Dysport 500U

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Dysport 500U Lyophilisat
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: botulinumtoxinum-Ein haemagglutininkomplex 500 U Dysport, albuminum serum und menschliche lactosum monohydricum für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Dysport 500U Lyophilisat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Symptomatische Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierten fokalen Dystonien, Torticollis spasticus, Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls, Fokaler Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls, dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) infolge Spastizität bei Patienten (ab 2 Jahren) mit infantiler Zerebralparese, axillärer Hyperhidrose

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 55057
  • Berechtigungsdatum:
  • 24-08-2000
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Indikation, Unerwünschte wirkungen

Dysport® 300 U / 500 U

Zusammensetzung

Wirkstoff: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex 300 U bzw. 500 U Dysport®.

Hilfsstoffe: Albuminum seri humani, Lactosum monohydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche enthält: Botulinumtoxinum-A-Haemagglutininkomplex 300 U*) bzw. 500 U*)

Dysport®.

*) Eine Einheit (U) entspricht einer medianen letalen Dosis (LD50), wenn aufbereitete Dysport®-

Lösung Mäusen intraperitoneal injiziert wird.

Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von

·Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierten fokalen Dystonien,

·Torticollis spasticus,

·Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls,

·fokaler Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls,

·dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) infolge Spastizität bei Patienten (ab 2

Jahren) mit infantiler Zerebralparese,

·axillarer Hyperhidrose.

Dosierung / Anwendung

Die Einheiten von Dysport® sind produktspezifisch und in der klinischen Anwendung daher nicht

vergleichbar und nicht austauschbar mit den Einheiten anderer Botulinumtoxin-Präparate.

Mit Ausnahme der dynamischen Spitzfussstellung bei Patienten mit infantiler Zerebralparese sind bei

Kindern sichere und wirksame Dosierungen von Dysport® nicht ausreichend untersucht.

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Dosierung

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Erwachsene aller Altersgruppen einschliesslich älterer

Patienten.

Bilateraler Blepharospasmus

In einer Dosisfindungsstudie zur Anwendung von Dysport® zur Behandlung von benignem

essentiellem Blepharospasmus wurde mit einer Dosis von 40 U Dysport® pro Auge eine signifikante

Wirkung erzielt. Mit einer Dosis von 80 U Dysport® pro Auge war die Wirkung länger anhaltend.

Bei einer Anfangsdosis von 40 U Dysport® pro Auge kann bei Folgebehandlungen eine Dosis von

60 oder 80 U Dysport® für den Patienten von Vorteil sein, sofern eine längere Wirkung erforderlich

ist. Eine Erhöhung der Dosis kann jedoch das Risiko für lokale Nebenwirkungen, insbesondere

Ptosis, erhöhen.

Die Maximaldosis darf 120 U Dysport® pro Auge nicht überschreiten.

Unilateraler Blepharospasmus bzw.

Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Wie bei bilateralem Blepharospasmus. Die Injektion wird jedoch auf das betroffene Auge

beschränkt.

Durchführung der Injektion

Initial: Subkutane Injektion von 10 U Dysport® medial und 10 U Dysport® lateral in die

Verbindung zwischen präseptalem und orbitalem Teil sowohl des oberen (siehe nachfolgende

Abbildung, Nummer 1 und 2) als auch des unteren (Nummer 3 und 4) M. orbicularis oculi.

Um das Risiko einer Ptosis zu reduzieren, sollten Injektionen in der Nähe des Levators palpebrae

superioris vermieden werden, weshalb bei Injektionen in das obere Lid die Kanüle vom Zentrum weg

zu richten ist.

Folgebehandlung: Wenn die Anfangsdosis als nicht ausreichend bewertet wird, kann es bei

Folgeinjektionen erforderlich sein, die Dosis pro Auge zu erhöhen auf:

·60 U Dysport®: Jeweils 10 U Dysport® medial und 20 U Dysport® lateral.

·80 U Dysport®: Jeweils 20 U Dysport® medial und 20 U Dysport® lateral.

·Maximal 120 U Dysport®: Jeweils 20 U Dysport® medial und 40 U Dysport® lateral.

Zusätzliche Injektionen können in den M. frontalis über der Augenbraue (siehe Abbildung, Nummer

5 und 6) erfolgen, wenn dort befindliche Spasmen das Sehvermögen beeinträchtigen.

Beim Spasmus hemifacialis ist mitunter eine EMG-Kontrolle zur Identifizierung kleiner betroffener

Muskelgruppen in der unteren Gesichtshälfte erforderlich.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann nach 2-4 Tagen, der maximale therapeutische Effekt innerhalb

von 2 Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 12 Wochen wiederholt werden oder wenn erforderlich, um der

Rückkehr der Symptome vorzubeugen, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager

anzusehen und die Behandlung zu beenden.

b) Torticollis spasticus

Dosierung bei Erwachsenen

Initial: Insgesamt 500 U Dysport® streng intramuskulär in die Nackenmuskulatur.

Folgebehandlung: Je nach Ansprechen auf die Vorbehandlung 250-500 U Dysport®. Bei

wiederholter Verabreichung kann die Dosis entsprechend dem klinischen Zustand um 100-250 U

Dysport® pro Sitzung schrittweise verringert bzw. erhöht werden. Die Gesamtdosis von 500 U

Dysport® sollte nicht überschritten werden.

In den M. sternocleidomastoideus dürfen maximal 300 U Dysport® injiziert werden.

Eine Erhöhung der Dosis kann das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Schluckstörungen

(Dysphagie), erhöhen.

Die empfohlenen Dosierungen gelten nur für normalgewichtige Erwachsene, die keine Anzeichen

einer verminderten Nackenmuskulatur zeigen. Bei untergewichtigen Patienten und älteren Patienten

mit möglicher verminderter Nackenmuskulatur sollte die Dosis reduziert werden.

Durchführung der Injektion

Streng intramuskuläre Injektion üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator

scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius.

Die Identifizierung der Muskeln, in die Dysport® injiziert werden soll, richtet sich nach den

klinischen Merkmalen (abnorme sichtbare Muskelaktivität, tastbare Verhärtungen, Lokalisierung der

Muskelschmerzen) und nach der Verteilung des dystonen EMG-Musters.

Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann innerhalb 1 Woche erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome

wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager

anzusehen und die Behandlung ist zu beenden.

c) Spastik bei Erwachsenen

Armspastik infolge eines Schlaganfalls

Dosierung

Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell

angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schwere der

Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere

Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Dysport® in der Anamnese. In klinischen Studien

wurden Dosierungen von 500 U und 1.000 U bei bestimmten Behandlungssitzungen zwischen

ausgewählten Muskeln aufgeteilt.

Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.

