderlich.

Die Anwendung eines LAF-Schrankes mit vertikaler Stromrichtung wird empfohlen.

Während der Verabreichung müssen Handschuhe getragen werden. Bei der Abfallverarbeitung ist diese

Arzneimittelart zu berücksichtigen.

Falls Etoposid jedoch mit der Haut, den Schleimhäuten oder mit den Augen in Kontakt gerät, müssen

diese sofort großzügig mit Wasser gespült werden. Die Haut kann gründlich mit Seife gereinigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von oralen Antikoagulantien kann erhöht sein.

Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Aspirin können

Etoposid von der Plasmaproteinbindung verschieben.

Etoposid kann die zytotoxische und myelosuppressive Wirkung von anderen Arzneimitteln verstärken.

Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung von anderen

Arzneimitteln mit ähnlicher myelosuppressiver Wirkung wie Etoposid/Etoposidphosphate additive oder

synergetische Wirkungen haben kann (siehe Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Hohe Dosen von Ciclosporin, die zu Konzentrationen über 2000 ng/ml führen, die gleichzeitig mit

oralem Etoposid verabreicht wurden, haben zu einer 80 %igen Erhöhung der Etoposid-Exposition

(AUC) mit einer Reduzierung von 38 % der gesamten Körper-Clearance von Etoposid geführt,

verglichen mit Etoposid allein.

Die gleichzeitige Cisplatin-Therapie ist mit einer Reduzierung der gesamten Körper-Clearance von

Etoposid verbunden.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Die gleichzeitige Phenytoin-Therapie ist mit einer Erhöhung der Etoposid-Clearance und einer

reduzierten Wirksamkeit verbunden.

Die gleichzeitige Warfarin-Therapie kann zu einem erhöhten international normalized ratio (INR). Eine

engmaschige Überwachung des INR wird empfohlen.

Es gibt ein erhöhtes Risiko auf fatale systemische Impfkrankheit mit der Anwendung von

Gelbfieberimpfstoff. Lebendimpfstoffe sind bei immunsuppressiven Patienten gegenangezeigt. (Siehe

Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen".)

Über eine Kreuzresistenz zwischen Anthracyclin und Etoposid wurde in präklinischen Untersuchungen

berichtet.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung der Etoposidphosphat-Injektion mit Arzneimitteln, von denen

bekannt ist, dass sie die Phosphatase-Aktivitäten hemmen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Etoposid kann dem Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Etoposid kann genotoxische Wirkungen haben und die Entwicklung von Embryos schädigen. Etoposid

darf schwangeren Patientinnen nicht verabreicht werden.

Im Falle einer vitalen Indikation bei einer schwangeren Patientin muss sie über das Risiko auf einen

Schaden ihres Kindes informiert werden. Frauen, die potentiell schwanger werden können, müssen eine

Schwangerschaft während der Behandlung mit Etoposid vermeiden. Wenn diese Arzneimittel während

der Schwangerschaft angewendet werden, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesen

Arzneimitteln schwanger wird, müssen die Patientinnen über das potentielle Risiko für den Fötus

unterrichtet werden.

Über die Anwendung von dieser Substanz während der Schwangerschaft beim Menschen gibt es

unzureichende Daten, um die mögliche Schädlichkeit zu beurteilen. Auf Grund der pharmakologischen

Wirkung ist Schädlichkeit bei Anwendung während der Schwangerschaft möglich. Etoposid hat sich bei

der Maus und bei der Ratte als teratogen erwiesen. Daneben hat Etoposid mutagene Eigenschaften.

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol

passiert die Placentaschranke. Nach Verabreichung von EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung vor oder während der Entbindung oder eines Kaiserschnitts, muss man die

potentielle Toxizität für das ungeborene Kind abwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch

ausgeschieden werden und auf Grund des Potentials von schweren Nebenwirkungen von Etoposid bei

gestillten Kindern, muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder

das Arzneimittel abzusetzen, und zwar unter Berücksichtigung der Relevanz des Arzneimittels für die

Mutter.

