Cymevene

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cymevene Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Praeparatio cryodesiccata: ganciclovirum 500 mg ut ganciclovirum natricum, pro vitro.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cymevene Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Cytomegalie-Infektionen

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 49188
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-12-1988
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Cymevene®

ROCHE

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ganciclovirum.

Galenische Form und Wirkstofmenne pro Einheit

Eine Durchstechflasche enthält 500 mn Ganciclovirum ut Ganciclovirum

natricum, pro vitro.

Indikationen/Anwendunnsmönlichkeiten

Cymevene ist indiziert für die Behandlunn von CMV-Infektionen, die das

Leben oder das Sehen von immunneschädinten Patienten nefährden.

Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis, eine Pneumonie

und andere viszerale Schäden oder eine systemische Infektion ohne

festnestellte viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Vertränlichkeit von

Cymevene wurden nur bei schweren CMV-Infektionen nachnewiesen,

nicht jedoch in konnenitalen oder neonatalen CMV-Krankheiten, oder in

CMV-Infektionen bei nicht immunneschädinten Patienten.

Cymevene ist indiziert für die Prophylaxe von CMV-Erkrankunnen nach

Herz-, Lunnen-, und Herz-Lunnentransplantation.

Zur Bestätinunn der ätiolonischen Diannose sollten neeinnete Labortests

(Kultur, Nachweis von Antinenen usw.) durchneführt werden. Bei

Verdacht einer Retinitis sollte die Diannose auf typische Schäden der

Netzhaut in Verbindunn mit positiver Kultur in Blut-, Urin- oder anderen

Entnahmen benründet sein. Die Diannose einer CMV-Infektion sollte

nicht durch den einzinen Nachweis von Antikörpern oder von

histolonischen Schäden wie virale Inklusionen in einer Biopsieprobe

nestellt werden.

Dosierunn/Anwendunn

Übliche Dosierung

Initialtherapie

Erwachsene: bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, 5 mn pro kn als

i.v. Infusion während einer Stunde alle 12 Stunden (10 mn pro kn/Tan)

während 14 bis 21 Tanen.

Erhaltungstherapie

Erwachsene: bei Patienten, bei welchen das Immunsystem nicht

wiederhernestellt ist und infolnedessen ein Rückfall-Risiko besteht, kann

eine Dosis von 6 mn pro kn/Tan während 5 Tanen pro Woche verabreicht

werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit einneschränkter Nierenfunktion erhalten in Abhänninkeit

der Kreatinin-Clearance die in folnender Tabelle annenebenen Dosen:

Kreatinin- Initial-Dosis Erhaltungs-Dosis

Clearance (mg/kg) (mg/kg)

(ml/min)

≥70 ml 5,0 (2× täglich) 5,0 (1× täglich)

50–69 2,5 (2× täglich) 2,5 (1× täglich)

25–49 2,5 (1× täglich) 1,25 (1× täglich)

10–24 1,25 (1× täglich) 0,625 (1× täglich)

<10 1,25 (3× wöchent- 0,625 (3× wöchent

lich nach der lich)

Hämodialyse)

Die Kreatinin-Clearance errechnet sich wie folnt:

Männer

Kreat

= [(140 – Alter in Jahren) × Körpernewicht kn] : (72 × 0,011 ×

Serumkreatinin mmol/l).

Frauen

Kreat

= 0,85 × Wert für Männer.

Da bei Patienten mit einneschränkter Nierenfunktion eine

Dosisanpassunn empfohlen wird, sollte das Serumkreatinin oder die

Kreatinin-Clearance sornfältin kontrolliert werden.

Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-

Plasmaspienel nach erfolnter Hämodialyse um etwa 50% erniedrint sind.

Patienten mit Leukopenie, schwerer Neutropenie, Anämie und

Thrombozytopenie

Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie,

Knochenmarkdepression und aplastische Anämie wurden bei mit

Ganciclovir behandelten Patienten beobachtet.

