Diphantoine

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Diphantoine Injektionslösung 250 mg IV
  • Dosierung:
  • 250 mg IV
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Diphantoine Injektionslösung 250 mg IV
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE095207
  • Letzte Änderung:
  • 11-04-2018

Packungsbeilage

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

1

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Diphantoïne IV 250 mg Injektionslösung.

2

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Phenytoin-Natrium (= Phenytoin 250 mg).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: Propylenglykol, Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3

DARREICHUNGSFORM

Ampulle

IV-Verabreichung:

Schachtel

50 Ampullen

Krankenhausgebrauch.

4

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Notfällen

hospitalisierten

Patienten,

schnell

therapeutische

Phenytoinspiegel zu erreichen.

Ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht auf die übrige Medikation

reagieren.

Phenytoin ist vor allem bei Arrhythmien aktiv, die durch kardiotonische Glykoside

verursacht sind.

Die Behandlung eines Grand-mal-Status (Status epilepticus), der auf übrige

Behandlungen nicht reagiert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung von Phenytoin wird individuell festgelegt.

Wenn Phenytoin zur Beendigung eines Status epilepticus angewendet wird, der auf

übrige Behandlungen nicht reagiert, oder um den Zustand des Patienten nach der

Verdrängung der epileptischen Anfälle zu stabilisieren, wird folgende Anwendung

empfohlen:

Erwachsene:

Da die therapeutisch aktive Serumkonzentration zwischen 10 und höchstens 20 µg/ml

liegt, ist eine Verabreichung von 10 bis 18 mg/kg Phenytoin notwendig, um diese

Konzentration bei Erwachsenen zu erreichen.

Die Höchstdosis, die bei Erwachsenen angewendet werden darf, beträgt 1.000 mg.

Wenn nach Verabreichung dieser Dosis keinerlei Wirkung festgestellt wird, hat es

keinen Zweck, die Injektionen fortzusetzen.

Bei einer Injektion von 1.000 mg ist innerhalb von 20 Minuten eine therapeutische

Serumkonzentration von etwa 20 µg/ml zu erreichen, die je nach dem Metabolismus des

Patienten 10 bis 12 Stunden erhalten bleibt.

Geschwindigkeit

intravenösen Verabreichung

liegt

zwischen

50 mg/Minute (wegen des hohen pH-Werts bevorzugt über einen Venenkatheter).

Bei älteren Patienten oder Patienten mit einer instabilen kardiopulmonalen Funktion wird

eine langsamere Verabreichung empfohlen, in manchen Fällen nicht schneller als 5-

10 mg/min.

Patienten

Niereninsuffizienz

Patienten

einer

gesenkten

Serumalbuminkonzentration darf die Verabreichungsgeschwindigkeit 25 mg/Minute nicht

überschreiten.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Zwischen zwei Injektionen ist je nach dem Metabolismus des Patienten ein Intervall von

12 bis 24 Stunden einzuhalten.

Die zweite Injektion wird in Abhängigkeit vom bestehenden Serumwert des Patienten

berechnet.

Die perorale Verabreichung wird wieder gestartet, sobald der Serumspiegel des

Patienten unter 10 µg/ml liegt oder sobald neue Anfälle auftreten.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern (ungeachtet des Alters) beträgt die empfohlene Dosis 3,4 bis 4 mg/kg pro

Verabreichung (10-15 mg/kg täglich). Die Verabreichungsgeschwindigkeit liegt zwischen

25 mg/Minute

(wegen

hohen

pH-Werts

bevorzugt

über

einen

Venenkatheter).

Die Höchstdosis für Kinder beträgt 500 mg. Wenn nach Verabreichung dieser Dosis

keinerlei Wirkung festgestellt wird, hat es keinen Zweck, die Injektionen fortzusetzen.

Es gibt kein Mindestalter für die Verabreichung von Phenytoin, denn es kann im Fall

eines Schädeltraumas zur Prävention der posttraumatischen epileptischen Anfälle ab

der Geburt angewendet werden.

Zwischen zwei Injektionen ist je nach dem Metabolismus des Patienten ein Intervall von

12 bis 24 Stunden einzuhalten. Die zweite Injektion wird in Abhängigkeit vom aktuellen

Serumspiegel des Patienten berechnet.

Hinweis:

Bei der intravenösen Injektion darf der Lösung kein anderes Arzneimittel zugesetzt

werden und darf keinerlei Solvens zur Verdünnung zugesetzt werden.

nach

IV-Injektion

muss

eine

Injektion

physiologischer

Kochsalzlösung an derselben Stelle verabreicht werden, um eine lokale Reizung

aufgrund der Alkalinität der Lösung zu vermeiden.

Bei Anwendung einer Perfusion darf nur eine 0,9%ige physiologische Verdünnung

angewendet werden. Es darf keine andere injizierbare Lösung angewendet werden,

da die Gefahr der sofortigen Kristallisierung des Phenytoins besteht.