Fertilität

Auf Grund des mutagenen Potentials von Etoposid ist eine wirksame Verhütung sowohl bei männlichen

als auch bei weiblichen Patienten während der Behandlung und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der

Behandlung erforderlich. Eine genetische Untersuchung ist empfohlen, wenn der Patient/die Patientin

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Kinder nach Beendigung der Behandlung haben möchte. Da Etoposid die männliche Fertilität

vermindern kann, ist die Aufbewahrung von Sperma zur späteren Vaterschaft in Erwägung zu ziehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen von Etoposid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schläfrigkeit

beim Patienten auftreten, darf der Patient kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Auf

Grund des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Fahrzeugen und vom

Bedienen von Maschinen abgeraten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100

bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschließlich Zysten und

Polypen)

Häufig

Akute Leukämie

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems*

Sehr häufig

Myelosuppression*, Leukopenie,

Thrombozytopenie, Neutropenie,

Anämie

Selten

Hyperurikämie

Herzerkrankungen

Häufig

Myokardinfarkt, Arrhythmie

Erkrankungen des

Immunsystems

Häufig

Anaphylaxie-ähnliche

Reaktionen**

Selten

Fieber

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Schwindel

Gelegentlich

Periphere Neuropathie

Selten

Anfall*** optische Neuritis,

transitorische kortikale Blindheit,

Neurotoxizität (z. B. Schläfrigkeit,

Müdigkeit)

Gefäßerkrankungen

Häufig

Transitorische systolische

Hypotonie nach schneller

intravenöser Verabreichung,

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Selten

Pulmonale Fibrose, interstitielle

Pneumonitis

Erkrankungen des

Sehr häufig

Abdominalschmerzen,

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Gastrointestinaltrakts

Verstopfung, Übelkeit und

Erbrechen, Anorexie

Häufig

Mucositis (einschließlich

Stomatitis und Ösophagitis),

Durchfall

Selten

Dysphagie, Dysgeusie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie, Pigmentation

Häufig

Ausschlag, Urtikaria, Pruritus

Selten

Steven-Johnson-Syndrom,

toxische epidermale Nekrolyse,

Recall-Dermatitis nach

Bestrahlung, Parästhesie, Hand-

Fuß-Syndrom

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Asthenie, Malaise

Häufig

Extravasation****, Phlebitis

* Über Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

** Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen können fatal sein.

*** Anfälle werden gelegentlich mit allergischen Reaktionen verbunden.

**** Postmarketing-Komplikationen wegen Extravasation umfassen lokale Weichteiltoxizität, Schwellung,

Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose.

In den unteren Abschnitten wird die Inzidenz der Nebenwirkungen in durchschnittlichen % angegeben

und stammt aus Studien, die nur Etoposid als Therapie angewendet haben.

Hämatotoxizität

Über Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurde nach Verabreichung von Etoposid berichtet.

Myelosuppression ist die Dosis-limitierende Toxizität, mit der niedrigsten Zahl Granulozyten zwischen 5

und 15 Tagen und der niedrigsten Zahl Thrombozyten zwischen 9 und 16 Tagen. Die Wiederherstellung

tritt meistens innerhalb 21 Tage; eine kumulative Toxizität wird nicht beobachtet.

Der Granulozyten- und Blutplättchen-Nadir tendiert dazu aufzutreten 10-14 Tage nach Verabreichung

von Etoposid oder Etoposidphosphat je nach Verabreichungsweg und Behandlungsschema. Der Nadir

tendiert dazu früher aufzutreten bei der intravenösen Verabreichung verglichen mit der oralen

Verabreichung.

Leukopenie und schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm

) wurde bei 60 – 91 % und 7 - 17%

beobachtet, jeweils für Etoposid/Etoposidphosphat. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie

(weniger als 50.000 Blutplättchen/mm

) wurden bei 28 – 41 % und 4 – 20 % beobachtet, jeweils für

Etoposid/Etoposidphosphat. Berichte über Fieber und Infektion waren bei Patienten mit Neutropenie

sehr häufig, die mit Etoposid/Etoposidphosphat behandelt wurden.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Sekundäre Leukämie

Das Risiko auf sekundäre Leukämie bei Patienten mit Stammzelltumoren nach Behandlung mit

Etoposid beträgt ungefähr 1 %. Diese Form von Leukämie ist durch eine relativ kurze Latenzzeit

(durchschnittlich 35 Monate), Monozyten und Myelomonozyten FAB Subtyp, chromosomale Anomalien

von 11q23 in 50 % der Fälle und ein gutes Ansprechen auf die Chemotherapie gekennzeichnet. Eine

totale kumulative Dosis (Etoposid > 2g/m²) wird mit einem erhöhten Risiko verbunden.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen treten am häufigsten auf und sind meistens von leichter bis mittelschwere Art; in

nur 1 % der Fälle führen sie zu einem Abbruch der Verabreichung. Übelkeit und Erbrechen können

normalerweise durch eine antiemetische Therapie kontrolliert werden. Sie wurden bei 31 – 43 % der

Patienten beobachtet, die Etoposid intravenös erhalten haben.