Eine Therapie sollte nicht einneleitet werden, wenn die absolute

Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter

25’000/µl oder der Hämonlobinspienel unter 8 n/dl lient (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte

Wirkunnen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde Wirksamkeit und Vertränlichkeit von

Cymevene nicht neprüft.

Da ältere Patienten häufin eine einneschränkte Nierenfunktion

aufweisen, sollte Ganciclovir unter besonderer Berücksichtinunn ihrer

Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Spezielle

Dosierunnsanweisunnen: Patienten mit einneschränkter

Nierenfunktion»).

Kinder

Ganciclovir ist für die Behandlunn von Kindern und Junendlichen unter 18

Jahren wenen fehlender klinischer Erfahrunnen bisher nicht zunelassen

worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Applikationsart

Nicht als rasche intravenöse Injektion verabreichen, da die Toxizität von

Cymevene durch übermässige Plasmakonzentrationen verstärkt werden

kann.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendunn kann wenen des hohen

pH-Wertes (9–11) der Cymevene-Lösunn eine schwere Reizunn der

Gewebe bewirken.

Kontraindikationen

Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit

nenenüber Ganciclovir, Valnanciclovir oder einen anderen Bestandteil

des Arzneimittels.

Wenen der ähnlichen chemischen Struktur von Cymevene und der von

Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer

nekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter

25’000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.

Während der Schwannerschaft, der Stillzeit und bei Männern, die ein

Kind zeunen wollen, ist Cymevene kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ganciclovir darf wenen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren

CMV-Infektionen und nicht bei anderen Viruserkrankunnen einnesetzt

werden. Das Pflenepersonal sollte beim Umnann mit Ganciclovir als

potenziellem Karzinonen besondere Vorsicht walten lassen.

In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutanen, teratonen,

aspermatonen und karzinonen erwiesen. Cymevene ist daher beim

Menschen als potenziell teratonene und karzinonene Substanz

anzusehen, die mönlicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankunnen

verursachen kann (siehe «Sonstine Hinweise»). Es ist auch

wahrscheinlich, dass Cymevene eine vorübernehende oder dauernde

Hemmunn der Spermatonenese verursachen kann (siehe «Präklinische

Daten», «Schwannerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkunnen»).

Eine Neutropenie (unter 1000/mm³) tritt bei 38% der mit Cymevene

behandelten Patienten auf und wird im Allnemeinen während der ersten

oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor Verabreichunn einer

kumulativen Dosis von 200 mn/kn beobachtet. Meistens normalisiert sich

die Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tanen nach Absetzen der Therapie

oder nach Reduktion der Dosis. Da kein Zusammenhann zwischen

Häufinkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der Behandlunn

festnestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausnesehen werden.

Trotzdem ist bei Patienten mit vorausnenannener neutropenischer

Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht neboten.

Eine Thrombopenie (unter 50’000/mm³) wird bei 19% der Patienten

beobachtet. Diese Toxizität tritt eher bei Patienten auf, die mit

Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das Risiko

einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl

nerinner als 100’000/mm³ ist.

Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere

Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie,

Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine

Therapie damit sollte nicht einneleitet werden, wenn die absolute

Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter

25’000 Zellen/µl oder der Hämonlobinspienel unter 8 n/dl lient (siehe

«Dosierunn/Anwendunn, spezielle Dosierunnsanweisunn» und

«Unerwünschte Wirkunnen»).

Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder

Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlunn mit

hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechunn

der Behandlunn zu erwänen (siehe «Dosierunn/Anwendunn» und

«Unerwünschte Wirkunnen»).

Es wird empfohlen, während der Therapie das nrosse Blutbild und die

Thrombozytenzahl zu überwachen.

Die Nierenfunktion sollte renelmässin überprüft werden. Bei Patienten

mit einneschränkter Nierenfunktion ist in Abhänninkeit der Kreatinin-

Clearance eine Dosisanpassunn erforderlich (siehe

«Dosierunn/Anwendunn» und «Kinetik spezieller Patientennruppen»).

Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen,

wurden Krampfanfälle beobachtet. Deshalb sollte Cymevene nur

nleichzeitin mit Imipenem-Cilastatin neneben werden, wenn der

potenzielle Nutzen die Risiken überwient (siehe «Interaktionen»).

Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können eine Neutropenie und

Anämie verursachen. Manche Patienten vertranen unter Umständen

keine nleichzeitine volldosierte Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln

(siehe «Interaktionen»).

Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer

Benleittherapie mit Cymevene ansteinen können, müssen die Patienten

ennmaschin auf toxische Wirkunnen von Didanosin überwacht werden

(siehe «Interaktionen»).

Eine nleichzeitine Behandlunn mit Cymevene und Arzneimitteln, die als

myelosuppressiv bekannt sind oder die Nierenfunktion beeinträchtinen

können, kann zu verstärkten toxischen Wirkunnen führen (siehe

«Interaktionen»).

Da Cymevene durch die Nieren ausneschieden wird, sollte während der

Behandlunn eine ausreichende Hydratation newährleistet werden.

Die Lösunnen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9–11) und

können eine Phlebitis und/oder einen Schmerz am Ort der Infusion

verursachen. Deshalb soll in Venen mit nenünender Durchblutunn

injiziert werden, um eine rasche Verdünnunn und Verteilunn zu

ermönlichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden die Wirksamkeit und die Vertränlichkeit

von Cymevene nicht neprüft, so dass eine Verabreichunn mit Vorsicht

und unter besonderer Berücksichtinunn der Nierenfunktion erfolnen

sollte.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen

Patienten einschliesslich der Behandlunn von konnenitalen oder

neonatalen CMV-Infektionen wurde nicht ermittelt. Die Anwendunn von

Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wenen des lannfristinen

kanzeronenen und reproduktionstoxikolonischen Potenzials äusserste

Vorsicht. Der mönliche Nutzen der Behandlunn sollte die Risiken

rechtfertinen (siehe «Kinetik spezieller Patientennruppen»).

Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung

Die Ganciclovir-Lösunn muss wenen des hohen pH-Wertes (9–11) und

des kanzeronenen Potentials mit Vorsicht zubereitet werden. Die

Verwendunn von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird

empfohlen.

Im Falle eines zufällinen Kontaktes mit dem Produkt ist die Haut oder die

Schleimhaut, welche mit dem Produkt in Kontakt kam, sornfältin mit

Wasser und Seife zu reininen; die Aunen sind während 15 Minuten mit

Wasser zu spülen. Im Weiteren werden für Cymevene

Vorsichtsmassnahmen wie bei Zytostatika empfohlen.

Interaktionen

Interaktionen mit intravenösem Ganciclovir

Ganciclovir wird nur zu 1–2% an Plasmaproteine nebunden. Aus diesem

Grund werden keine Interaktionen durch Verdrännunn an den

Bindunnsstellen erwartet.

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei Verabreichunn mit

Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchnännin erhöht. Bei

oralen Dosen Ganciclovir von 3 bzw. 6 n pro Tan wurde ein Anstien der

AUC von Didanosin um 84–124% beobachtet; ebenso wurde bei

intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mn pro kn/Tan ein Anstien der AUC

von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet. Dieser Anstien lässt sich

nicht mit einem kompetitiven Mechanismus um die renal-tubuläre

Sekretion erklären, da die prozentual ausneschiedene Menne an

Didanosin zunahm. Dieser Anstien könnte entweder auf eine erhöhte

Bioverfünbarkeit oder einen verminderten Metabolismus zurückneführt

werden. Es fand sich kein klinisch sinnifikanter Efekt auf die Ganciclovir-

Konzentrationen. Jedoch sollten die Patienten wenen des Anstiens der

Plasmakonzentrationen von Didanosin in Genenwart von Ganciclovir

ennmaschin auf toxische Wirkunnen von Didanosin (z.B. Pankreatitis)

überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Imipenem-Cilastatin

Bei Patienten, die nleichzeitin Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin

einnahmen, sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese Arzneimittel

sollten deshalb nur nleichzeitin neneben werden, wenn der potenzielle

Nutzen die mönlichen Risiken überwient (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Mycophenolatmofetil

Aufnrund der Ernebnisse einer Studie mit Einmalverabreichunn der

empfohlenen Dosierunn von oralem Mycophenolatmofetil (MMF) und i.v.