Wenn die intravenöse Injektion zu schnell ausgeführt wird, kann das einen

Herzstillstand zur Folge haben. Die intravenösen Injektionen dürfen ausschließlich

unter

konstanter

Kontrolle

Herzrhythmus,

arteriellem

Blutdruck

Atemrhythmus erfolgen.

Diese Kontrollen müssen während der Injektion konstant und danach mindestens 30

Minuten lang durchgeführt werden.

Bei Einsatz in der Kardiologie muss die Injektion unterbrochen werden, sobald eine

Normalisierung des EKG eintritt.

4.3 Gegenanzeigen

Absolut

Blutdyskrasien,

Sinusbradykardie,

sinuatrialer

Block,

atrioventrikulärer

Block

zweiten oder dritten Grades, Herzdekompensation, Adams-Stokes-Syndrom.

Überempfindlichkeit gegen Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen

Bestandteile.

Patienten,

Vergangenheit

Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, muss mit strukturell vergleichbaren

Wirkstoffen (Barbiturate, Succinimide, Oxazolidindione) vorsichtig umgegangen

werden.

Akute intermittierende Porphyrie.

Relativ

Leber- und Nierenerkrankungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Phenytoin kann das Auftreten von Absencen und myoklonischen Anfällen

beschleunigen oder verschlimmern.

Während der gesamten Dauer der Injektionen müssen EKG und Blutdruck ständig

kontrolliert werden. Diese Kontrollen müssen bis mindestens eine halbe Stunde

nach der Injektion fortgesetzt werden.

Bei einer zu schnelle IV-Verabreichung können Veränderungen der Herz- und

Atemfunktion auftreten.

Da der pH-Wert von Diphantoïne IV 250 mg stark alkalisch ist (pH ± 11,5), wird

empfohlen, die intravenöse Injektion mit größter Vorsicht durchzuführen.

Vor und nach der IV-Injektion muss eine Injektion mit steriler physiologischer

Kochsalzlösung durch dieselbe Nadel verabreicht werden, um eine lokale Reizung

aufgrund der Alkalität der Lösung zu vermeiden.

Subkutane, perivaskuläre und intramuskuläre Injektion muss aufgrund der hohen

Alkalinität der Lösung vermieden werden.

Über Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten berichtet, die

mit Antiepileptika behandelt wurden, und zwar für diverse Indikationen. Eine

Metaanalyse von randomisierten placebokontrollierten Studien über Antiepileptika

hat ein geringfügig erhöhtes Risiko auf Suizidgedanken und suizidales Verhalten

ergeben. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren

Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos mit Phenytoin nicht aus. Die

Patienten müssen daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem

Verhalten überwacht werden und eine geeignete Behandlung ist in Erwägung zu

ziehen. Den Patienten (und ihren Betreuungspersonen) muss geraten werden, beim

Auftreten von Anzeichen, die auf Suizidgedanken und suizidales Verhalten

hinweisen, medizinische Hilfe zu suchen.

Wenn ein Hautausschlag auftritt, muss die Behandlung beendet werden. Wenn der

Ausschlag blasenförmig, schuppend oder purpuraartig ist oder wenn Lupus

erythematodes befürchtet wird, muss eine alternative Therapie erwogen werden.

Wenn der Hautausschlag weniger schwer ist, kann die Behandlung nach

vollständigem Abheilen des Ausschlags fortgesetzt werden, es sei denn, der

Ausschlag tritt beim erneuten Beginn der Behandlung wieder auf.

Lebensbedrohliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und

toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden bei Anwendung von Phenytoin

gemeldet.

Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert werden und

Hautreaktionen müssen genau überwacht werden. Das Risiko auf SJS und TEN ist

während der ersten Wochen der Behandlung am höchsten.

Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN auftreten (z. B. zunehmender

Hautausschlag häufig verbunden mit bullösen oder mukösen Läsionen), muss die

Behandlung mit Phenytoin beendet werden.

Die besten Resultate bei der Beherrschung von SJS und TEN werden bei früher

Diagnose und sofortiger Einstellung der Behandlung mit dem verantwortlichen

Präparat erzielt. Das frühzeitige Absetzen des Präparats ergibt eine bessere

Prognose.

Wenn sich bei einem Patienten durch Anwendung von Phenytoin SJS oder TEN

entwickelt, darf bei diesem Patienten nie mehr eine Behandlung mit Phenytoin

eingeleitet werden.

Wichtig:

Eine paravenöse Injektion verursacht schwere Thrombophlebitis mit eventueller

Gewebenekrose.

Ampullen, deren Lösung nicht völlig klar ist, dürfen nicht verwendet werden.