Anorexie wurde bei 10 – 13 % der Patienten, Diarrhö bei 1 – 13 % der Patienten und Stomatitis bei 1 –

6 % der Patienten beobachtet, die Etoposid intravenös erhalten haben. Verstopfung und

Schluckbeschwerden wurden selten beobachtet.

Hypotonie

Vorübergehende Hypotonie nach einer schnellen intravenösen Verabreichung wurde bei 1-2 % der

Patienten beobachtet. Kardiotoxizität oder elektrokardiographische Abweichung treten dabei nicht auf.

Obwohl wenig vorkommend, wird empfohlen, EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung durch eine langsame intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu

verabreichen. Eine eventuell auftretende Hypotonie kann nach Abbruch der Verabreichung mit

unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Nach der Wiederaufnahme der Verabreichung muss

eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden.

Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht festgestellt.

Hypertonie:

In klinischen Studien über Etoposid wurde über Episoden von Hypertonie berichtet. Wenn klinisch

signifikante Hypertonie bei Patienten auftritt, die mit Etoposid behandelt werden, muss eine geeignete

supportive Therapie eingeleitet werden.

Allergische Reaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch Benzylalkohol hervorgerufen werden, können in seltenen

Fällen auftreten. Anaphylaktoide Reaktionen, die durch "Flush", Tachykardie, Bronchospasmus und

Hypotonie gekennzeichnet sind, wurden gemeldet (Inzidenz 0,7 – 2 %), sowie Apnoe gefolgt von

spontanem Wiedereinsetzen der Atmung nach Abbruch der Infusion, Blutdruckanstieg. Der Blutdruck

normalisiert sich normalerweise innerhalb einiger Stunden nach Abbruch der Infusion. Akute fatale

Reaktionen verbunden mit Bronchospasmus sind mit Etoposid beobachtet worden. Über Gesichtsrötung

wurde bei 2 % der Patienten und Hautausschläge bei 3 % der Patienten beobachtet, die mit

Etoposidphosphat behandelt wurden. Die Behandlung kann durch den Abbruch der Infusion und die

Verabreichung von Arzneimitteln zur Erhaltung des Blutdruckes, Kortikosteroiden, Antihistaminika

und/oder durch die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit erfolgen.

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen wurden auch während oder unmittelbar nach der intravenösen

Verabreichung von Etoposid beobachtet. Die Rolle, die die Konzentration oder die Infusionsrate in der

Entwicklung von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen spielt, ist ungewiss. Anaphylaxie-ähnliche

Reaktionen können nach Verabreichung der Initialdosis von Etoposid auftreten.

Metabolische Komplikationen:

Über Tumorlyse-Syndrom (in manchen Fällen fatal) wurde nach der Anwendung von Etoposid in

Verbindung mit anderen Chemotherapeutika berichtet.

Alopezie

Reversible Alopezie, in manchen Fällen bis zur vollständigen Kahlheit, wurde bei bis zu 66 % der

Patienten beobachtet, die mit Etoposid behandelt wurden, und bei 44 % der Patienten beobachtet, die

mit Eposidphosphat behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

in Belgien

über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz -

EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 BRÜSSEL - Webseite: www.fagg-afmps.be -

E-Mail:

adversedrugreactions@fagg-afmps.be

beziehungsweise in Luxemburg über die Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des

Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg - Webseite:

http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html - das in Anhang V

aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung ist mit sehr schweren Formen der üblichen Nebenwirkungen verbunden;

insbesondere Leukopenie und Thrombopenie. Gesamtdosen von 2,4 g/m

bis 3,5 g/m

, die über einen

Zeitraum von drei Tagen verabreicht wurden, haben zu schwerer Mucositis und Myelotoxizität geführt.

Schwere Formen von Mucositis, metabolische Azidose, Fälle von schwerer Lebertoxizität und erhöhte

Serumwerte von Bilirubin, SGOT und alkalischer Phosphatase wurden nach Verabreichung von hohen

Dosen Etoposid beobachtet.

Die Behandlung von Knochenmarkdepression ist symptomatisch mit Antibiotika und Transfusionen.

Falls eine Überempfindlichkeit gegen Etoposid auftritt, sind Antihistaminika und die intravenöse

Verabreichung von Kortikosteroiden angezeigt.

Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Aus diesem Grund sollte die Behandlung symptomatisch

und unterstützend sein, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

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5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Kategorie: Zytostatikum: Derivat von Podophyllotoxin (natürliches Alkaloid).

ATC-Code: L01CB01

Allgemeine Eigenschaften

Etoposid ist ein semisynthetisches Derivat von Podophyllotoxin und wird bei der Behandlung von

bestimmten onkologischen Erkrankungen angewendet.

