Endoxan 200 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Endoxan 200 mg Trockensubstanz zur intravenösen Infusion
  • Darreichungsform:
  • Trockensubstanz zur intravenösen Infusion
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung trocknen: cyclophosphamidum anhydricum 200 mg bis cyclophosphamidum monohydricum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Endoxan 200 mg Trockensubstanz zur intravenösen Infusion
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Zytostatikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 25442
  • Berechtigungsdatum:
  • 25-10-1960
  • Letzte Änderung:
  • 05-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Zulassungsinhaberin

Endoxan

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum

Hilfsstoffe:

Dragées: Excipiens pro compresso obducto

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz zur intravenösen Infusion: Durchstechflaschen zu 200 mg, 500 mg und 1 g

Dragées zu 50 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumortherapie

Endoxan wird im Rahmen einer Polychemotherapie oder als Monotherapie eingesetzt bei:

·Akuten lymphatischen und myeloischen Leukämien

·Morbus Hodgkin, Non Hodgkin-Lymphomen, Plasmozytom

·Metastasierenden und nicht-metastasierenden malignen soliden Tumoren: Ovarialkarzinom,

Seminom, Mammakarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Ewing-Sarkom

Bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten

z.B. rheumatoide Arthritis, Arthropathia psoriatica, systemischer Lupus erythematodes,

Sklerodermie, systemische Vaskulitiden, nephrotisches Syndrom, Myasthenia gravis,

autoimmunhämolytische Anämie, Kälteagglutinationskrankheit

Immunsuppressive Behandlung bei Organ- und Knochenmarktransplantationen

Dosierung/Anwendung

Endoxan sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Spezialisten, wie Hämatologen, Onkologen bzw.

Rheumatologen verabreicht werden.

Die Dosierung ist individuell und unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand und Blutbild

festzulegen.

Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Intravenöse Verabreichung

Dauertherapie: 3 – 6 mg/kg Körpergewicht täglich (entsprechend 120–240 mg/m2

Körperoberfläche).

Intervalltherapie: 10 – 15 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 400 – 600 mg/m2 Körperoberfläche)

in Abständen von 2 – 5 Tagen.

Hochdosierte Intervalltherapie: z.B. 20 – 40 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 800 – 1600 mg/m2

Körperoberfläche) und höhere Dosen (z.B. zur Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation)

in Abständen von 21 – 28 Tagen.

Die Verabreichung erfolgt in der Regel als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis 2 Stunden.

Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Cyclophosphamid-Lösung besteht

üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese

überwiegend erst nach Bioaktivierung von Cyclophosphamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu

einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender

Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhig gestellt werden.

Orale Verabreichung

Als Dauertherapie werden 1– 4 Dragées (50 – 200 mg) täglich verabreicht. Bei Bedarf kann die

Dosierung erhöht werden. Die Dragées sind überzogen und dürfen nicht vor der Einnahme geteilt

werden.

Die Dragées sollten am Morgen verabreicht werden. Während bzw. unmittelbar nach der Einnahme

sollte ausreichend Flüssigkeit (keine grapefruithaltigen Getränke, siehe „Interaktionen“)

eingenommen werden. Zur Einnahme von Endoxan Dragées mit oder ohne Mahlzeiten liegen keine

Daten vor.

Hinweis

Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten in erster Linie für eine Cyclophosphamid-

Monotherapie.

Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine

Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden.

Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Substanzen, wie Kolonie-stimulierende Faktoren

und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe, kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von

myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen

zu erleichtern.

Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme angemessener

Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer

Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid morgens angewendet werden (siehe

„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher soll

Cyclophosphamid bevorzugt oral oder intravenös gegeben werden.

Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die offenbar mit der Verabreichungsrate

zusammenhängen (z.B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Verstopfung der Nase, Brennen der

Kopfhaut), ist Cyclophosphamid sehr langsam zu injizieren oder infundieren.

Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem

Dialyseverfahren zu Unterschieden in der Clearance kommen kann. Bei dialysepflichtigen Patienten

ist ein konstanter Abstand zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse zu erwägen.

Dauer der Anwendung

Die Therapiedauer bzw. die Intervallabstände richten sich nach der Indikation, dem angewandten

Kombinationstherapie-Schema, dem Allgemeinzustand und den Organfunktionen des Patienten, den

Laborparametern und der Erholung des Blutbildes.

Die Dauer der Infusion ist auch an das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerlösung

anzupassen.

Massnahmen zur Verhütung der Harnwegstoxizität

Der Cyclophosphamid-Metabolit Acrolein ist urotoxisch. Deshalb ist auf eine ausreichende

Flüssigkeitszufuhr und regelmässige Blasenentleerung zu achten.

Bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m2 Körperoberfläche) und bei

Risikopatienten sollte gleichzeitig Mesna (Uromitexan) verabreicht werden, um die

Harnwegstoxiziät zu senken (Mesna bildet mit Acrolein ein nicht toxisches, renal ausscheidbares

Additionsprodukt). Risiken sind vor allem: vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen

Beckens, Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid-Therapie und Harnwegserkrankungen in

der Anamnese. Für die Dosierung und Anwendung von Mesna siehe Fachinformation Uromitexan.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen werden basierend auf etablierten Therapieprotokollen vergleichbare

Dosierungen wie für Erwachsene angewendet.

Ältere oder geschwächte Patienten

Endoxan sollte mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden. Da es bei

älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen

Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien

durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und

eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig.

Schwere Leberinsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da schwere Leberfunktionsstörungen mit

einer verringerten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Dies kann die

Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis

und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn beeinträchtigter Leberfunktion ist die Anwendung im

Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich die Patienten häufiger zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig.

Schwere Niereninsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da eine verringerte renale Ausscheidung zu

einer erhöhten Konzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten im Plasma führen kann.

Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung

der Dosis berücksichtigt werden.

Bei einem Serumbilirubinwert von 53 – 86 mmol/l empfiehlt sich eine Dosisreduktion um 25% und

bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/min eine Dosisreduktion um 50%.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Myelosuppression

Leukozytenzahl/μl

Thrombozytenzahl/μ

Dosierung

> 4’000

> 100’000

100% der geplanten Dosis

4’000 – 2’500

100'000 – 50’000

50% der geplanten Dosis

< 2’500

< 50’000

Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle

Entscheidung

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, seinen Metaboliten oder einem anderen

Bestandteil

·Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion insbesondere bei zytostatisch und/oder

radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten

·Blasenentzündung (Zystitis)

·Harnabflussstörungen

·Floride Infektionen

·Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hier und in anderen Rubriken beschriebenen Risikofaktoren für Cyclophosphamid-Toxizitäten

und deren Spätfolgen können Kontraindikationen darstellen, es sei denn, Cyclophosphamid wird für

die Behandlung einer lebensbedrohlichen Erkrankung angewendet. In solchen Situationen ist eine

fallspezifische Abwägung des Risikos gegenüber dem erwarteten Nutzen erforderlich.