Von jeder anderen Injektionsmethode als der Intravenösen wird abgeraten.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Die Bestimmung der Serumspiegel ist wichtig, weil die Dosis bei Niereninsuffizienz,

akuter Hepatitis und Hypoalbuminämie gesenkt werden muss.

Diphantoïne IV enthält Propylenglykol. Kann Symptome wie Alkoholgenuss

verursachen.

Diphantoïne IV enthält auch Ethanol. Dieses Arzneimittel enthält 10 vol % Ethanol

(Alkohol), d.h. bis zu 2000 mg pro Dosis, entsprechend 50 ml Bier oder 21 ml Wein

pro Dosis. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist

bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem

Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin erhöhen:

Acetylsalicylsäure, Heparin, Sulfonamide, Tolbutamid, H2-Antagonisten (Cimetidin,

Ranitidin,

Omeprazol),

Benzodiazepine

(Clobazam,

Chlordiazepoxid,

Diazepam,

Diltiazem), Tuberkulostatika (Isoniazid, p-Aminosalicylsäure), Cumarin- und Dicumarin-

Derivate (Dicumarol, Phenprocoumon, Warfarin), bestimmte NSAR (Azapropazon,

Ibuprofen, Phenylbutazon), Chloramphenicol, Azolderivate (Metronidazol, Miconazol,

Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol), Disulfiram, Amiodaron, Allopurinol,

Flucytosin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Risperidon, Cycloserin, Trimethoprim, Östrogene,

Halothan, Methylphenidat, Phenothiazine, Oxcarbazepin, bestimmt Pyrimidin-Analoga

(Fluorouracil, Capecitabin), Succinimide, Ticlopidin, Trazodon, Dextropropoxyphen,

Sertralin, bestimmte Antiepileptika (Felbamat, Pheneturid, Stiripentol, Topiramat,

Remacemid,

Rufinamid,

Sultiam,

Valproinsäure),

Haloperidol,

Chlorpromazin,

Clomipramin, Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin),

Rifampin, Nilutamid, Piperin, Tizanidin, akuter Alkoholkonsum.

Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin senken:

Clonazepam, Clofazimin, Folsäure, Reserpin, Sucralfat, Ciprofloxacin, Aminophyllin,

Rifampicin, Rifapentin, Vigabatrin, chronischer Alkoholkonsum, bestimmte antitumorale

Arzneimittel (Bleomycin, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin), Aprepitant, Paroxetin,

Ritonavir. Calciumhaltige Präparate und Antazida können Resorptionsprobleme

verursachen und dürfen nicht gleichzeitig mit Phenytoin angewendet werden.

Arzneimittel, die die Plasmawerte von Phenytoin erhöhen oder senken:

Barbiturate, Carbamazepin, Erlotinib, das Absetzen einer Polytherapie, Influenza-

Impfstoff.

Arzneimittel, deren Plasmawerte Phenytoin senkt:

Kortikosteroide,

Cumarin-

Dicumarin-Derivate

(Warfarin),

Statine,

Busulfan,

Disopyramid,

Digitoxin, Erlotinib, Östrogene, Furosemid, Kontrazeptiva, Chinidin,

Felodipin und Nisoldipin, Quetiapin, Rifampin, bestimmte Antiepileptika (Pregabalin,

Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat, Ethosuximid, Pheneturid, Rufinamid, Progabid,

Stiripentol, Tiagabin, Zonisamid, Valproat), Theophyllin, Vitamin D, Jod, Dexamethason,

Metyrapon, Glucose, alkalische Phosphatase und Gammaglutamyltranspeptidase,

Benzodiazepine,

Antidepressiva

Antipsychotika

(Chlorpromazin,

Aripiprazol,

Clozapin,

Olanzapin,

Risperidon,

Ziprasidon,

Clomipramin

Imipramin),

antimikrobielle oder antifungale Arzneimittel

(Caspofungin, Doxycyclin, Indinavir,

Itraconazol, Ketoconazol, Metronidazol, Posaconazol), antineoplastische Arzneimittel

(Bexaroten, Cyclophosphamid, Imatinib, Irinotecan, Methotrexat, Paclitaxel, Tamoxifen),

Immunsuppressiva

(Ciclosporin,

Tacrolimus),

antivirale Arzneimittel

gegen

(Aciclovir, Amprenavir, Etravirin, Delavirdin, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir), Cortisol-

Derivate, Dextropropoxyphen, Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridintyp, Fentanyl,

Methadon,

Levodopa,

Lidocain,

Aprepitant,

Bupropion,

Gefitinib,

Methoxsalen,

Praziquantel, Paroxetin, Remacemid, Sirolimus, Tirilazad, Verapamil.

Paracetamol, erhöhte Hepatotoxizität durch beschleunigten Metabolismus.

Arzneimittel, deren Plasmawerte Phenytoin erhöht oder senkt:

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Thyroxin, Muskelrelaxanzien (Pancuronium, Tubocurarin, Vecuronium), Phenobarbital.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen:

MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva können konvulsive Anfälle auslösen.