Die wichtigste pharmakologische Wirkung ist die Hemmung der DNA-Synthese, wahrscheinlich als

Folge einer Wechselwirkung mit Topoisomerase II. Die Wirkung von Etoposid äußert sich hauptsächlich

in der S-Phase des Zellzyklus. Es hat keine Wirkung auf die Synthese von Mikrotubuli.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Kinetik nach intervenöser Verabreichung wird am besten beschrieben durch ein

Zweikompartimentsystem mit einer Verteilungshalbwertzeit von ungefähr 1,5 Stunden und einer

terminalen Halbwertzeit von 4 bis 8 Stunden. Die gesamte Clearance variiert von 15 bis 35 ml/Min./m²,

unabhängig von der Dosierung. Auch AUC und maximale Plasmakonzentrationen verlaufen in diesem

Gebiet linear mit der Dosierung.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdds) variiert zwischen 5 und 16 l/m².

Etoposid dringt schlecht durch das zentrale Nervensystem durch. Die Konzentration im CSF beträgt im

Allgemeinen nur 0,3-5 % der Plasmakonzentration.

In vitro wird Etoposid in hohem Maße (98 %) an Plasmaeiweiß gebunden.

Biotransformation / Elimination

Von einer intravenösen Dosis werden 30 bis 50 % unverändert durch Urin eliminiert.

Die renale Clearance beträgt ungefähr 6 bis 10 ml/Min./m². Ein kleiner Teil (1-6 %) wird durch die Galle

eliminiert.

Etoposid wird in Form von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten für 5 - 22 % der gesamten Dosis im Urin

ausgeschieden. Daneben ist auch die trans-Hydroxysäure, gebildet durch Spaltung des Lactonringes,

nachweisbar in Plasma und Urin.

AUC- und C

-Werte zeigen eine ziemlich große intra- und interindividuelle Variation. Die gesamte

Clearance von Etoposid korreliert mit der Kreatinin-Clearance und den Serumalbuminkonzentrationen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Keine besonderen Daten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

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Citronensäureanhydrat

Benzylalkohol

Polysorbat 80

Polyethylenglykol 300

Ethanol

6.2 Inkompatibilitäten

Kunststoffmaterialien bestehend aus Acryl oder ABS-Polymeren können unter Einfluss von

unverdünntem Etoposidkonzentrat platzen. Diese Wirkung tritt nicht mehr nach sachgemäßer

Verdünnung auf.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Originalverpackung

aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen, und bei Raumtemperatur (15-25°C).

Nach Verdünnung bis zu einer Konzentration von 0,2 mg bis 0,4 mg Etoposid pro ml sofort anwenden,

oder wenn dies aus praktischen Gründen nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung bei 15-25°C

während maximal 12 Stunden aufbewahrt werden. Die verdünnte Lösung nicht im Kühlschrank (2-8°C)

aufbewahren, da dies einen Niederschlag hervorrufen kann.

Lösungen, die irgendeine Form von Niederschlag zeigen, dürfen nicht angewendet werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen à 5 ml mit 100 mg Etoposid. Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Durchstechflaschen à 25 ml mit 500 mg Etoposid. Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung

EPOSIN 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt angewendet

werden! Mit 5 %iger Glucose-Lösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung verdünnen bis zu einer

Konzentration von 0,2 - 0,4 mg/ml verdünnt werden. Bei höheren Konzentrationen kann Etoposid

auskristallisieren.

Jeglicher Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Während der Zubereitung muss eine strikt

aseptische Arbeitstechnik angewendet werden; als Schutzmaßnahmen ist die Anwendung von

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Handschuhen, Mundschutz, Sicherheitsbrille und Schutzkleidung erforderlich.

Die Anwendung eines LAF-Schrankes mit vertikaler Stromrichtung wird empfohlen.

Während der Verabreichung müssen Handschuhe getragen werden. Bei der Abfallverarbeitung ist diese

Arzneimittelart zu berücksichtigen.

Falls Etoposid jedoch mit der Haut, den Schleimhäuten oder mit den Augen in Kontakt gerät, müssen

diese sofort großzügig mit Wasser gespült werden. Die Haut kann gründlich mit Seife gereinigt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma Belgium AG

Laarstraat 16

2610 Wilrijk

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Eposin 100 mg/5 ml: BE170651

Eposin 500 mg/25 ml: BE338301

Art der Abgabe

Verschreibungspflichtig.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30/08/1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19/1/2007

10. STAND DER INFORMATION

Datum der letzten Überarbeitung der ZMA: 11/2016.

Datum der letzten Genehmigung der ZMA: 11/2016.

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