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie

Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben

werden. Es sind regelmässige Elektrolytkontrollen notwendig.

Patienten mit geschwächtem Immunsystem, mit Diabetes mellitus, mit chronischen Leber- oder

Nierenerkrankungen und mit vorbestehender kardialer Erkrankung sind engmaschig zu überwachen.

Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmässig zu überwachen, um gegebenenfalls die

antidiabetische Therapie rechtzeitig anpassen zu können (siehe „Interaktionen“).

Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren

Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhielten, angewendet werden.

Alkoholmissbrauch kann das Risiko, eine Leberdysfunktion zu entwickeln, erhöhen. Im Allgemeinen

sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet

werden.

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten

Unterdrückung der Immunreaktion führen. Eine Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression

kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in Verbindung mit einem erhöhten

Blutungsrisiko) und Anämie zur Folge haben.

Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer

begleitenden Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.

Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem

Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet.

Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen

Pneumonien und Protozoen-Infektionen sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre

Infektionen, die adäquat behandelt werden müssen.

Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit

Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt, oder es kann eine Unterbrechung oder

Dosisreduktion erforderlich sein.

Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen

bakteriellen, fungalen, viralen, parasitären Infektionen sowie bei Protozoen-Infektionen beobachtet.

Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des

behandelnden Arztes angezeigt sein.

Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht

anzuwenden.

Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren

Blutzellen und der Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.

Die Nadir-Werte der reduzierten Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich

innerhalb der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ

rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20

Tagen.

Bei allen Patienten ist während der Behandlung engmaschig das Blutbild zu überwachen.

Leukozyten-, Plättchen- und Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen

Intervallen (falls nötig täglich) bestimmt werden.

Die Leukozytenzahl muss vor jeder Gabe und auch regelmässig während der Behandlung kontrolliert

werden, zu Beginn der Behandlung in Intervallen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3‘000/ml in

Abständen von 2 Tagen.

Ausser in unerlässlichen Fällen, sollte Endoxan Patienten mit Leukozytenwerten unter 2’500/ml

und/oder Plättchenwerten unter 50’000/ml nicht verabreicht werden.

Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen alle 2 Wochen. Wenn sich Zeichen

einer Myelosuppression manifestieren, sollten das rote Blutbild und die Thrombozyten kontrolliert

werden. Eine regelmässige Kontrolle des Harnsediments auf Erythrozyten sollte ebenfalls erfolgen.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid kann es bei einer Impfung zu

einem verminderten Ansprechen auf die Vakzine und bei Lebendvakzinen zu einer Impfstoff-

induzierten Infektion kommen.

Harnwegs- und Nierentoxizität

Über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurde im Zusammenhang mit der

Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Auch Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrakturen

und Sekundärtumore können sich entwickeln.

Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf,

sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden. Eine Urotoxizität kann eine

Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem

Ausgang berichtet.

Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein.

Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeit-Therapie mit

Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid

wurde berichtet.

Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer

Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.

Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst nicht bakteriell. Später kann es zu einer sekundären

Keimbesiedelung kommen.

Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder

korrigiert werden.

Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer

Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden.

Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht

anzuwenden.

Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid muss zur Zystitisprophylaxe auf eine ausreichende

Hydratation zum Induzieren einer Diurese, eine regelmässige Blasenentleerung und bei intravenöser

Verabreichung auf die Anwendung von Mesna geachtet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).

Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der

Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Üblicherweise muss die

Cyclophosphamid-Therapie bei einer schweren hämorrhagischen Zystitis abgesetzt werden.

Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschliesslich Tubulusnekrose, in Verbindung

gebracht.

Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und

einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit

der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein,

wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden und bei Patienten in fortgeschrittenem

Alter.

Ferner gibt es Hinweise, dass die kardiotoxische Wirkung bei Patienten, welche eine vorhergehende

Bestrahlung in der Herzgegend und / oder eine adjuvante Behandlung mit anderen kardiotoxischen

Arzneimitteln wie Anthracyclinen, Trastuzumab oder Pentostatin erhalten haben, verstärkt werden

kann (siehe „Interaktionen“).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung ist

besondere Vorsicht geboten.

Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein

können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu

schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt.

Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben.

Zu einer Herztamponade kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer

Myokardnekrose.

Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg

Cyclophosphamid berichtet.

Unter Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne anderen

Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich

Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhythmien (einschliesslich stark ausgeprägter QT-

Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachyarrhythmien) berichtet.

Pulmonale Toxizität

Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit

Cyclophosphamid berichtet. Über pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen einer

pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu

respiratorischer Insuffizienz führte.

Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering. Die

Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.

Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie)

scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst

Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.

Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.

Es wurde vereinzelt berichtet, dass Patienten, die eine Chemotherapie einschliesslich

Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF bekommen haben, ein erhöhtes Risiko der pulmonalen

Toxizität (Pneumonie, Alveoläre Fibrose) haben.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das

Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Es besteht ein erhöhtes Risiko für

Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten

Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach

Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome,

Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.

In manchen Fällen entwickelte sich das Sekundärmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der

Cyclophosphamid-Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.

Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich

reduziert werden.

Venookklusive Lebererkrankung

Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten berichtet, die mit

Cyclophosphamid behandelt wurden.

Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus

Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat

sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe „Interaktionen“).

Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1 bis 2

Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte

Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Ikterus charakterisiert.

Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOLD allmählich bei Patienten

entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.

Als Komplikation einer VOLD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen

kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOLD mit tödlichem Ausgang.

Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOLD

im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen:

vorbestehende Leberfunktionsstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung im Bauchbereich, und

niedriger Performance-Score.

Genotoxizität

Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken und ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei

somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen.

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten daher Frauen nicht schwanger werden.

Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine

Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach

kein Kind zeugen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung

mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten

Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist in Betracht zu ziehen, falls nach

Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft

geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber

länger als 12 Monate betragen.

Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden

Geschlechtern zur Sterilität führen. Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der

Cyclophosphamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum

Zeitpunkt der Behandlung.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.