Insgesamt 1.000 U Dysport® in die Armmuskulatur als intramuskuläre Injektion. Die Maximaldosis

darf 1.000 U Dysport® nicht überschreiten.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Obwohl die Anzahl der Probanden mit einem Alter von über 65 Jahren in der pivotalen Studie gering

ist (N = 49), haben klinische Erfahrungen keinen Zusammenhang zwischen Wirksamkeit und Alter

gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren Frequenz von

Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden, um die

Verträglichkeit von Dysport® einzuschätzen.

Durchführung der Injektion

Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:

Injizierte Muskeln

Empfohlene Dosis Dysport® (U)

Flexor carpi radialis (FCR)

100-200

Flexor carpi ulnaris (FCU)

100-200

Flexor digitorum profundus (FDP)

100-200

Flexor digitorum superficialis

100-200

(FDS)

Flexor pollicis longus

100-200

Adductor pollicis

25-50

Brachialis

200-400

Brachioradialis

100-200

Biceps brachii (BB)

200-400

Pronator teres

100-200

Triceps brachii (langer Kopf)

150-300

Pectoralis major

150-300

Subscapularis

150-300

Latissimus dorsi

150-300

Bei der Behandlung der fokalen Spastik der oberen Extremitäten wird Dysport® in 0,9%iger

Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro ml, 200 U

pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport® wird durch intramuskuläre Injektion in die oben

beispielhaft beschriebenen Muskeln verabreicht.

In den Musculus biceps brachii wird an zwei Stellen injiziert, in alle anderen Muskeln an jeweils

einer Stelle.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird

die Verwendung einer unterstützenden Injektionstechnik, z. B. Elektromyographie, elektrische

Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden

Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden

Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 12-16 Wochen erneut

behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung auf, z. B. 20 Wochen.

Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion

können Anpassungen der Dysport®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.

Klinische Verbesserungen können etwa eine Woche nach der Behandlung mit Dysport® erwartet

werden.

Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls

Dosierung

Dosierungen von bis zu 1.500 U können in einer einzelnen Behandlungssitzung intramuskulär

verabreicht werden. Die exakte Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden

Behandlungen sollte individuell angepasst werden, abhängig von Grösse und Anzahl der beteiligten

Muskeln sowie Schweregrad der Spastik und ebenfalls das Vorhandensein von lokaler

Muskelschwäche und das Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlungen berücksichtigen.

Allerdings sollte die Gesamtdosis 1.500 U nicht überschreiten.

Normalerweise sollte an einer einzelnen Injektionsstelle nicht mehr als 1 ml verabreicht werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren

erwachsenen Patienten gezeigt. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten, aufgrund einer höheren

Frequenz von Begleiterkrankungen sowie weiteren medikamentösen Therapien, beobachtet werden,

um die Verträglichkeit von Dysport einzuschätzen.

Durchführung der Injektion

Empfohlen werden für die intramuskuläre Injektion folgende Dosierungen und Injektionsorte:

Muskel

Empfohlene Dosis Dysport (U) Anzahl der Injektionsstellen pro Muskel

Distal

Soleus

300-550

Gastrocnemius

medialer Kopf

100-450

lateraler Kopf

100-450

Tibialis posterior

100-250

Flexor digitorum longus 50-200

Flexor digitorum brevis

50-200

Flexor hallucis longus

50-200

Flexor hallucis brevis

50-100

Proximal

Rectus femoris

100-400

Ischiocrurale Muskeln

100-400

Adductor magnus

100-300

Gracilis

100-200

Gluteus maximus

100-400

Bei der Behandlung einer fokalen Spastik der unteren Extremitäten bei Erwachsenen wird Dysport in

0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert, um eine Injektionslösung mit entweder 100 U pro

ml, 200 U pro ml oder 500 U pro ml zu erhalten. Dysport wird durch intramuskuläre Injektion in die

oben beschriebenen Muskeln verabreicht.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden können, wird

die Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z. B. Elektromyographie, elektrische

Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen genau zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport sollte, abhängig vom Wiederauftreten der klinischen Symptome, alle

12-16 Wochen wiederholt werden, gegebenenfalls länger, je nach Notwendigkeit, allerdings nicht

früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden Injektion. Durch den Grad und das Muster der

Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion können Anpassungen der Dysport-Dosis

und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.

Armspastik infolge eines Schlaganfalls und fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines

Schlaganfalls

Wenn eine Behandlung der Arme und der unteren Extremitäten während derselben

Behandlungssitzung notwendig ist, sollte die Dysport-Dosis, die in die einzelnen Extremitäten

injiziert wird, individuell angepasst werden, ohne die Gesamtdosis von 1.500 U zu überschreiten.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Dosierung

Die Dosierung bei der Erstbehandlung sowie bei nachfolgenden Behandlungen sollte individuell

angepasst werden, abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der

Spastik, Vorhandensein von lokaler Muskelschwäche, Ansprechen des Patienten auf frühere

Behandlungen und/oder Nebenwirkungen mit Botulinumtoxin in der Anamnese. Bei der

Erstbehandlung sollte in Erwägung gezogen werden, mit der niedrigst möglichen Dosis anhand der

untenstehenden Tabelle zu beginnen (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die maximale Gesamtdosis Dysport®, die pro Behandlungssitzung verabreicht wird, darf 15

Einheiten/kg für unilaterale oder 30 Einheiten/kg für bilaterale Injektionen in die unteren

Extremitäten nicht überschreiten. Die Maximaldosis pro Bein darf 500 Einheiten nicht überschreiten.

Zusätzlich darf die Gesamtdosis Dysport® pro Behandlungssitzung 1.000 Einheiten oder 30

Einheiten/kg nicht überschreiten, je nachdem was niedriger ist. Die verabreichte Gesamtdosis sollte

zwischen den betroffenen spastischen Muskeln der unteren Extremitäten aufgeteilt werden. Wenn

möglich sollte die Dosis auf mehr als eine Injektionsstelle in den einzelnen Muskeln verteilt werden.

An einer einzelnen Injektionsstelle sollten nicht mehr als 0,5 ml Dysport® verabreicht werden. Die

empfohlenen Dosierungen finden sich in der nachfolgenden Tabelle.

Muskel

Empfohlener Dosisbereich pro Muskel pro Bein

(Einheiten/kg Körpergewicht)

Anzahl der Injektionsstellen

pro Muskel

Gastrocnemius

5 bis 15

bis zu 4

Soleus

4 bis 6

bis zu 2

Tibialis

posterior

3 bis 5

bis zu 2

Gesamtdosis

bis zu 15 Einheiten/kg/Bein

Durchführung der Injektion

Bei der Behandlung einer dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese) bei Kindern wird

Dysport® in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung rekonstituiert und durch intramuskuläre Injektion wie

oben beschrieben verabreicht.