Die Assoziation mit MAO-Hemmern und mit aplasierenden Mitteln des Knochenmarks

ist zu vermeiden. Andererseits wird empfohlen, eine Phenytoinbehandlung nicht mit

Arzneimitteln zu assoziieren, die eine Knochenmarkdepression verursachen können, da

Phenytoin möglicherweise eine zusätzliche deprimierende Wirkung verursachen kann.

Beclamid: erhöhtes Risiko auf Leukopenie.

Phytotherapeutika

Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, können die Wirkung von Phenytoin

abschwächen, was nach dem Absetzen von Johanniskraut noch zwei Wochen lang

anhalten kann.

Antiarrhythmika untereinander:

Die Assoziation von Antiarrhythmika aus verschiedenen Klassen kann eine positive

Wirkung erzeugen. Sie ist aber sehr delikat und erfordert eine genaue klinische und

EKG-Überwachung. In manchen Fällen, wie bei akuten Arrhythmien, die zu Störungen

vom Typ „Torsades de pointes“ führen, ist sie kontraindiziert. Von der Assoziation von

Antiarrhythmika aus derselben Klasse wird, außer in Sonderfällen, wegen einer

Zunahme unerwünschter kardiologischer Wirkungen abgeraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für alle Antikonvulsiva wurde nachgewiesen, dass unter den Nachkommen von

epileptischen Frauen unter Behandlung die Gesamtzahl an Missbildungen 2 bis 3 Mal

höher liegt, als in der Gesamtpopulation (etwa 3 %). Es wurde jedoch kein kausaler

Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Phenytoin und Missbildungen

nachgewiesen, da genetische Wirkungen oder die Erkrankung selbst eine größere Rolle

spielen können. Die häufigsten Missbildungen sind Fissura labialis und kardiovaskuläre

Abweichungen. Bei der Einnahme von Phenytoin während der ersten drei Monate der

Schwangerschaft besteht das Risiko eines spezifischen Syndroms, das fetale

Hydantoinsyndrom, das mit kraniofazialen Anomalien, Hypoplasie der distalen

Phalangen, Herzabweichungen, intrauteriner Wachstumsverzögerung und mentalem

Rückstand verbunden ist.

Auf jeden Fall scheint das teratogene Risiko bei Exposition während des ersten

Trimenons eher gering. Eine Phenytoinbehandlung in Monotherapie verursacht einen

geringfügigen Anstieg des durchschnittlichen Risikos auf fetale Missbildungen, die meist

mit der Erkrankung selbst verbunden sind. Die Gefahren sind vermutlich bei einer

medikamentösen Polytherapie größer.

Es sind einige Fälle bekannt, bei denen die Anwendung von Phenytoin während der

Schwangerschaft

Malignität

beim

Kind

führte,

allem

Neuroblastome.

Hypokalzämie, Tetanie und Hypophosphatämie kamen bei Kindern epileptischer Mütter

vor, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten. Auch neonatale

hämorrhagische Diathese und Chondrodysplasia punctata wurden beobachtet. Vitamin

K kann diese Wirkung möglicherweise korrigieren und kann der Mutter vor der

Entbindung oder dem Kind nach der Geburt, angepasst an sein Gewicht, verabreicht

werden.

Die Anwendung von Phenytoin kann zu einem Vitamin-D-Mangel mit Hypokalzämie und

zu einem Mangel an Folsäure führen, wodurch die Einnahme von Vitamin D und

Folsäure notwendig sein kann.

Eine Störung des Phosphor-Calcium-Haushalts und Knochenentmineralisierung können

vorkommen, sind aber selten.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Unter Berücksichtigung dieser Daten:

ist es nicht notwendig, von einer Schwangerschaft abzuraten, muss man aber die

Vor- und Nachteile der Anwendung während der Schwangerschaft abwägen.

ist es in diesen Fällen wichtig, die Dosierung von Phenytoin auf die strikt

notwendige Dosis zu beschränken, um das Auftreten von Anfällen während der

Schwangerschaft zu vermeiden.

Die Serumwerte des freien Phenytoins können infolge des Metabolismus der Östro-

Gestagene während der Schwangerschaft beträchtlichen Schwankungen unterliegen,

wodurch eine Anpassung der Dosierung erforderlich ist.

Eine genaue Überwachung der Schwangeren ist notwendig. Neben den normalen

Vorsichtsmaßnahmen müssen auch auf dem Gebiet des Serumwerts von Phenytoin,

Folsäure, Vitamin D und Calcium Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Stillzeit:

Wegen des Übergangs von Phenytoin in die Muttermilch und des toxischen Risikos, das

mit Phenytoin verbunden ist, wird vom Stillen abgeraten. Das Risiko ist geringer, wenn

sich die Mutter an die therapeutische Dosierung hält. Ein einziger Fall

Methämoglobinämie, Schwindel und eingeschränktem Saugreflex bei einem Baby ist

bekannt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Wegen des Nebenwirkungsprofils ist es wahrscheinlich, dass die Verabreichung von

Phenytoin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

beeinflussen kann. Den Patienten muss daher abgeraten werden, nach der

Verabreichung von Phenytoin Maschinen zu bedienen oder ein Fahrzeug zu führen.