Weibliche Patienten

Bei einem signifikanten Prozentsatz der Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kommt

es zu vorübergehender oder bleibender Amenorrhoe in Verbindung mit einer verringerten Östrogen-

und einer erhöhten Gonadotropin-Sekretion. Vor allem bei älteren Frauen kann die Amenorrhoe von

Dauer sein. Auch zu einer Oligomenorrhoe ist es in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-

Therapie gekommen.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die

sekundären Geschlechtsmerkmale meistens normal, und die Menstruation war regelmässig.

Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger

werden.

Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach

Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause

(Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).

Männliche Patienten

Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine

Azoospermie entwickeln, was normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen

Testosteron-Sekretion einhergeht. Sexuelle Potenz und Libido werden bei diesen Patienten für

gewöhnlich nicht beeinträchtigt.

Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können sich die

sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder

Azoospermie kommen. Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.

Eine Cyclophosphamid-bedingte Azoospermie ist bei manchen Patienten reversibel, wenn auch unter

Umständen erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie.

Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend steril wurden, haben später Kinder gezeugt.

Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien

Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im

Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.

Es gibt Berichte über mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien.

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Vorsichtsmassnahmen

Alopezie

Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis

zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während

der Behandlung mit dem Medikament wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein

können.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden

Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und

Erbrechen sind zu beachten.

Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen

verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden

Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.

Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie

Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kann eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis

erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem

Stress ausgesetzt sind.

Interaktionen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder

Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in

Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine

sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich.

Patienten, die mit solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen

einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen. Wenn Patienten

mit Cyclophosphamid und Arzneimitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern,

sind sie auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit

einer Dosisanpassung zu überwachen.

Interaktionen, die die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cyclophosphamid und seinen

Metaboliten beeinträchtigen

Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann einen Einfluss auf die Wirksamkeit der

Cyclophosphamid-Therapie haben. Folgende Substanzen können die Aktivierung von

Cyclophosphamid verzögern: Aprepitant, Bupropion, Chloramphenicol, Fluconazol, Itraconazol,

Prasugrel, Sulfonamide, Busulfan, Ciprofloxacin und Thiotepa.

Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) sind dafür bekannt, dass sie (Cyclophosphamid-

metabolisierende) Cytochrom-P450-Enzyme inhibieren. Es wurde berichtet, dass Patienten, die

Itraconazol erhalten, einer grösseren Menge toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid

ausgesetzt sind.

Busulfan: Berichten zufolge ist bei Patienten, die Cyclophosphamid in hohen Dosen erhalten,

weniger als 24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan die Cyclophosphamid-Clearance verringert

und die Halbwertzeit verlängert.

Fluorochinolone: Die vorausgehende Gabe von Fluorochinolonen, wie Ciprofloxacin, kann die

Wirksamkeit von Cyclophosphamid (besonders zur Konditionierung vor einer

Knochenmarktransplantation) herabsetzen und das Wiederauftreten der Grunderkrankung zur Folge

haben.

Thiotepa: Es wurde über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch

Thiotepa bei hochdosierter Chemotherapie berichtet, wenn Thiotepa eine Stunde vor

Cyclophosphamid gegeben wurde. Die Reihenfolge und der Zeitablauf dieser beiden Substanzen

kann hierbei eine kritische Bedeutung haben.

Cyclophosphamid ist ein Prodrug. Inhibitoren von CYP2B6 und CYP3A4 wie Nevirapin oder

Ritonavir können die Wirkung von Cyclophosphamid reduzieren. Bei Komedikation mit Inhibitoren,

z.B. Grapefruitsaft, kann die Wirkung von Cyclophosphamid erniedrigt oder die Toxizität erhöht

sein.

Eine erhöhte Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kann in Verbindung mit folgenden

Substanzen auftreten: Allopurinol, Chloralhydrat, Cimetidin, Disulfiram, Glycerinaldehyd,

Substanzen, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B.

Cytochrom-P450-Enzyme) und Protease-Inhibitoren.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclophosphamid und Allopurinol oder Hydrochlorothiazid kann die

myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B.

Cytochrom-P450-Enzyme): Die Möglichkeit einer Induktion von hepatischen und extrahepatischen

mikrosomalen Enzymen muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder

gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermassen eine erhöhte Aktivität solcher

Enzyme bewirken können, wie z.B. Rifampin, Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine,

Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.

Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe von Protease-Inhibitoren kann es zu einer erhöhten

Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen. In Verbindung mit der Anwendung von

Behandlungsschemata auf der Basis von Protease-Inhibitoren zeigte sich bei Patienten, die mit

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) behandelt werden, eine höhere Inzidenz von

Infektionen und Neutropenie als bei einem Behandlungsregime auf NNRTI-Basis.

Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ondansetron und

hoch dosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verringerten AUC von Cyclophosphamid führte.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit unbekannten Mechanismen, die die

Anwendung von Cyclophosphamid beeinträchtigen

Eine kombinierte oder sequenzielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Arzneimitteln

mit ähnlichen Toxizitäten kann zu kombinierten verstärkten toxischen Wirkungen führen.

Es kann zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kommen, wenn

Cyclophosphamid z. B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: ACE-Hemmer, Natalizumab,

Paclitaxel, Thiazid-Diuretika oder Zidovudin.

Bei Anwendung von Cyclophosphamid nach einer Infusion von Paclitaxel wurde über eine erhöhte

Hämatotoxizität berichtet. ACE-Hemmer können zu einer Leukopenie führen.

Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden

Arzneimitteln kombiniert wird: Anthracycline, Cytarabin, Pentostatin, oder Trastuzumab.

Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Radiotherapie der

Herzregion angenommen. Die Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid und Cytarabin am

gleichen Tag (in einem sehr kurzen Intervall) kann die kardio-toxischen Wirkungen der beiden

Substanzen potenzieren.

Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit

folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Amiodaron, G-CSF, GM-CSF (siehe „Warnhinweise/

Vorsichtsmassnahmen“).

Zu einer erhöhten Nephrotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit Amphotericin

B oder Indometacin kombiniert wird. Die gleichzeitige Gabe von Indometacin sollte nur mit grosser

Vorsicht erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.

Zunahme anderer Toxizitäten

Azathioprin: Eine mögliche Interaktion mit Azathioprin, welche zu einem Risiko einer

Hepatotoxizität (Lebernekrose) führte, wurde bei 3 mit Azathioprin vorbehandelten Patienten nach

der Gabe von Cyclophosphamid beobachtet.

Busulfan: Patienten, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid behandelt wurden, haben eine längere

Clearence und eine längere Eliminationshalbwertzeit von Cyclophosphamid, wenn sie weniger als 24

h zuvor mit hochdosiertem Busulfan behandelt wurden. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz von

VOD (veno occlusive disease) und Mukositis führen.