Obwohl die eigentlichen Injektionsstellen durch Palpation festgelegt werden können, wird die

Verwendung einer die Injektion unterstützenden Technik, z. B. Elektromyographie, elektrische

Stimulation oder Ultraschall empfohlen, um die Injektionsstellen zu bestimmen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Dysport® sollte wiederholt werden, wenn die Wirkung der vorhergehenden

Injektion nachgelassen hat, allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorhergehenden

Injektion. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde nach etwa 16-22 Wochen erneut

behandelt; bei einigen Patienten trat jedoch eine länger andauernde Wirkung von bis zu 28 Wochen

auf. Durch den Grad und das Muster der Muskelspastik zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion

können Anpassungen der Dysport®-Dosis und der zu injizierenden Muskeln notwendig sein.

e) Axillare Hyperhidrose

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 100 U Dysport® pro Achsel.

Durchführung der Injektion

Das Injektionsgebiet sollte zuvor anhand des Iod-Stärke-Tests festgelegt werden. Beide Achseln

sollten gewaschen und desinfiziert werden. Anschliessend erfolgen intradermale Injektionen von

jeweils 10 U Dysport® an 10 Stellen.

Dauer der Anwendung

Der maximale therapeutische Effekt kann innerhalb von 2 Wochen nach Injektion erwartet werden.

Bei den meisten Patienten wird die empfohlene Dosis die gesteigerte Achselschweisssekretion für

ungefähr 48 Wochen hinreichend unterdrücken.

Weitere Injektionen sollten individuell festgelegt werden, wenn die Schweisssekretion des Patienten

wieder ein unannehmbares Mass angenommen hat, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen

erfolgen. Es gibt Hinweise, dass bei wiederholten Behandlungen die Injektionsintervalle tendenziell

länger werden.

Kontraindikationen

Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dysport® soll nur von Ärzten angewendet werden, die sich eingehend mit Indikationen,

Injektionstechnik und Nebenwirkungen von Botulinumtoxin vertraut gemacht haben.

Die empfohlene Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Dysport® darf nicht überschritten

werden (siehe Kapitel „Dosierung / Anwendung“).

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass er andere behandelnde Ärzte über die

Therapie mit Dysport® informieren muss.

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der Toxinwirkung an vom

Injektionsort entfernte Stellen berichtet (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“). Das Risiko für

das Auftreten solcher Nebenwirkungen könnte reduziert werden, indem die minimal wirksame Dosis

angewendet und die empfohlene Dosis nicht überschritten wird. Auch bei therapeutischen

Dosierungen kann eine übermässige Muskelschwäche auftreten. In einigen Fällen wurden auch

Dysphagie, Pneumonien und/oder ausgeprägte Schwächezustände beobachtet, welche in sehr

seltenen Fällen letal endeten.

Das Risiko für Nebenwirkungen ist erhöht bei

·Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen wie Schluck- und Atemstörungen (insbesondere

bei Patienten mit Dysphagie oder Aspiration in der Anamnese).

·subklinischem oder klinischem Befund einer merklich gestörten neuromuskulären Übertragung (z.

B. Myasthenia gravis).

Patienten mit diesen Erkrankungen können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Botulinumtoxin

aufweisen, was zu vermehrten Nebenwirkungen (z. B. übermässige Muskelschwäche) führen kann.

Insbesondere besteht bei Patienten mit vorbestehenden Schluck- und Atemstörungen die Gefahr, dass

diese sich verstärken, wenn das Toxin sich in die betreffenden Muskeln ausbreitet. Bei diesen

Patienten ist das Risiko für eine Aspiration erhöht.

Bei Patienten mit solchen Grunderkrankungen darf Dysport® daher nur unter Aufsicht eines

Spezialisten und engmaschiger Überwachung angewendet werden, und die Anwendung darf nur

dann erfolgen, wenn der von der Behandlung zu erwartende Vorteil das Risiko überwiegt.

Patienten bzw. pflegende Personen sind darauf hinzuweisen, dass der ärztliche Notdienst sofort zu

benachrichtigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung erwachsener und besonders älterer Patienten mit fokaler

Spastik der unteren Extremitäten, die ein erhöhtes Sturz-Risiko haben könnten. In

placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten aufgrund fokaler Spastik der unteren

Extremitäten behandelt wurden, traten Stürze in 6,3 % und 3,7 % der Patienten in der Dysport-

beziehungsweise der Placebo-Gruppe auf.

Bei der Behandlung des dynamischen Spitzfusses (infantile Zerebralparese) bei Kindern darf

Dysport® erst ab einem Alter von 2 Jahren angewendet werden.

Antikörperbildung gegenüber Botulinumtoxin ist bei mit Dysport® behandelten Patienten selten

beobachtet worden. Klinisch können neutralisierende Antikörper durch eine deutliche Verminderung

des Therapieerfolges und/oder die Notwendigkeit stetiger Dosiserhöhungen erkannt werden. Da das

Risiko der Antikörperbildung bei höheren Dosen und geringen Dosierungsintervallen ansteigt, sollte

die minimal wirksame Dosis innerhalb grösstmöglicher Therapieintervalle angewendet werden.

Wie bei jeder intramuskulären Injektion sollte Dysport® bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen

oder Infektionen bzw. Entzündungen an der geplanten Injektionsstelle nur angewendet werden, wenn

dies eindeutig erforderlich ist.

Eine Durchstechflasche Dysport® darf nur bei einem einzigen Patienten und nur während einer

einzigen Behandlung angewendet werden. Nicht verwendetes Dysport® muss entsorgt werden, wie

in Kapitel „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung“ beschrieben. Bestimmte

Vorsichtsmassnahmen müssen bei der Zubereitung und Verabreichung des Produkts beachtet

werden, wie auch bei der Inaktivierung und Entsorgung von nicht verwendeter Injektionslösung

(siehe Kapitel „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung“).

Dysport® enthält eine geringe Menge Humanalbumin, das aus gepooltem, humanem Plasma

hergestellt wird. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen

Blutzentren und sowohl von bezahlten als auch von unbezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur

Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen-, Anti-HCV- und Anti-

HIV-negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf. Das Risiko einer Übertragung

von viralen Infektionen kann nach Verwendung von menschlichem Blut oder Blutprodukten jedoch

nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Die Wirkung von Botulinumtoxin kann durch Arzneimittel, die direkt oder indirekt die

neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen (unter anderem Aminoglykoside; Muskelrelaxantien;

Curare-artige, nicht depolarisierende Blocker), verstärkt werden. Solche Arzneimittel sollten bei mit

Botulinumtoxin behandelten Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Spezielle Studien zu

Wechselwirkungen mit diesen oder anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es existieren keine kontrollierten Humanstudien zur Anwendung von Botulinumtoxin A beim

Menschen während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder

indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt

oder postnatale Entwicklung schliessen, abgesehen von hohen Dosen, die mütterliche Toxizität

bewirken (siehe Kapitel „Präklinische Daten“).