4.8 Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥

1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasien (einschließlich Zysten und

Polypen)

Lymphadenopathie einschließlich gutartiger Lymphknotenhyperplasie, Pseudolymphom,

Lymphom und Hodgkin-Lymphom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hämatopoetische Komplikationen (manche davon letal): Thrombozytopenie, Leukopenie,

Granulozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Makrozytose

und megaloblastische Anämie (können durchwegs durch eine Folsäuretherapie in einer

Dosierung von 0,5 mg täglich ausgeglichen werden). Andere seltene Erkrankungen:

Eosinophilie,

hämolytische und

aplastische Anämie,

granulomatöse

Erkrankung,

Neutropenie, induzierte Hämophilie, pseudolymphomatöse Adenopathie (die sich

eventuell

einer

malignen

Form

Lymphom

entwickeln

kann),

Blutgerinnungsstörungen (vor allem durch Interferenz mit dem Metabolismus von Vitamin

Erkrankungen des Immunsystems

Das Hypersensitivitätssyndrom (selten) wird durch Symptome wie Gelenkschmerzen,

Eosinophilie,

Fieber,

Leberentzündung,

Diarrhö,

Anorexie,

Nephritis,

Anämie,

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie oder Hautausschlag gekennzeichnet, ist aber

nicht auf diese Symptome beschränkt (z. B. DRESS: Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie

systemischen

Symptomen,

AHS:

Antiepileptika-

Hypersensitivitätssyndrom). Andere Erkrankungen des Immunsystems sind systemischer

Lupus erythematodes, Störungen der humoralen und zellvermittelten Immunabwehr,

anaphylaktoide Reaktionen und Anaphylaxie.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Endokrine Erkrankungen

Gynäkomastie, Hyperglykämie, Hyperprolaktinämie, Hypoproteinämie und gesenkter

Testosterongehalt (sehr selten). Phenytoin hemmt die Freisetzung des antidiuretischen

Hormons (ADH) bei

Syndromen mit erhöhter ADH-Sekretion. Die Spiegel

Schilddrüsenhormonen können gesenkt sein. Außer, wenn auch eine klinische

Dysfunktion der Schilddrüse merkbar ist, sind diese Laborwerte von beschränkter

klinischer Bedeutung.

Stoffwechsel- und Ernährungs

störungen

Hypokalzämie,

Folsäuremangel,

Porphyrie

erhöhte

HDL-Cholesterinspiegel.

Phenytoin interferiert mit dem Metabolismus von Vitamin D und kann in seltenen Fällen

Osteomalazie verursachen.

Psychiatrische Erkrankungen

Möglicherweise negative Wirkung auf die kognitiven und Verhaltensfunktionen und

-fähigkeiten. In hohen Dosen kann Phenytoin Verwirrtheit, streitlustiges Verhalten,

Gedächtnisverlust, Agitiertheit, Nervosität, Halluzinationen, Delirium,

psychotische

Erscheinungen, Depression oder Manie verursachen und kann es den Gemütszustand

verändern (z. B. Apathie).

Erkrankungen des Nervensystems

Die häufigsten Nebenwirkungen einer Phenytointherapie beziehen sich auf das

Zentralnervensystem

sind

durchwegs

dosisabhängig.

Nystagmus,

Ataxie,

undeutliches Sprechen bis Stummheit und Koordinationsstörungen. Auch Schwindel,

Schlaflosigkeit, Parästhesie, Enzephalopathie, degenerative zerebellare Atrophie oder

Dysfunktion, Gedächtnisverlust, motorische Zuckungen, paradoxe Epilepsieanfälle,

Schläfrigkeit

Kopfschmerzen

wurden

gemeldet.

Einige

seltene

Fälle

phenytoininduzierter Dyskinesie sind bekannt, einschließlich von Chorea, gestörter

neuromuskulärer

Erregungsleitung,

Choreoathetose,

Dystonie,

Tremor,

Asterixis,

unsicher auf den Beinen sein, Müdigkeit, eingeschränkte Aufmerksamkeit, verringerte

Problemlösungsfähigkeit, verschlechterte Ausführung visuomotorischer Übungen. Eine

vor allem sensorische periphere Polyneuropathie wurde bei Patienten gemeldet, die

langfristig mit Phenytoin behandelt wurden. Lähmung einer der Gliedmaßen kam sehr

sporadisch vor. Phenytoin darf nicht abrupt abgesetzt werden, um das Auftreten von

Epilepsieanfällen zu vermeiden.