Protease-Inhibitoren: Erhöhte Inzidenz von Mukositis.

Andere Interaktionen

Alkohol: Eine verringerte Antitumor-Aktivität wurde bei tumortragenden Tieren im Zusammenhang

mit der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und einer begleitenden oralen Cyclophosphamid-Therapie

in niedriger Dosierung beobachtet. Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen

Patienten Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose ging die Zugabe von Etanercept zur

Standard-Therapie mit Cyclophosphamid einher mit einer erhöhten Inzidenz von nicht-kutanen

soliden Malignomen.

Metronidazol: Über eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der mit

Cyclophosphamid und Metronidazol behandelt wurde. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist

nicht geklärt. In einem Tierversuch ging die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol

mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität einher.

Tamoxifen: Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein

erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.

Interaktionen, die die Pharmakokinetik und/oder Wirkungen von anderen Arzneimitteln betreffen

Bupropion: Die Cyclophosphamid-Metabolisierung durch CYP2B6 kann den Stoffwechsel von

Bupropion hemmen.

Cumarine: Sowohl über eine erhöhte als auch eine verminderte Wirkung von Warfarin wurde bei

Patienten berichtet, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden.

Cyclosporin: Die Patienten, die Cyclophosphamid und Cyclosporin gleichzeitig bekommen haben,

haben eine niedrigere Serumkonzentration von Cyclosporin als die Patienten, die nur Cyclosporine

bekommen haben. Diese Interaktion kann zu einer erhöten Inzidenz der Graft-versus-host-Reaktion

führen.

Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien

(z.B. Suxamethoniumchlorid) kann es aufgrund einer Verringerung der Pseudocholinesterase-

Konzentration durch Cyclophosphamid zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Wenn ein

Patient innerhalb von 10 Tagen vor einer Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, muss

der Anästhesist darauf hingewiesen werden.

Digoxin, β-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die

Absorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten im Darm beeinträchtigt war.

Impfstoffe: Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive

Wirkung von Cyclophosphamid die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das

Risiko einer Infektion durch den Impfstoff (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“)

Verapamil: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von oral

eingenommenem Verapamil im Darm beeinträchtigt war.

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen kann die Blutzuckersenkung

verstärkt sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Cyclophosphamid passiert die Plazentaschranke. Die Behandlung mit Cyclophosphamid hat eine

genotoxische Wirkung und kann bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fetus führen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der

Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend

erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der

Therapie eine Chemotherapie nur nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht

auszuschliessende Risiko einer Missbildung durchgeführt werden.

Bei Kindern, deren Mütter während des ersten Trimesters der Schwangerschaft mit

Cyclophosphamid behandelt wurden, ist es zu Missbildungen gekommen. Es gibt aber auch Berichte

über Frauen, die während des 1. Trimenons mit dem Arzneimittel behandelt wurden und Kinder ohne

Missbildungen zur Welt brachten.

Eine Exposition gegenüber Cyclophosphamid in utero kann zu einer Fehlgeburt, einer

Wachstumsverzögerung des Fetus und einer fetotoxischen Wirkung führen, die sich beim

Neugeborenen manifestiert, einschliesslich Leukozytopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere

Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Frauen im

gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so

ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken. Männer sollten

deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenfalls

die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt

werden, wird empfohlen sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis

mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Massnahmen

vorzunehmen.

Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt

werden. Bei gestillten Kindern, deren Mütter während der Stillzeit mit Cyclophosphamid behandelt

wurden, kam es zu Neutropenie, Thrombozytopenie, niedrigen Hämoglobinwerten und Diarrhoe.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen

wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, unscharfes Sehen, Sehstörungen und einer dadurch

eventuell auftretenden Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am

Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Häufig tritt Leukozytopenie, seltener

Thrombozytopenie und Anämie auf.

Mit stärkerer Myelosuppression muss bei Patienten gerechnet werden, die chemo- und/oder

radiotherapeutisch vorbehandelt wurden, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Einige Komplikationen wie Thromboembolien, disseminierte intravasale Koagulation (DIC) oder

hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung

hervorgerufen werden, sie können aber unter einer Cyclophosphamid enthaltenden Chemotherapie

verstärkt auftreten.

Infektionen

Häufig: Infektionen

Gelegentlich: Pneumonie, Sepsis

Sehr selten: Septischer Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Die folgenden Manifestationen wurden mit Cyclophosphamid-bedingter Myelosuppression und

Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko und stärkere Ausprägung von

Pneumonien (auch mit tödlichem Ausgang), andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre

Infektionen, Protozoen-Infektionen, Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich

Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (auch mit

tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, Sepsis und septischer

Schock (auch mit tödlichem Ausgang).

Neoplasmen

Selten: Sekundärtumoren, Karzinom der Blase und der ableitenden Harnwege, myelodysplastisches

Syndrom, akute Leukämie

Sehr selten: Turmorlyse- Syndrom

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Blasenkarzinom, myelodysplastischem

Syndrom und akuter Leukämie.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Akute myeloische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, Lymphome (Non-Hodgkin-

Lymphome), Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom,

behandlungsbedingtes sekundäres Malignom, karzinogene Auswirkungen bei den Nachkommen.

Zudem wurde über die Progression zugrunde liegender maligner Erkrankungen, auch mit tödlichem

Ausgang, berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie

Das Ausmass der Myelosuppression ist dosisabhängig.

Häufig: Neutropenisches Fieber

Gelegentlich: Thrombozytopenie (mit Komplikation durch Blutung), Anämie mit einem Hb-Abfall

um mehr als 2 g/dl

Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen.

Sehr selten: Hämolytisch-Urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie),

Verbrauchskoagulopathie

Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. –2. Woche nach

Behandlungsbeginn auf und sind innert 3 – 4 Wochen erholt.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Myelosuppression mit Knochenmarksinsuffizienz, Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie,

Lymphopenie, verringerte Hämoglobin-Werte

Immunsystem

Sehr häufig: Immunsuppression

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen begleitet von Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktion (auch mit tödlichem Ausgang)

Endokrine Störungen

Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwarz-Bartter-Syndrom)

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Wasserintoxikation

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Selten: Dehydratation

Sehr selten: Hyponatriämie, Wasserretention

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Flüssigkeitsretention, erhöhter oder erniedrigter Blutzuckerspiegel

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Konfusion

Nervensystem

Selten: Schwindelanfälle

Sehr selten: Krampfanfälle, Parästhesie, veränderter Geschmackssinn, hepatische Enzephalopathie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Über Neurotoxizität wurde berichtet, manifestiert als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-

Syndrom, Enzephalopathie, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie,

Dysästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.