Inwieweit für den Menschen ein potentielles Risiko besteht, ist nicht bekannt. Dysport® sollte

während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie auf potentielle Risiken

hingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Botulinumtoxin A in die Muttermilch übergeht. Dies wurde in

tierexperimentellen Studien nicht untersucht. Die Anwendung von Botulinumtoxin A während der

Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Botulinumtoxin A kann unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwächung der Muskulatur,

Ptosis und/oder Sehstörungen hervorrufen. Dadurch kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen

oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können aufgrund einer zu tief oder falsch platzierten Injektion von

Dysport® auftreten, die zu einer vorübergehenden Paralyse nahe liegender Muskelgruppen führen

kann.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Alle Indikationen

Während klinischer Studien trat bei ungefähr 25 % der mit Dysport® behandelten Patienten eine

unerwünschte Wirkung auf.

Bei allen Indikationen wurde von lokaler Muskelschwäche berichtet; dies entspricht dem

Wirkmechanismus des Toxins.

Nach Behandlung mit Botulinumtoxin A wurde von Asthenie, Ermüdung und grippeähnlichen

Erkrankungen berichtet.

Wie bei jeder Injektionsbehandlung zu erwarten, wurde auch von Reaktionen an der Injektionsstelle,

einschliesslich blauer Fleck und Schmerzen, berichtet.

Zusätzlich wurde über folgende indikationsspezifische unerwünschte Wirkungen berichtet:

a) Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und assoziierte fokale Dystonien

Nervensystem:

Häufig: Gesichtsparese.

Gelegentlich: Lähmung des siebten Hirnnerven.

Augen:

Sehr häufig: Ptose (11 %).

Häufig: Doppeltsehen, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Augenlidödem.

Selten: Entropium, Ophthalmoplegie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: Ermüdung, Asthenie.

b) Torticollis spasticus

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Gesichtsparese.

Augen:

Häufig: Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert.

Respirationstrakt:

Häufig: Dysphonie, Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt:

Sehr häufig: Dysphagie (17 %), Mundtrockenheit (16 %).

Gelegentlich: Übelkeit.

Muskelskelettsystem:

Sehr häufig: Muskelschwäche (19 %).

Häufig: Nackenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer

Extremität, muskuloskelettale Steifigkeit.

Gelegentlich: Muskelatrophie, Kiefererkrankung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Sehr häufig: Müdigkeit (13 %).

Auch unter anderen Botulinumtoxin-Präparaten wurden Dysphagien beobachtet, welche in

Einzelfällen mit einer Aspiration einhergingen. Die Dysphagie scheint dosisabhängig zu sein und tritt

am häufigsten nach Injektion in den M. sternocleidomastoideus auf. Weiche Nahrung kann

erforderlich sein, bis die Symptome abklingen. Weitere Massnahmen (z. B. Ernährungssonde)

können unter Umständen notwendig werden.

c) Spastik bei Erwachsenen

Armspastik infolge eines Schlaganfalls

Gastrointestinaltrakt:

Gelegentlich: Dysphagie*.

Muskelskelettsystem:

Häufig: Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.

Gelegentlich: Schmerz in einer Extremität.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Erytheme, Schwellung usw.), Asthenie,

Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz**.

* Die Häufigkeit der Dysphagie wurde aus den gepoolten Daten der unverblindeten Studien

abgeleitet. Dysphagie wurde in den doppelblinden Studien zur Indikation „Spastik der oberen

Extremitäten bei Erwachsenen“ nicht beobachtet.

** Inzidenz von Sturz: 2,0 % bei den mit Dysport® behandelten Probanden, 2,2 % bei den mit

Placebo behandelten Probanden

Fokale Spastik der unteren Extremitäten infolge eines Schlaganfalls

Gastrointestinaltrakt:

Häufig: Dysphagie

Muskelskelettsystem:

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Asthenie, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (Schmerz,

blauer Fleck, Ausschlag, Pruritus)

Bei der gleichzeitigen Behandlung von oberen und unteren Extremitäten mit einer Gesamtdosis

Dysport von bis zu 1.500 U gab es keine sicherheitsrelevanten Erkenntnisse zusätzlich zu denen, die

bei der separaten Behandlung der Muskeln von oberen oder unteren Extremitäten erwartet wurden.

d) Dynamischer Spitzfuss (infantile Zerebralparese)

Muskelskelettsystem:

Häufig: Myalgie, Muskelschwäche.

Niere und Harnwege:

Häufig: Harninkontinenz.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Häufig: Sturz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle (z. B. Schmerz, Erythem,

blauer Fleck usw.), Gangstörung, Ermüdung.

Gelegentlich: Asthenie.

e) Axillare Hyperhidrose

Haut:

Häufig: Kompensatorisches Schwitzen, Pruritus.

Erfahrungen zur Sicherheit nach Markteinführung

Das Nebenwirkungsprofil, das der Zulassungsinhaberin seit Markteinführung übermittelt wurde,

spiegelt die Pharmakologie des Produkts wider und entspricht dem während klinischer Studien

beobachteten. Es gab vereinzelt Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen.

In sehr seltenen Fällen wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung der

Toxinwirkung an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (übermässige Muskelschwäche,

Dysphagie, Aspirationspneumonie mit bisweilen tödlichem Ausgang).

Gelegentlich ist nach Anwendung von Dysport® über Hautrötung berichtet worden. Sehr selten

wurde nach Behandlung mit Dysport® von neuralgischen Muskelatrophien berichtet.

Überdosierung

Überdosierungen können ausgeprägte und von der Injektionsstelle entfernte neuromuskuläre

Lähmungen erzeugen. In solchen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko, dass das Neurotoxin in die

Blutbahn gelangt und zu Komplikationen führt, wie sie nach oralen Botulinum-Intoxikationen

auftreten (z. B. Dysphagie und Dysphonie). Die Symptome der Überdosierung treten häufig nicht

unmittelbar nach der Injektion auf. Aufgrund der langen Wirkungsdauer von Botulinumtoxin sollte

der Patient im Falle einer Überdosierung über mehrere Wochen auf Symptome einer

Toxinausbreitung oder einer Paralyse bzw. übermässigen Schwäche von Muskeln medizinisch

überwacht werden. Diese Massnahmen können auch bei versehentlichem Kontakt (siehe Kapitel

„Hinweise für die Handhabung“) oder oraler Aufnahme notwendig sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot; vom Antitoxin ist keine therapeutische Wirkung zu erwarten. Es

werden daher allgemeine supportive Massnahmen empfohlen. Gegebenenfalls kann eine

Hospitalisierung sowie im Falle einer Lähmung der Atemmuskulatur eine künstliche Beatmung

erforderlich sein.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere peripher wirkende Muskelrelaxanzien, ATC-Code:

M03AX01.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihidrotika, ATC-Code: D11AA.