Augenerkrankungen

Selten: Katarakt, Farbenblindheit und Augenmuskellähmung. Auch Sehstörungen wurden

gemeldet.

Herzerkrankungen

Sinusbradykardie,

vorübergehender

Sinusknotenstillstand,

Verlängerung

atrioventrikulären

Erregungsleitungszeit,

vorübergehender

atrioventrikulärer

Block,

Kammerflimmern und Ventrikeltachykardie. Herzstillstand bei nicht übertriebenen Dosen,

die aber zu schnell verabreicht werden.

Änderung des EKG, wie Verlängerung des PR-Intervalls, Verbreiterung der QRS-

Komplexe, Verlängerung der ST-Segmente und Änderungen der T-Welle, woraus

kardiotoxische Wirkungen abgeleitet werden können.

Gefäßerkrankungen

Bei einer paravenösen Injektion können schwere Thrombophlebitis mit eventueller

Nekrose oder eine vorübergehende Hypotonie auftreten, vor allem nach einer zu

schnellen intravenösen Injektion. Wenn die Lösung langsam verabreicht wird, verursacht

dieselbe Dosis meist keine Hypotonie. In manchen Fällen ist der Blutdruck erhöht und der

Herzschlag anormal langsam. Einige Fälle von Panarteriitis nodosa und neonataler

hämorrhagischer Diathese infolge einer Phenytointherapie sind bekannt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Pneumonie, Atemversagen, Lungenfibrose, Lungeninfiltration (sehr selten).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Obstipation, Geschmacksverzerrung oder

-verlust

(einmal). Die gastrointestinalen Störungen, die normalerweise zu Beginn der Behandlung

entstehen, verschwinden später meist wieder.

Leber- und Gallen

erkrankungen

Toxische Hepatitis, Hepatotoxizität, Leberschädigung und Lebernekrose (sporadisch).

Über einen asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme wurde berichtet. Wenn die

SGOT- und SGPT-Spiegel erhöht sind, muss eine Leberschädigung durch eine

zusätzliche

Untersuchung

festgestellt

werden.

Eine

Erhöhung

Gammaglutamyltransferase wird häufig festgestellt und ist klinisch bedeutungslos. Es

kann nicht gesagt werden, ab welcher Erhöhung der Leberfunktionstests die

Verabreichung von Phenytoin beendet oder ausgesetzt werden muss. Allgemein wird

angenommen, dass die Behandlung ausgesetzt wird, wenn die Transaminase das

Dreifache des oberen Normalwertes überschreitet. Die Behandlung darf nicht abrupt

beendet werden, die Dosierung wird je nach der verabreichten Dosis in etwa einer Woche

schrittweise abgebaut. Nach der Normalisierung der Transaminasespiegel kann die

Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis wieder begonnen werden. Wenn die

Spiegel unter diesen Bedingungen wieder bis zum Dreifachen des oberen Normalwertes

ansteigen, wird empfohlen, die Behandlung definitiv zu beenden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell

gewebes

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale

Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4). Braune Pigmentierung von Gesicht und Hals.

Häufigkeit: sehr selten.

Dermatologische

Manifestationen

Hautausschlag

oder

Juckreiz,

manchmal

zusammen mit Fieber, kommen vor. Der rotlauf-, masern- oder purpuraartige

Hautausschlag oder Juckreiz sind relativ selten. Ein Ausschlag, der an Masern erinnert,

ist häufiger als andere Dermatitisarten. Andere, schwerere dermatologische Störungen

mit möglicherweise letalem Ausgang umfassen blasenförmige, schuppende oder

purpuraartige Dermatitis, Lupus erythematodes (disseminatus) und das Purple-Glove-

Syndrom. Über Hypertrichose, Hirsutismus und polymorphe Erytheme wurde selten und

über Erythrodermie und Gesichtsödem wurde sehr selten berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gröber werdende Gesichtszüge, Vergrößerung der Lippen und Zahnfleischhyperplasie.

Fasziitis, Myositis, Rhabdomyolyse, akute Arthritis, Polyarthropathie und durch das

Arzneimittel induzierte Muskelerkrankungen wurden sehr selten mit Phenytoin in

Zusammenhang gebracht. Eine Gingivahypertrophie scheint bei etwa 30 % der Patienten

aufzutreten. Das kann durch gute Zahnhygiene und gründliches Zähneputzen nach jeder