Augen

Selten: Verschwommensehen

Sehr selten: Sehschwäche, Konjunktivitis und Augenödem wegen Überempflindlichkeit

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Verstärkte Tränensekretion

Ohr und Innenohr

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Taubheit, Hörschäden, Tinnitus

Herz

Gelegentlich: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Tachykardie

Selten: Arrhythmie, ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmie

Sehr selten: Vorhof- und Kammerflimmern, Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand,

Myokarditis, Perikarditis

Kardiomyophathie wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg

Körpergewicht) berichtet.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (bis hin zur Herztamponade),

Myokardblutung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzversagen (auch mit tödlichem Ausgang),

Funktionsstörung des linken Ventrikels, Linksherzinsuffizienz, Karditis, Bradykardie, Palpitationen,

verlängertes QT-Intervall beim Elektrokardiogramm, verkleinerte Auswurffraktion

Gefässe

Selten: Blutung

Sehr selten: Thromboembolie, Blutdruckänderung (Hypertonie, Hypotonie)

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Hitzegefühl, Hitzewallung,

erniedrigter Blutdruck

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase, Rhinitis

Sehr selten: Pneumonitis (interstitielle Pneumonie), chronische interstitielle Lungenfibrose,

Bronchospasmus, Dyspnoe, Husten, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Lungeninsuffizienz,

ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), unspezifische Lungenkrankheiten, Hypoxie,

pulmonale Hypertonie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Pulmonale venookklusive Erkrankung, interstitielle Lungenerkrankung manifestiert als

Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz (auch mit tödlichem Ausgang), obliterative Bronchiolitis,

organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Atembeschwerden, Lungenödem, nasale

Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, dosisabhängig, bei etwa 50% der Patienten

Selten: Diarrhöe, Obstipation, Mukositis / Stomatitis, Bauchschmerzen

Sehr selten: Hämorrhagische Kolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Ulzeration

Zur Reduktion von Erbrechen und Stomatitis sollten rechtzeitig Antiemetika verabreicht und auf eine

peinliche Mundhygiene geachtet werden.

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Hämorrhagische Enterokolitis, gastrointestinale Blutungen, Enteritis, Typhlitis,

Schleimhautulzeration, abdominale Beschwerden, Entzündung der Parotis

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von ALT, AST, γ-

GT, Bilirubin, ALP

Sehr selten: Leberversagen, Lebernekrose, Hepatomegalie, Gelbsucht, Hepatitis-Virus-Aktivierung

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Venookklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase,

hepatische Enzephalopathie

Haut

Sehr häufig: Haarausfall

Gelegentlich: Glatzenbildung

Selten: Hautausschlag, Dermatitis, Hautentzündungen

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen,

Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fusssohlen, Juckreiz, Erythem im

Bestrahlungsfeld, strahlenbedingte Dermatitis

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer Hautausschlag,

Urtikaria, Bläschenbildung, Erythem, Hautrötung, Verfärbung der Haut, Nagelerkrankung,

Gesichtsschwellung, Hyperhidrose

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Krämpfe

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Sklerodermie, Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Zystitis, Mikrohämaturie

Häufig: Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie

Sehr selten: Suburotheliale Blutungen, Blasenwandödem, interstitielle Entzündungen, Fibrose und

Sklerose der Blase, Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Nierenversagen, Tubulusnekrose, renale Tubulusstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische

Ureteritis, ulzerative Zystitis,

Blasennekrose, Kontraktur der Harnblase, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische

Epithelzellen der Harnblase, erhöhter Blutharnstoff

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Vorzeitige Wehen

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Beeinflussung der Spermatogenese, Ovulationstörungen, Amenorrhoe

Häufig: Persistierende Oligospermie, Azoospermie

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Infertilität, Nachlassen der ovariellen Funktion, Erkrankung der Ovarien, Ovulationsbeschwerden,

Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, verringertes Östrogen im Blut, erhöhtes Gonadotropin im Blut

Kongenitale, familiäre und genetische Störungen

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus,

Wachstumsverzögerung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslich Myelosuppression,

Gastroenteritis)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein

Selten: Brustschmerzen

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schmerzen, Phlebitis, Multiorganversagen

Meldungen aus Marktbeobachtungen:

Verschlechterung des Allgemeinbefindens, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der

Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Phlebitis, Entzündung, Schmerzen, Schwellung,

Erythem), Ödem, mukosale Entzündung

Untersuchungen

Gelegentlich: EKG Änderung, Abnahme von LVEF, Anstieg von LDH im Blut und C-reaktivem

Protein

Sehr selten: Gewichtszunahme, erhöhter Kreatininwert

Andere unerwünschte Wirkungen

Eine venookklusive Krankheit (Veno-occlusive disease, VOD) wird bei ca. 15 – 50% der Patienten

beobachtet, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder mit

Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation behandelt werden.

Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende

Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln bei gleichzeitiger

Hochdosis-Chemotherapie, insbesondere wenn Busulfan Bestandteil der Konditionierungstherapie

ist.

Überdosierung

Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger

Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschliesslich Herzversagen),

venookklusive Lebererkrankung und Stomatitis (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Da es kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid gibt, ist bei jeder Anwendung grosse Vorsicht

geboten. Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar. Bei der Behandlung der

Überdosierung bzw. der Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche

Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat

wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5

– 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer

sechsstündigen Dialyse wurden 72% der applizierten Cyclophosphamiddosis im Dialysat gefunden.

Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie,

gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der

Überdosierung.

Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer

Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate antibiotische

Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit

Thrombozyten sicherzustellen.

Patienten, die eine Überdosis erhalten haben, sind engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten

zu überwachen, insbesondere auf Hämatotoxizität.

Bei einer Überdosierung sind unterstützende Massnahmen zu ergreifen, einschliesslich der

angemessenen Behandlung eventueller begleitender Infektionen, Myelosuppression oder anderer

Toxizitäten gemäss dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis.

Zur Vermeidung urotoxischer Erscheinungen sollte unbedingt mit Mesna eine Zystitis-Prophylaxe

betrieben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA01

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Oxazaphosphorine. Es ist ein

Stickstofflost-Derivat.

Cyclophosphamid ist in vitro inaktiv und wird in vivo überwiegend in der Leber durch mikrosomale

Enzyme zu 4-Hydroxycyclophosphamid metabolisiert, das mit seinem Tautomeren Aldophosphamid

im Gleichgewicht steht. Aldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden

Metaboliten Phosphoramid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Cyclophosphamid

verantwortlich gemacht.