Wirkungsmechanismus

Botulinumtoxin A blockiert selektiv die Übertragung an cholinergen Nervenendigungen durch

Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Die chemische Denervierung bewirkt am

Skelettmuskel eine schlaffe Lähmung, an ekkrinen Schweissdrüsen eine Hypo- bzw. Anhidrose, an

parasympathisch innervierten glatten Muskeln eine Atonie.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über neu gebildete Nervenendigungen und

motorische Endplatten. Dieser Regenerationsprozess beginnt ca. 8 Wochen nach

Toxinverabreichung. Die funktionsfähigen, neu gebildeten Strukturen weichen anatomisch teilweise

von den bisherigen ab.

Nach wiederholter Injektion von Dysport® konnten experimentell keine chronischen toxischen

Wirkungen beobachtet werden.

Klinische Wirksamkeit

In einer Dosisfindungsstudie wurden 82 Patienten mit Armspastik infolge eines Schlaganfalles mit

Placebo, 500, 1.000 oder 1.500 U Dysport® behandelt. Als primärer Studienendpunkt konnte nach 4

Wochen bei allen 3 Dosierungen eine signifikante Abnahme der Spastik anhand der sechsstufigen

Modified Ashworth Scale (MAS) für wenigstens eines der untersuchten Ellenbogen-, Hand- oder

Fingergelenke nachgewiesen werden: So hatten z. B. 90,9 % der mit 1.000 U Dysport® behandelten

Patienten Abnahmen um 1 bis 4 Stufen in der MAS (p = 0,001), die teilweise bis zu 16 Wochen

anhielten. Bei den Placebo-Patienten zeigten nur 68,4 % eine Reduktion um 1 bis max. 2 Stufen. Bei

den sekundären Studienendpunkten, wie aktives und passives Bewegungsausmass, subjektive

Bewertung der Funktionalität und Schmerzskalen zeigten die mit Dysport® behandelten Patienten

bessere Ergebnisse. Bei den zur Beobachtung neurogener Schluckstörungen durchgeführten

Schlucktests zeigten sich im gesamten Studienverlauf keine Auffälligkeiten. Die Dosierung von

1.000 U Dysport® zeigte das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis. Diese Ergebnisse wurden in einer

hinsichtlich Design und Methodik vergleichbaren placebo-kontrollierten Folgestudie mit

59 Patienten und 1.000 U Dysport® bestätigt. Die gute Wirksamkeit hinsichtlich

Bewegungsausmass, pflegerischen Aspekten, funktionalen Fähigkeiten und Schmerzen - auch bei

wiederholter Injektion von max. 1.000 U Dysport® - konnte in einer offenen Studie mit 51 Patienten

gezeigt werden. Die Sicherheit der 3 Behandlungszyklen, die sich max. über 1 Jahr erstreckten,

wurde aufgrund der geringen Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse positiv bewertet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport® für die Behandlung der Spastik der oberen

Extremitäten wurde weiterhin in der Studie „Multicentre, prospective, double blind, randomised,

placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport® intramuscular injections used

for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or

traumatic brain injury“ untersucht. In der Studie waren 238 Patienten (159 Dysport® und 79

Placebo) mit Spastik der oberen Extremitäten eingeschlossen. Die Ursache der Spastik in der Studie

war bei 90,3 % der Probanden ein Schlaganfall und bei 9,7 % der Probanden eine traumatische

Hirnverletzung. Die Anzahl der Probanden mit Spastik nach einer traumatischen Hirnverletzung

erlaubte keine aussagekräftige statistische Analyse.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Muskeltonus der primären Ziel-Muskelgruppe (primary

targeted muscle group, PTMG) in der 4. Woche, gemessen anhand der Modifizierten Ashworth-

Skala (MAS) und der erste sekundäre Endpunkt war das globale Arzturteil (Physician Global

Assessment, PGA) zum Ansprechen auf die Behandlung. Die Hauptergebnisse, die in der 4. und der

12. Woche erzielt wurden, sind unten dargestellt:

4. Woche

12. Woche

Placebo

(N=79)

Dysport

(500 U)

(N=80)

Dysport

(1.000U)

(N=79)

Placebo

(N=79)

Dysport

(500 U)

(N=80)

Dysport

(1.000

(N=79)

LS mittlere Änderung von der Basislinie

für den Muskeltonus der PTMG auf der

-0,3

-1,2**

-1,4**

-0,1

n=75

-0,7**

n=76

-0,8**

n=76

LS mittleres PGA zum Ansprechen auf die

1,4*

1,8**

1,0*

Behandlung

n=75

n=76

n=76

LS mittlere Änderung von der Basislinie

für den Muskeltonus des

Handgelenksbeugers auf der MAS

-0,3

n=54

-1,4**

n=57

-1,6**

n=58

-0,3

n=52

-0,7*

n=54

-0,9*

n=56

LS mittlere Änderung von der Basislinie

für den Muskeltonus des Fingerbeugers auf

der MAS

-0,3

n=70

-0,9*

n=66

-1,2**

n=73

-0,1

n=67

-0,4*

n=62

-0,6*

n=70

LS mittlere Änderung von der Basislinie

für den Muskeltonus des

Ellenbogenbeugers auf der MAS

-0,3

n=56

-1,0*

n=61

-1,2**

n=48

-0,3

n=53

-0,7*

n=58

-0,8*

n=46

Mittlere Änderung von der Basislinie für

den Muskeltonus des Schulterstreckers auf

der MAS (1)

-0,4

n=12

-0,6

-0,7

n=12

-0,9

*p<0,05; ** p<0,0001

LS = Least Square (kleinstes Quadrat)

(1) Aufgrund der niedrigen Frequenz in der Behandlungs- und Placebo-Gruppe wurden keine

statistischen Prüfungen durchgeführt.

Um die Auswirkungen der Behandlung auf die funktionellen Einschränkungen zu untersuchen,

wurden Bewertungen anhand der Disability Assessment Scale (DAS) durchgeführt. Die DAS-Werte

der Responder für das eigentliche Ziel der Behandlung (intention-to-treat-, ITT-Population) sind

unten dargestellt:

Behandlungs-gruppe 4. Woche % Responder

12. Woche

% Responder

Dysport® 500 U

50,0

n=80

p = 0,13

41,3

n=76

p = 0,11

Dysport® 1.000 U

62,0

n=78

p = 0,0018

55,7

n=76

p = 0,0004

Placebo

39,2

n=79

32,9

n=75

In DAS eingeschlossene Bereiche sind Hygiene, Position

der Extremitäten, Ankleiden und Schmerz.

Sowohl 500 U als auch 1.000 U resultierten in statistisch signifikanten Verbesserungen in Winkel

und Grad der Spastik, bewertet anhand der Tardieu-Skala in der 4. Woche in allen Muskelgruppen

(Finger, Handgelenke oder Ellenbogenbeuger), verglichen mit Placebo. Verringerungen des Grades

der Spastik waren auch in der 12. Woche signifikant für alle Muskelgruppen für 1.000 U, verglichen

mit Placebo.