Mahlzeit beschränkt werden. Es gibt Meldungen von verringerter mineralischer

Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die langfristig mit

Diphantoïne IV 250 mg behandelt wurden. Der zugrunde liegende Mechanismus, durch

den Diphantoïne IV 250 mg den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Interstitielle Nephritis, Nephrotoxizität und Nierenversagen (selten).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Chondrodysplasia punctata beim Kind.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Peyronie-Krankheit und Priapismus (einige Male).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Infusionskomplikationen

vorübergehend

brennendes

Gefühl,

Schmerzen,

Entzündung, Extravasation, Gewebenekrose und/oder Abschälen der Haut an der

Einstichstelle.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Phenytointoxizität.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist im Allgemeinen bei Kindern und Erwachsenen

gleich. Gingivahyperplasie kommt haufiger vor bei Kindern und bei Personen mit

schlechter Mundhygiene.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über: Föderalagentur für Arzneimittel und

Gesundheitsprodukte, Website: www.fagg-afmps.be, anzuzeigen

4.9 Überdosierung

In allen Fällen von Überdosierung oder von versehentlicher oder nicht versehentlicher

Intoxikation muss der Patient so schnell wie möglich ins Krankenhaus gebracht werden,

um die Entwicklung der Symptome wirkungsvoll überwachen zu können und die

Therapie entsprechend der Überwachung der vitalen Funktionen einstellen zu können.

Symptome:

Die letale Dosis bei Kindern ist nicht bekannt. Die durchschnittliche letale Dosis bei

Erwachsenen liegt zwischen 2 und 5 Gramm. Die ersten Symptome einer Überdosierung

sind Nystagmus, Ataxie und Dysarthrie. Andere Anzeichen sind Tremor, Hyperreflexie,

Lethargie, Sprachstörung, Übelkeit und Brechreiz. Auf kardiovaskulärer Ebene sind auch

folgenden

Symptome

festzustellen:

Hypotonie,

Sinusbradykardie

vorübergehender Sinusknotenstillstand. Der Patient kann in ein Koma fallen, was

aufgrund von Atem- und Kreislaufdepression zum Tod führen kann. Obwohl von Patient

zu Patient große Unterschiede in der toxischen Plasmakonzentration von Phenytoin

bestehen, tritt Nystagmus meist bei einem Serumspiegel von 20 µg/ml, Ataxie bei

30 µg/ml und Dysarthrie und Lethargie bei > 40 µg/ml auf.

Hypotonie ist oft das erste Anzeichen bei einer zu schnellen Injektion. Die seltenen Fälle

von Herzstillstand, die in der Literatur gemeldet wurden, waren stets die Folge einer zu

schnellen

Injektion:

wichtig,

angegebene

Injektionsgeschwindigkeit

(0,5 ml/Minute bei Erwachsenen und 0,25 ml/Minute bei Kindern) nicht zu überschreiten

- siehe Abschnitt 4.2. „Dosierung und Art der Anwendung“).

Bei einer Überdosierung können epileptische Krisen auftreten.

Behandlung:

Die Behandlung einer Überdosis ist nicht spezifisch, da es kein Antidot gibt. Die

normalen Maßnahmen bei Intoxikation oder Überdosierung sind anzuwenden.

Sofort: forcierte Diurese und Hämoperfusion. Bei persistierender Hypotonie oder

persistierender Bradyarrhythmie wird eine intravenöse Injektion von 0,3 bis 0,5 mg

Atropin verabreicht, bei Bedarf mit einem Intervall von 15 Minuten zu wiederholen, ohne

die Dosis von 1,5 bis 2 mg bei Erwachsenen und 0,5 bis 1 mg bei Kindern zu

überschreiten (durchschnittliche Dosis bei Kindern: von 10 bis 20 μg/kg).

Auch Hämodialyse kann erwogen werden, da Phenytoin nicht vollständig an die

Plasmaproteine gebunden ist.

Bei Herzstillstand, wenn es sich um eine Asystolie handelt, ist eine Adrenalininjektion zu

verabreichen, um die Asystolie in ein Kammerflimmern umzusetzen. Danach mit einem

Elektroschock behandeln, um den Herzrhythmus wieder in Gang zu setzen.

9/11

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Eine antikonvulsive Therapie muss so früh wie möglich wieder eingeleitet werden, um

Risiko

eines

Status

epilepticus

Folge

Unterbrechung

Arzneimitteleinnahme zu vermeiden.

5

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika - Hydantoinderivate

ATC-Code: N03AB02

Antikonvulsive Eigenschaften:

Phenytoin ist ein nicht-hypnotisches Antikonvulsivum. Es wirkt auf die elektrischen

Konvulsionen, hebt die tonische Phase auf, nicht aber die klonische Phase. Die

Abweichungen auf dem Elektroenzephalogramm werden nicht verändert. Phenytoin ist

wirksam bei Anfällen vom Typ Grand mal. Es wirkt nicht auf pentetrazolische

Konvulsionen und hat keine Wirkung auf das Petit mal. Phenytoin soll die efferenten

Bahnen inhibieren. Die repetitiven Reizungen sowohl auf die Neuronen als auch auf die

Nervenfasern werden unterdrückt, da es die posttetanische Potenzierung durch eine

Hyperpolarisation der Zellwand senkt. Die Erregbarkeit und die Leitbarkeit werden somit

gesenkt.