Die zytotoxische Wirkung von Cyclophosphamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden

Metaboliten mit der DNA, was Strangbrüche und Vernetzungen der DNA-Stränge bzw. DNA-

Proteinvernetzungen (sogenannte cross-links) zur Folge hat.

Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die

zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch, aber zellzyklusspezifisch.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturell verwandten Zytostatika wie Ifosfamid, aber auch mit

anderen Alkylantien kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Cyclophosphamid wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung entspricht nahezu 100% derjenigen nach

intravenöser Gabe. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von

Cyclophosphamid nach 0,25 - 3 Stunden und der aktiven Metaboliten nach

ca. 2 – 4 Stunden erreicht. Nach intravenöser Verabreichung erreichen die aktiven

Cyclophosphamid-Metaboliten ihre maximalen Plasmakonzentrationen nach 2 – 4 Stunden.

Es sind keine Daten zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Cyclophosphamid

vorhanden.

Distribution

Cyclophosphamid und seine Metaboliten verteilen sich im Körper auf Gewebe und Organe,

einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 0,8 l/kg.

Bei Patienten mit Hirntumoren passierte ein Teil der Substanz die Blut-Hirn-Schranke und liess sich

in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Die Peakkonzentrationen waren zirka halb so gross wie

im Plasma.

Mit Hilfe der Massenspektrometrie konnte unverändertes Cyclophosphamid in der Muttermilch

nachgewiesen werden. Eine transplazentare Passage von Cylcophosphamid findet statt. In der

Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25% der entsprechenden Plasmawerte

gemessen. Die Konzentrationen im Aszites, in der Galle und im Speichel verlaufen parallel zu den

Plasmakonzentrationen.

Cyclophosphamid wird zu ca. 20% an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten sind teilweise

stärker proteingebunden. Messungen bei einem Patienten ergaben eine Proteinbindung der

Metaboliten Phosphoramid-Lost und Nor-Stickstoff-Lost von 39% resp. 67%.

Metabolismus

Das inaktive Cyclophosphamid wird in einem ersten Schritt zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid

hydroxyliert. Dieser Vorgang wird vorwiegend durch CYP2B6 und CYP3A4 katalysiert. Durch

Ringöffnung entsteht aus 4-Hydroxy-Cyclophosphamid das Aldophosphamid. Der weitere

Metabolismus von Aldophosphamid erfolgt über eine spontane Abspaltung von Acrolein zum

aktiven Phosphoramid-Lost. Alternativ kann Aldophosphamid zum inaktiven Carboxyphosphamid

oxidiert werden. Das Endprodukt ist Nor-Stickstoff-Lost.

Elimination

Nach einmaliger intravenöser Gabe von Cyclophosphamid fällt die Plasmakonzentration von

Cyclophosphamid und seinen Metaboliten innerhalb von 24 Stunden sehr stark ab.

Plasmakonzentrationen können aber bis zu 72 Stunden nachweisbar sein. Die Serumhalbwertszeit für

Cyclophosphamid beträgt 6 – 9 Stunden und für den Metaboliten Phosphoramid-Lost 8,7 Stunden.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden zum grössten Teil über die Nieren ausgeschieden.

Die kumulierte renale Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beträgt ca. 60%

der verabreichten Dosis. Weniger als 20% werden als unverändertes Cyclophosphamid

ausgeschieden.

Die renale Clearance beträgt 5 – 11 ml/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Plasmakonzentrationen der

Cyclophosphamid-Metaboliten erhöht und die Halbwertszeiten für Cyclophosphamid und

Phosphoramid-Lost verlängert sein.

Cyclophosphamid ist dialysierbar. Ca. 70% der Cyclophosphamid-Dosis finden sich nach einer 6-

stündigen Dialsye im Dialysat. Die Dialyse-Clearance beträgt, je nach Untersuchung, 78 ml/min

bzw. 194 ml/min.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Pseudocholinesterase < 3000 U/l) weisen im Vergleich

zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid

mit einer Verlängerung der Eliminiationshalbwertszeit auf.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist im Vergleich zu anderen Zytostatika verhältnismässig

gering. Dies wurde in Experimenten an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden

nachgewiesen. Bei einmaliger i.v. Injektion betrug die LD50 bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei Maus

und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg.

Chronische Toxizität

Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit

anschliessender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die

hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg und beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenität/Karzinogenität/Teratogenität

Cyclophosphamid respektive seine aktiven Metaboliten wirken im Tierversuch mutagen, karzinogen

und teratogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cyclophosphamid ist mit benzylalkoholhaltigen Lösungen inkompatibel. Die Stabilität von

Cyclophosphamid kann in benzylalkoholhaltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „Exp“ bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstitutierten sowie der mit 0,9% NaCl, 5%

Glucose oder Ringer-Lösung auf eine Konzentration von 0,2% verdünnten Zubereitungen wurde für

48 Stunden bei 2 – 8 °C (Kühlschrank) gezeigt. Die rekonstiutierten bzw. verdünnten Lösungen

enthalten kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sind sie unmittelbar nach der

Zubereitung zu verwenden. Aseptische Handhabung vorausgesetzt können sie maximal 24 Stunden

bei 2-8 °C (Kühlschrank) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Während des Transports oder der Lagerung von Endoxan, Trockensubstanz zur intravenösen

Infusion, kann erhöhte Temperatur zum Schmelzen des Wirkstoffes Cyclophosphamid führen.

Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche Flüssigkeit (meist als

zusammenhängende Phase oder in Tropfen). Durchstechflaschen mit geschmolzenem Inhalt dürfen

nicht verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika:

Bei der Zubereitung von Endoxan-Lösungen sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika

einzuhalten.

Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu

entsorgen.

Hinweis für Dragées:

Durch die Beschichtung der Dragées wird ein direkter Kontakt der verabreichenden Person mit dem

Wirkstoff vermieden. Um eine versehentliche Exposition Dritter gegenüber dem Wirkstoff zu

vermeiden, dürfen die Dragées nicht zerteilt oder zerdrückt werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.

Die Trockensubstanz wird in 0,9% NaCl aufgelöst: Endoxan 200 mg in 10 ml, Endoxan 500 mg in

25 ml und Endoxan 1 g in 50 ml.

Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Zugabe des Lösungsmittels kräftig

geschüttelt wird.

Die rekonstituierte Lösung wird zur Infusion mit 0,9% NaCl-, 5% Glucose- oder Ringer-Lösung

verdünnt. Das Volumen richtet sich nach dem Therapieschema.