1.000 U Dysport® verbesserten in der 4. Woche statistisch den aktiven Bewegungsbereich (active

range of motion, AROM) um klinisch bedeutsame Spannen in Ellenbogen (+18,3 Grad), Handgelenk

(+35,2 Grad) und Finger-Muskeln (+11,8 Grad) während es keine Verbesserung in der Placebo-

Gruppe gab. 500 U Dysport® zeigten einen ähnlichen Nutzen auf den aktiven Bewegungsbereich der

Finger-Muskeln.

Verbesserungen hinsichtlich einer Erleichterung des Anbringens einer Schiene durch den Probanden

waren nach 4 und 12 Wochen statistisch signifikant grösser bei den Behandlungsgruppen mit 500 U

und 1.000 U gegenüber der Placebo-Gruppe.

In einer nachfolgenden unverblindeten Erweiterungsstudie konnten Patienten mit gleichzeitig

bestehender Spastik der unteren Extremitäten Injektionen von 500 U Dysport in die betroffenen

unteren Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1.000 U in die oberen Extremitäten, mit einer

Maximaldosis von 1.500 U.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport® für die Behandlung der Spastik der unteren

Extremitäten wurde in einer pivotalen randomisierten, multizentrischen, doppelblinden,

placebokontrollierten Studie untersucht. In der Studie waren 385 Patienten (255 mit Dysport® und

130 mit Placebo behandelte Patienten) mit Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schlaganfall

oder einer Hirnverletzung eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war der für das Sprunggelenk

bewertete Wert auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS).

Das Gesamtvolumen von 7,5 ml entweder Dysport® 1.000 U (N=125), Dysport® 1.500 U (N=128)

oder Placebo (N=128) wurde zwischen den Muskeln Gastrocnemius und Soleus sowie mindestens

einem weiteren Muskel der unteren Extremitäten entsprechend der klinischen Einordnung aufgeteilt.

Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gestrecktem Knie (alle Plantarflexoren involviert) anhand

von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für 1.500 U beobachtet. Bei der

Bewertung des Sprunggelenks bei gebeugtem Knie (alle Plantarflexoren ausser Gastrocnemius

involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl für 1.000 U als

auch für 1.500 U beobachtet.

Verbesserungen bei der Spastik des Sprunggelenks wurden ebenfalls bei Verwendung der Tardieu-

Skala (TS) nachgewiesen, mit signifikanten Verbesserungen im Schweregrad der Spastik, die sowohl

bei Dosierungen von 1.000 U als auch bei 1.500 U beobachtet wurden. Die Dysport® Behandlung

war bei beiden Dosierungen auch mit einer statistisch signifikanten klinischen Verbesserung,

gemessen anhand des Werts für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA),

verbunden.

In der Untergruppe der Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schädel-

Hirn-Trauma konnte keine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt werden.

Nach dem Abschluss dieser Studie traten 345 Patienten in eine unverblindete Erweiterungsstudie ein,

in der die erneute Behandlung mit Dysport® 1.000 U oder 1.500 U anhand der klinischen

Bedürfnisse festgelegt wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der oberen Extremitäten

konnten Injektionen von 500 U Dysport® in die betroffenen oberen Extremitäten erhalten, zusätzlich

zu den 1.000 U in die unteren Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1.500 U. Verbesserungen

bei den Wirksamkeits-Parametern (MAS, PGA, TS), die nach 4 Wochen doppelblinder Behandlung

mit Dysport® in den unteren Extremitäten erkennbar waren, verbesserten sich kontinuierlich

während der erneuten Behandlungen. Verbesserungen der Geschwindigkeit beim Gehen traten nach

einer einzelnen Behandlung in der doppelblinden Studie nicht auf, wurden allerdings nach erneuten

Behandlungen beobachtet.

In einer Dosisfindungsstudie wurden 125 Patienten im Alter von 2-9 Jahren mit diplegischer

Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss entweder Placebo, 10, 20 oder 30 U Dysport®/kg

Körpergewicht (KG) in die Wadenmuskulatur verabreicht. Die maximale Gastrocnemius-Länge bei

passiver Dehnung und die genutzte Muskellänge beim Gehen (willkürliche Aktivität) wurden

elektrogoniometrisch gemessen und aus der Differenz die dynamische Komponente als primärer

Studienendpunkt ermittelt. Bei allen eingesetzten Dysport®-Dosierungen konnte eine Zunahme der

Muskellänge beim Gehen und damit eine Abnahme der dynamischen Komponente in Woche 4

nachgewiesen werden. Bei der Dosierung von 20 U Dysport®/kg KG wurde durch eine Abnahme

der dynamischen Komponente um 1,84 ± 2,07 der stärkste therapeutische Gewinn erzielt (p = 0,009),

der auch in Woche 16 noch nachweisbar war. Im Vergleich dazu nahm bei Placebo der Wert

lediglich um 0,38 ± 1,43 ab. Sekundäre Studienendpunkte waren die funktionelle Beurteilung des

Gangbildes, das Bewegungsausmass im Sprunggelenk, der Gross Motor Function Measure (GMFM)

sowie die subjektive Beurteilung des Gehvermögens (Fuss-Boden-Kontakt). Hier zeigten die mit

Dysport® behandelten Patienten bessere Ergebnisse.

In einer placebo-kontrollierten Studie erhielten 40 Kinder mit hemi- oder diplegischer Zerebralparese

und dynamischem Spitzfuss entweder Dysport® oder Placebo in den M. gastrocnemius, den M.

soleus und teilweise in die ischiokrurale Muskulatur. Die Dosierung wurde individuell angepasst

(diplegische Patienten: 25 ± 3 U Dysport®/kg KG, auf beide Beine aufgeteilt; hemiplegische

Patienten: 16 ± 4 U Dysport®/kg KG). Bei den videografischen Ganganalysen in Woche 6 (primärer

Studienendpunkt) ergab die Bewertung des Fuss-Boden-Kontaktes in der Dysport®-Gruppe eine

signifikante Verbesserung (p < 0,001): Die Anzahl der Patienten, die die Fusssohle vollständig

aufsetzen konnten, erhöhte sich in der Dysport®-Gruppe von 12 % vor der Behandlung über 28 % in

Woche 6 auf 30 % in Woche 12. In der Placebo-Gruppe ging der Wert von 9 % vor Behandlung und

in Woche 6 auf 0 % in Woche 12 zurück. Der positive therapeutische Effekt konnte auch bei den

sekundären Studienendpunkten beobachtet werden: Reduktion der Spitzfuss-Deformität, Zunahme

des passiven Bewegungsausmasses im Sprunggelenk (Dorsalflexion), Verbesserung der Mobilität

anhand eines Fragebogens sowie funktionaler Gewinn im GMFM.