Antiarrhythmische Eigenschaften:

Phenytoin gehört zur Klasse I der Klassifizierung nach Vaughan Williams, d. h. dass es

direkt auf die Depolarisation des Perikards einwirkt. Es übt geringen Einfluss auf den

sinusalen Rhythmus aus und unterdrückt das Myokard nicht. Phenytoin stimuliert die

-abhängige ATPase. Dadurch verursacht es die Abstoßung des Natriums ins

extrazelluläre Milieu und die Zunahme des intrazellulären Kaliums. So wirkt es gegen

den durch die kardiotonischen Glykoside verursachten Kaliumverlust.

5.1 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Phenytoin hängt von der Bindung an die Plasmaproteine, vom

nicht-linearen Verlauf von Konzentration und Ausscheidung und vom Metabolismus über

P-Zytochromen (CYPs) ab.

Die Pharmakokinetik von Phenytoin ist dosisabhängig. Phenytoin wird zu ungefähr 90 %

an Plasmaproteine gebunden (vorwiegend Albumin), die Bindung ist bei Nieren- und/oder

Leberinsuffizienz schwächer; bei Hypoalbuminämie steigt der Normalwert der nicht

gebundenen Fraktion (10 %) für jeweils 0,1 g Senkung des Serumalbumingehalts unter

30 g/l um 1 %. Phenytoin wird in der Leber, den Nieren, den Speicheldrüsen und den

Fetten gespeichert. Die Spiegel im Gehirn und im Plasma sind ungefähr gleich. Im Fetus

sind die Blutspiegel mit jenen der Mutter vergleichbar. Geringen Mengen gehen in die

Muttermilch über.

95 % von Phenytoin wird in der Leber durch CYP2C9/10 und CYP2C19 in inaktive

Metaboliten

metabolisiert,

denen

5-p-Hydroxyphenyl-5-phenylhydantoin

Wichtigste ist. Die Konkurrenz von Phenytoin mit anderen Arzneimitteln für diese CYPs

kann dafür sorgen, dass die Wirkung eines der beiden abgeschwächt oder verstärkt

wird. Phenytoin kann auch andere CYPs beeinflussen. So wird der Abbau oraler

Kontrazeptiva über CYP3A4 durch Phenytoin verstärkt, was zu unerwünschter

Schwangerschaft führen kann.

Phenytoin wird in der Leber zu mehr als 97 % durch die Lebermikrosomen zu t- oder m-

hydroxylierten Derivaten metabolisiert, die in Form von Glucuroniden ausgeschieden

werden. Da dieser Metabolismus aber gesättigt werden kann, ist es möglich, dass eine

kleine zusätzliche Dosis Phenytoin Intoxikationserscheinungen auslösen kann, wenn die

therapeutischen Dosen erreicht werden; eine Dosiserhöhung von 10 % kann zu einer

Verdoppelung oder Verdreifachung der Plasmakonzentration führen. Der Metabolismus

verläuft proportional zum Serumgehalt von Phenytoin. Die Plasma-Halbwertzeit von

Phenytoin schwankt bei den meisten Patienten zwischen 12 und 36 Stunden, mit einem

Durchschnitt von 24 Stunden. Die Halbwertzeit steigt, wenn sich die Plasmaspiegel im

toxischen Bereich befinden.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Packungsbeilage

Die Ausscheidung der nicht wirksamen Metaboliten erfolgt vorwiegend über die Nieren

und repräsentiert 60-65 % der Tagesdosis Phenytoin. In therapeutischen Dosen wird

Phenytoin zu 1 % unverändert ausgeschieden; in toxischen Dosen kann das bis zu 10 %

betragen.

Das Distributionsvolumen beträgt ungefähr 0,7 l/kg.

5.2 Präklinische Daten zur Sicherheit

Gegenstandslos.

6

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglykol - Ethanol - Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Diphantoïne IV 250 mg darf mit keinem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Wenn die Injektion über eine Perfusion ausgeführt werden muss, darf nur

physiologisches Serum mit 0,9 % NaCl verwendet werden. Diese Lösung bleibt a rato

von 5 ml pro 250 ml Lösungsmittel 12 Stunden lang stabil.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle

IV-Verabreichung:

Schachtel

Ampullen

Krankenhausgebrauch.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7

INHABER DER ZULASSUNG

KELA Pharma nv

Industriepark West 68

B-9100 Sint-Niklaas

8

ZULASSUNGSNUMMER(N)

BE095207

ART DER ABGABE:

Verschreibungspflichtig.

9

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Erteilung der Zulassung: 01/06/1976

Verlängerung der Zulassung: 13/09/2013

10 STAND DER INFORMATION

Datum der Genehmigung : 03/2016

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