Arzneimittel vor Gebrauch auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen, sofern dies die

Lösung und das Behältnis erlauben.

Zulassungsnummer

25'441; 25'442 (Swissmedic)

Packungen

Endoxan, Dragées: Packungen à 50 Dragées zu 50 mg.

Endoxan, Trockensubstanz zur intravenösen Infusion: Packungen à 1 Durchstechflasche zu 200 mg,

500 mg oder 1 g. [A]

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzcontainer verpackt. Der Schutzcontainer

kommt nicht in Kontakt mit dem Arzneimittel und bietet zusätzlichen Transportschutz, welches die

Sicherheit für das medizinische und pharmazeutische Personal erhöht.

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Mai 2011

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Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-10-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pyraflufen‐ethyl

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for pyraflufen‐ethyl

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 The applicant, Nichino Europe Co. Ltd., submitted application request to the competent national authority in the Netherlands to evaluate confirmatory data that were identified for pyraflufen‐ethyl in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. The submitted data were sufficient to confirm the MRLs for citrus fruits, tree nuts, pome fruits, stone fruits, table and wine grapes, curra...

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20-10-2018

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested to deliver a scientific opinion on the implications for human health of the flavouring substance 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide [FL‐no: 16.133], in the Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411), according to Regulation (EC) No 1331/2008 of the European Parliament and of the Council. The substance has not been reported to occur in natural source materials of botanical or animal origin. It is intende...

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20-10-2018

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 200, Revision 1 (FGE.200 Rev.1): 74 α,β‐unsaturated aliphatic aldehydes and precursors from chemical subgroup 1.1.1 of FGE.19

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 200, Revision 1 (FGE.200 Rev.1): 74 α,β‐unsaturated aliphatic aldehydes and precursors from chemical subgroup 1.1.1 of FGE.19

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Food Additives and Flavourings of the European Food Safety Authority was requested to evaluate the genotoxic potential of 74 flavouring substances from subgroup 1.1.1 of FGE.19 in the Flavouring Group Evaluation 200 Revision 1 (FGE.200 Rev1). In FGE.200, genotoxicity studies were provided for one representative substance, namely hex‐2(trans)‐enal [FL‐no: 05.073], and for other two substances in the same subgroup, namely 2‐dodecenal [FL‐no: 05.03...

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17-10-2018

Pest categorisation of Stagonosporopsis andigena

Pest categorisation of Stagonosporopsis andigena

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Plant Health performed a pest categorisation of Stagonosporopsis andigena, the causal agent of black blight of potato, for the EU. The pest is a well‐defined fungal species and reliable methods exist for its detection and identification. S. andigena is present in Bolivia and Peru. The pest is not known to occur in the EU and is listed in Annex IAI of Directive 2000/29/EC as Phoma andina, meaning its introduction into the EU is prohibited. The ma...

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17-10-2018

Pest categorisation of Thecaphora solani

Pest categorisation of Thecaphora solani

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Plant Health performed a pest categorisation of the fungus Thecaphora solani, the causal agent of smut of potato, for the EU. The identity of the pest is well established and reliable methods exist for its detection and identification. T. solaniis present in Bolivia, Chile, Colombia, Ecuador, Mexico, Panama, Peru and Venezuela. The pathogen is not known to occur in the EU and is listed in Annex IAI of Directive 2000/29/EC, meaning its introducti...

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16-10-2018

Pest categorisation of Cronartium harknessii, Cronartium kurilense and Cronartium sahoanum

Pest categorisation of Cronartium harknessii, Cronartium kurilense and Cronartium sahoanum

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 Following a request from the European Commission, the EFSA Panel on Plant Health performed a pest categorisation of Cronartium harknessii, Cronartium kurilense and Cronartium sahoanum, which are well‐defined and distinguishable tree fungal pathogens of the family Cronartiaceae. In 2018, these species were moved from the genus Endocronartium to the genus Cronartium. These pathogens are not known to be present in the EU and are regulated in Council Directive 2...

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16-10-2018

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant, BASF SE, submitted an application to the competent national authority in Greece to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance mepiquat in cotton seeds. The data submitted in support of the application were found to be sufficient to derive a MRL proposal for cotton seeds and the previously derived MRL proposals for animal commodities were found to be stil...

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16-10-2018

Pest categorisation of Melampsora farlowii

Pest categorisation of Melampsora farlowii

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 Following a request from the European Commission, the EFSA Panel on Plant Health performed a pest categorisation of Melampsora farlowii, a well‐defined and distinguishable fungus of the family Melampsoraceae. M. farlowii is the causal agent of a leaf and twig rust of hemlocks (Tsuga spp.) in eastern North America. The pathogen is regulated in Council Directive 2000/29/EC (Annex IAI) as a harmful organism whose introduction into the EU is banned. M. farlowii ...

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16-10-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for teflubenzuron

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for teflubenzuron

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 The applicant BASF Agro BV submitted a request to the competent national authority in United Kingdom to evaluate the confirmatory data that were identified for teflubenzuron in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. To address the data gaps, a new metabolism study on leafy crops, a study investigating the nature of residues under standard hydrolytic conditions and a validated ...

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9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/157451/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Cefadroxil

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/157451/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Cefadroxil

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Cefadroxil infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018
vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/CMDh/84404/2018 vom 21.02.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Interferon alfa-2a

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Interferon alfa-2a infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/h/229253/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Leuprorelin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/h/229253/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Leuprorelin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Leuprorelin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

9-10-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/h/158516/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Levocetirizin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/h/158516/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Levocetirizin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Levocetirizin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

6-10-2018

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Published on: Fri, 05 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Agriculture & Horticulture Development Board submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance epoxiconazole in beetroots. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal for beetroots. Adequate analytical methods for enforcement are...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

2-10-2018

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 01 Oct 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance cyflufenamid. To assess the occurrence of cyflufenamid residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (in...

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2-10-2018

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 200 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

28-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance ABE‐IT 56 (components of lysate of Saccharomyces cerevisiae strain DDSF623)

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance ABE‐IT 56 (components of lysate of Saccharomyces cerevisiae strain DDSF623)

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State, France, for the pesticide active substance ABE‐IT 56 (components of lysate of Saccharomyces cerevisiae strain DDSF623) are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the...

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27-9-2018

General Finishes Recalls Outdoor Oil

General Finishes Recalls Outdoor Oil

The recalled products do not have the proper consumer chemical hazard packaging and labelling required by the consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001 under the Canada Consumer Product Safety Act.