Das verbesserte Gangbild wurde in einer weiteren Studie mit 52 Patienten im Alter von 2-7 Jahren

mit diplegischer Zerebralparese und dynamischem Spitzfuss, die mit Placebo oder 30 U Dysport®/kg

KG behandelt wurden, bestätigt.

Zusammenfassend ist in punkto Sicherheit aufgrund der genannten Studien das Nutzen-Risiko-

Verhältnis positiv zu bewerten. Das grösste Risiko ergibt sich aus einer zu starken Schwächung der

Ziel- oder benachbarten Muskulatur, was zu einer verminderten Standstabilität beim Stehen und

Gehen und damit zu einer möglichen Sturz- und Verletzungsgefahr führen kann.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie (Y-55-52120-141) wurde bei

Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinovalgus-Deformität) aufgrund einer Spastik durch

Zerebralparese durchgeführt. Insgesamt wurden 235 Patienten (sowohl mit Botulinumtoxin

vorbehandelt als auch nicht vorbehandelt) mit einem Grad von 2 oder höher auf der Modifizierten

Ashworth-Skala (MAS) eingeschlossen, um 10 Einheiten Dysport®/kg/Bein, 15 Einheiten

Dysport®/kg/Bein oder Placebo zu erhalten. 41 % der Patienten wurden bilateral behandelt, was eine

Gesamtdosis Dysport® von entweder 20 Einheiten/kg oder 30 Einheiten/kg ergab. Die primäre

Wirksamkeitsvariable war die mittlere Änderung von der Basislinie auf der MAS für die

Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks in der 4. Woche. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren

die durchschnittlichen Werte für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) und den

Zielerreichungsgrad (Goal Attainment Scaling, GAS) in der 4. Woche. Die Patienten wurden nach

der Behandlung für mindestens 12 Wochen bis zu maximal 28 Wochen nachverfolgt. Nach

Abschluss dieser Studie wurde den Patienten der Eintritt in eine unverblindete Erweiterungsstudie

(Y-55-52120-147) angeboten.

MAS-Änderung von der Basislinie in der 4. und der 12. Woche, PGA und GAS in der 4. und der 12.

Woche (ITT (intention-to-treat)-Population)

Parameter

Placebo

(N=77)

Dysport®

Einh./kg/Be

(N=79)

Einh./kg/Bei

(N=79)

LS mittlere Änderung von der Basislinie für den MAS Wert der

Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks

4. Woche

-0,5

-0,9 **

-1,0 ***

12. Woche

-0,5

-0,8 *

-1,0 ***

LS durchschnittlicher Wert für PGA zum Ansprechen auf die

Behandlung

4. Woche

1,5 ***

1,5 ***

12. Woche

0,8 *

1,0 **

LS durchschnittlicher GAS Wert [a]

4. Woche

46,2

51,5 ***

50,9 **

12. Woche

45,9

52,5 ***

50,5 *

*p≤ 0,05; **p≤ 0,003; ***p≤ 0,0006 verglichen mit Placebo;

LS=least square (kleinstes Quadrat)

[a] Der GAS Wert misst den Fortschritt in Bezug auf die Ziele, die an der Basislinie aus einer Liste

von zwölf Kategorien ausgewählt wurden. Die fünf am häufigsten gewählten Ziele waren ein

verbessertes Gehmuster (70,2 %), verbessertes Gleichgewicht (32,3 %), verringerte Häufigkeit von

Stürzen (31,1 %), verringerte Häufigkeit zu stolpern (19,6 %) und verbesserte Ausdauer (17,0 %).

Nach dem Abschluss dieser Studie traten 216 Patienten in eine unverblindete Studie (Y 55 52120-

147) ein, wo sie eine erneute Behandlung basierend auf dem klinischen Bedarf erhalten konnten. Es

war zulässig, sowohl in distale (Gastrocnemius, Soleus und Tibialis posterior) als auch in proximale

(ischiocrurale Muskeln und Hüftadduktoren) Muskeln zu injizieren, einschliesslich kombinierte

Injektionen. Die Wirksamkeit wurde über wiederholte Behandlungen und einen Zeitraum von bis zu

1 Jahr beobachtet, bewertet anhand von MAS, PGA und GAS.

Im Rahmen einer doppelblinden Studie erhielten insg. 152 Patienten mit axillarer Hyperhidrose

entweder 200 U Dysport® oder Placebo intradermal in eine der Achselhöhlen. Primärer

Studienendpunkt war die Abnahme der Schweissmenge, die gravimetrisch bestimmt wurde. Der

Ausgangswert von 192 ± 136 mg Schweiss pro Minute war 2 Wochen nach Injektion von Dysport®

auf 24 ± 27 mg/min abgesunken. Zwei Wochen nach der ersten Behandlung wurden in die vorher mit

Placebo behandelte Achselhöhle 100 U Dysport® injiziert. Hier wurde nach 2 weiteren Wochen eine

Schweissproduktion von 32 ± 39 mg/min gemessen (p < 0,001). Auch nach 24 Wochen war die

Schweissmenge noch immer weit unterhalb des Ausgangswertes (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65

± 64 mg/min). Da keine unerwarteten Nebenwirkungen auftraten, wurde das Nutzen-Risiko-

Verhältnis der beiden Dosierungen positiv bewertet.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution

Das Neurotoxin wird aus Gastrointestinaltrakt und Muskelgewebe umfangreich absorbiert. Die

Aufnahme in cholinerge Nervenendigungen erfolgt über spezifische Rezeptoren in der

Plasmamembran. In motorischen Nervenzellen wird das Neurotoxin intraaxonal retrograd

transportiert. Im Soma von Motoneuronen im Rückenmark wurde radioaktiv markiertes Material

ohne funktionelle Aktivität nachgewiesen. In sensiblen Nervenfasern wurde kein Neurotoxin

gefunden. Das Neurotoxin penetriert nicht die Blut-Hirnschranke.

Bei therapeutischer Injektion treten Wirkung und Nebenwirkungen mit einer Latenz von 2 bis 7

Tagen ein; die Wirkdauer schwankt zwischen 8 Wochen und 8 Monaten. Von der Injektionsstelle

diffundiert das Neurotoxin in benachbartes Gewebe. Der Umfang der Diffusion ist von den

anatomischen Gegebenheiten (Aponeurosen und Faszien stellen ein mechanisches Hindernis dar),

vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig. Je grösser das Injektionsvolumen und je höher

die Dosis, umso ausgeprägter und häufiger sind unerwünschte Wirkungen.

Metabolismus / Elimination

Untersuchungen zum Metabolismus und zur Ausscheidung liegen nicht vor. Es wird angenommen,

dass das Botulinumtoxin durch extra- und intrazelluläre Proteolyse abgebaut und die Aminosäuren in

den eigenen Aminosäuren-Pool aufgenommen werden.

Präklinische Daten

Eine chronische Toxizitätsstudie, die an Ratten mit bis zu 12 Einheiten/Tier durchgeführt wurde,

ergab keine Anzeichen für eine systemische Toxizität.

Studien zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Ratten und Kaninchen, bei denen jeweils täglich

Botulinumtoxin A in Dosen von 79 Einheiten/kg und 42 Einheiten/kg intramuskulär angewendet

wurden, ergaben keine embryonale/fetale Toxizität. Bei höheren Dosen wurde bei beiden Spezies

eine schwere mütterliche Toxizität beobachtet, assoziiert mit ausbleibender Nidation bei Ratten.

Botulinumtoxin A zeigte keine teratogenen Eigenschaften, weder bei Ratten noch bei Kaninchen;

auch in prä- und postnatalen Studien der F1-Generation bei Ratten wurden keine Effekte beobachtet.

Die Fertilität war bei männlichen und weiblichen Tieren aufgrund eingeschränkter Paarung

vermindert, was bei hohen Dosen durch Paralyse von Muskeln sekundär bedingt ist.

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, in der Botulinumtoxin A vom Zeitpunkt der

Entwöhnung am 21. postnatalen Tag wöchentlich über 10 Wochen injiziert wurde (kumulierte

Gesamtdosen von bis zu 75,1 Einheiten/kg entsprechend der bis zu 2,5-fachen Maximaldosis bei

Kindern von 30 Einheiten/kg), was einer Alterspanne beim Menschen von 2 Jahren bis ins junge

Erwachsenenalter entspricht, zeigten sich keine unerwünschten Effekte auf postnatales Wachstum

(einschließlich des Skeletts), reproduktive und neurologische Entwicklung sowie keine

Verhaltensänderungen.

Wirkungen aus nichtklinischen Reproduktions-, juvenilen und chronischen Toxizitätsstudien waren

auf mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin A zusammenhängende Änderungen am

injizierten Muskel begrenzt.

Am Auge von Kaninchen trat nach Anwendung von Botulinumtoxin A keine Augenreizung auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden. Kompatibilitätsstudien mit anderen als den unter „Hinweise

für die Handhabung“ genannten Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Haltbarkeit

Haltbarkeit des Pulvers im unversehrten Behältnis: 24 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Faltschachtel mit „EXP:“ bezeichneten

Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2-8°C (im Kühlschrank) in der Originalpackung lagern.

Hinweise für die Handhabung

Gebrauchsfertige Dysport®-Injektionslösung direkt nach Entnahme des Pulvers aus dem

Kühlschrank herstellen:

Dysport® wird mit Hilfe einer Spritze gemäss nachfolgenden Angaben aufgelöst. Es entsteht eine

klare Lösung.

Die Anweisungen zur Rekonstitution sind jeweils spezifisch für die Durchstechflaschen mit 300 U

bzw. mit 500 U. Diese Volumina liefern Konzentrationen, die spezifisch für die Anwendung für jede

der Indikationen sind.

Erhaltene Dosis in U

pro ml

Lösungsmittel* pro Durchstechflasche

mit 500 U

Lösungsmittel* pro Durchstechflasche

mit 300 U

500 U

1 ml

0,6 ml

200 U

2,5 ml

1,5 ml

100 U

5 ml

3 ml

* Konservierungsmittelfreie 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung

Für die Behandlung einer pädiatrischen dynamischen Spitzfussstellung (infantile Zerebralparese), bei

der anhand der Einheiten pro Körpergewicht dosiert wird, kann eine weitere Verdünnung notwendig

sein, um das endgültige Volumen für die Injektion zu erreichen.

Hinweis:

Wenn verschiedene Wirkstärken von Dysport® während einer Behandlungssitzung angewendet

werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Menge an Lösungsmittel zu verwenden. Die

zuzugebende Menge isotoner Natriumchloridlösung ist für Dysport® 300 U und Dysport® 500 U

verschieden. Jede Spritze ist entsprechend zu kennzeichnen.

Nach Rekonstitution wurde die Haltbarkeit bei 2-8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort angewendet werden.

Wenn sie nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der

Lagerung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen sollte. Nicht für eine

weitere Anwendung einfrieren.

Beseitigung

Botulinumtoxin ist sehr empfindlich gegenüber Hitze und Chemikalien.

Verschüttetes Dysport®-Pulver muss mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-

Lösung (1 % freies Chlor) getränkt wurde, aufgewischt werden.

Verschüttete Dysport®-Injektionslösung muss mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt

werden.

Die verunreinigten Oberflächen sollten mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter

Hypochlorit-Lösung (1 % freies Chlor) getränkt wurde, gereinigt und anschliessend trockengerieben

werden.

Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, sollten die Glasscherben vorsichtig gesammelt und das

Pulver bzw. die Flüssigkeit wie oben angegeben aufgewischt werden, wobei Hautverletzungen

vermieden werden müssen.

Nach Hautkontakt mit dem Produkt muss die betroffene Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-

Lösung (1 % freies Chlor), dann gründlich unter fliessendem Wasser gewaschen werden.

Nach Augenkontakt mit dem Produkt muss das betroffene Auge 15 Minuten gründlich mit reichlich

Wasser oder steriler isotoner Natriumchloridlösung gespült werden.

Im Fall einer Verletzung des Anwenders (durch Schnitt oder Injektion) muss die betroffene

Hautfläche erst mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1 % freies Chlor), dann gründlich unter

fliessendem Wasser gewaschen werden. Abhängig von der injizierten Dosis sollte die Person

überwacht und gegebenenfalls entsprechende medizinische Massnahmen ergriffen werden.

Empfehlungen für die Beseitigung der kontaminierten Gegenstände

Durchstechflaschen, deren Inhalt nicht vollständig benötigt wurde, sollten nicht geleert werden. Sie

sollten zusammen mit Injektionsnadeln, Injektionsspritzen und anderen kontaminierten Materialien

(Handschuhe, saugfähige Tücher, Glasscherben) in einem für spitze Gegenstände geeigneten

Behälter entsorgt werden, welcher nach Gebrauch der Müllverbrennung zugeführt wird.

Zulassungsnummer

55057 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit einem Butylgummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe

mit Plastikabdeckung.

Dysport® 300 U: Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 300 U Dysport® (A) oder

2 Durchstechflaschen mit je 300 U Dysport® (A).

Dysport® 500 U: Originalpackung mit 1 Durchstechflasche mit 500 U Dysport® (A) oder

2 Durchstechflaschen mit je 500 U Dysport® (A).

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH

8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Ipsen Biopharm Ltd

Ash Road, Wrexham Industrial Estate

Wrexham, LL13 9UF, UK

Stand der Information

Dezember 2017

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