Health Canada

27-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance tembotrione. To assess the occurrence of tembotrione residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EU) No 188/2011 as well as the import tolerances and European author...

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27-9-2018

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance  copper (I), copper (II) variants

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance copper (I), copper (II) variants

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following the first approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Me...

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26-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Published on: Tue, 25 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Dienstleistungszentrum Ländlicher Raum submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance flonicamid in radishes. Furthermore, in accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant ISK Biosciences Europe N.V. submitted a request to the competent national authority in the Ne...

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25-9-2018

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

The recalled products have not been properly classified according to the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001, in order to ensure appropriate hazard labelling. These regulations are empowered by the Canada Consumer Product Safety Act. Improper labelling could result in unintentional exposure to these products and lead to serious illness, injury or death.

Health Canada

22-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/406647/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Epinastin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/406647/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Epinastin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Epinastin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

22-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229561/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Alprostadil

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229561/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Alprostadil

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Alprostadil (indiziert bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit) infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

21-9-2018

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member State...

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21-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Bayer CropScience AG submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance clothianidin to accommodate the use on potatoes imported from Canada. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal. Adequate analytical methods for enforcement are availa...

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21-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Deoxycholsäure infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

20-9-2018

Getinge Issues Worldwide Voluntary Correction of Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pump (IABP) For Interruption and/or Inability to Start Therapy at Altitudes above 3,200 Feet/975 Meters

Getinge Issues Worldwide Voluntary Correction of Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pump (IABP) For Interruption and/or Inability to Start Therapy at Altitudes above 3,200 Feet/975 Meters

Getinge is voluntarily initiating a Worldwide recall involving a field correction of approximately 5,223 Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pumps (IABP) sold by Datascope Corp., for a potential interruption and/or inability to start therapy to the patient regarding the use of certain Intra-Aortic Balloons (IABs) prior to or during the use with Cardiosave IABP for users who are at altitudes above 3200 feet/975 meters. This condition could potentially lead to patient hemodynamic instability.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

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19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Agriculture and Horticulture Development Council submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance flonicamid in beetroots, carrots, celeriacs/turnip rooted celeries, horseradishes, Jerusalem artichokes, parsnips, parsley roots/Hamburg roots parsley, radishes, salsifies, swedes/rutabagas, tu...

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19-9-2018

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 During the years 2012‐2016, the Dutch National Food Consumption survey was conducted in the Netherlands. For the survey, a random sample was drawn from consumer panels stratified by age and gender and maintained representative to the population with regard to region, address density and educational level. Complete results were obtained for 4,313 persons (response rate 65%); including toddlers, children, adolescents, adults and elderly. Pregnant or lactating ...

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19-9-2018

Umsetzung der einstimmigen Beschlüsse der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/33058/2017 vom 25.01.2017 und EMA/CMDh/413850/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Treprostinil

Umsetzung der einstimmigen Beschlüsse der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/33058/2017 vom 25.01.2017 und EMA/CMDh/413850/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Treprostinil

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Treprostinil infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

19-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/154226/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Oxytocin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/154226/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Oxytocin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Oxytocin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

18-9-2018

Xtava recalls Allure and Allure Pro 2200W ionic ceramic hair dryers

Xtava recalls Allure and Allure Pro 2200W ionic ceramic hair dryers

The hair dryer and power cord can overheat and catch on fire, posing fire, burn and electrical shock hazards.

Health Canada

18-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Published on: Fri, 14 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State Austria for the pesticide active substance sodium hydrogen carbonate are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative use of sodium hyd...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

14-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance azadirachtin (Margosa extract)

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance azadirachtin (Margosa extract)

Published on: Thu, 13 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of the EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State, Germany, for the pesticide active substance azadirachtin are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the additional representative use of azadir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 12 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fluquinconazole. Considering the information provided by Member States, neither EU uses nor import tolerances are currently authorised for fluquinconazole within the European Union. Furthermore, no MRLs are established by the Codex Alimentarius Commission (codex maximum residue ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

12-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/302864/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Famotidin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/302864/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Famotidin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Famotidin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

12-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304276/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Fluvastatin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304276/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Fluvastatin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Fluvastatin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

11-9-2018

Preparation of Dutch food consumption data for risk assessment

Preparation of Dutch food consumption data for risk assessment

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 The availability of detailed and high‐quality food consumption data collected at an individual level is essential for assessing the exposure to potential risks in the food chain. During the years 2012–2016, the Dutch National Food Consumption Survey was conducted in the Netherlands as part of the EU Menu survey, following the EFSA 2009 guidance on ‘General principles for the collection of national food consumption data in the view of a pan‐European dietary s...

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8-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229259/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Naproxen

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229259/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Naproxen

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Naproxen infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

7-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für die Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

7-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/303411/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Etomidat

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/303411/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Etomidat

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Etomidat infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

5-9-2018

Outcome of the pesticides peer review meeting on general recurring issues in mammalian toxicology

Outcome of the pesticides peer review meeting on general recurring issues in mammalian toxicology

Published on: Tue, 04 Sep 2018 00:00:00 +0200 This technical report reflects the outcome of the mammalian toxicology experts meeting on general recurring issues noted during the EFSA peer reviews of pesticide active substances under Regulation (EC) No 1107/2009. The main issues identified were related to genotoxicity of products and principles of (Q)SAR and read‐across. General presentations on the different EFSA guidance and EFSA developmental activities related to human health risk assessment of pesti...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

4-9-2018

Osmo Wood and Colour Canada Ltd. recalls Various Wood Finishing Products

Osmo Wood and Colour Canada Ltd. recalls Various Wood Finishing Products

The recalled products do not have the proper consumer chemical hazard packaging and labelling required by the consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001 under the Canada Consumer Product Safety Act.

Health Canada

4-9-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Published on: Mon, 03 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for milk are presented. The context of the evaluation was that req...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-9-2018

Scientific guideline:  Concept paper on the need for revision of the guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate - Revision 1, draft: consultation open

Scientific guideline: Concept paper on the need for revision of the guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate - Revision 1, draft: consultation open

The Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonates was prepared during the period from 2007 to 2009 and came into effect in 2010 (EMEA/536810/2008). Considerable experience of assessing PIP applications covering neonatal age subset has been gained since then and it has become apparent that some essential questions arise repeatedly during the assessment of Paediatric Investigation Plans (PIP) applications for products intended to be investigated and used in neonates....

Europe - EMA - European Medicines Agency

12-9-2018

Humanalbumin 200 g/l Kedrion

Rote - Liste