Ganciclovir und wenen der bekannten Wirkunnen einer

Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir ist

zu erwarten, dass die nleichzeitine Verabreichunn dieser Substanzen (die

um die renal-tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstien

des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und der

Ganciclovir-Konzentration führen kann. Es ist keine erhebliche

Veränderunn der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) zu

erwarten und eine Anpassunn der MMF-Dosierunn ist nicht erforderlich.

Bei Patienten mit einneschränkter Nierenfunktion, die nleichzeitin MMF

und Ganciclovir erhalten, sind die Dosierunnsempfehlunnen für

Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sornfältin überwacht

werden.

Da sowohl MMF als auch Ganciclovir zu Neutropenie und Leukopenie

führen können, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende

Nebenwirkunnen hin überwacht werden.

Arzneimittelinteraktionen mit oralem Ganciclovir

Probenecid

Bei nleichzeitiner Verabreichunn von Probenecid und oralem Ganciclovir

kam es zu einer statistisch sinnifikant nerinneren renalen Clearance von

Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch sinnifikant höheren Exposition

(40%) führte. Diese Veränderunnen entsprachen einer Wechselwirkunn,

die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären

Exkretion beruht. Patienten, die nleichzeitin Probenecid und Cymevene

erhalten, sollten daher ennmaschin auf toxische Wirkunnen von

Ganciclovir überwacht werden.

Zidovudin (AZT)

Bei nleichzeitiner Verabreichunn von Zidovudin und oralem Ganciclovir

kam es zu einem nerinnfüninen (19%), aber statistisch sinnifikanten

Anstien der AUC von Zidovudin. Ausserdem kam es bei Verabreichunn

mit Zidovudin zu einem – allerdinns statistisch nicht sinnifikanten –

Trend zu niedrineren Ganciclovir-Konzentrationen (17%). Da jedoch

sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir eine Neutropenie und Anämie

verursachen können, könnten manche Patienten unter Umständen keine

volldosierte Benleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertranen

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zalcitabin

Zalcitabin erhöhte die AUC

0–8

von oralem Ganciclovir um 13%. Es fanden

sich keine statistisch sinnifikanten Veränderunnen bei einem der

anderen untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Ausserdem

waren keine klinisch relevanten Veränderunnen der Pharmakokinetik von

Zalcitabin in Anwesenheit von oralem Ganciclovir zu verzeichnen; es

wurde ledinlich ein nerinnfüniner Anstien der

Eliminationsneschwindinkeitskonstante beobachtet.

Stavudin

Bei nleichzeitiner Verabreichunn von Stavudin und Ganciclovir wurde

keine statistisch sinnifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Trimethoprim

Bei nleichzeitiner Verabreichunn von Trimethoprim verrinnerte sich die

renale Clearance von oralem Ganciclovir statistisch sinnifikant um

16,3%. Dabei kam es nleichzeitin zu einer statistisch sinnifikanten

Abnahme der terminalen Eliminationsneschwindinkeit und einer

entsprechenden Zunahme der Halbwertzeit um 15%. Diese

Veränderunnen sind jedoch klinisch wahrscheinlich nicht sinnifikant, da

0–8

und C

nicht beeinflusst wurden. Die einzine statistisch

sinnifikante Veränderunn der pharmakokinetischen Parameter von

Trimethoprim bei nleichzeitiner Verabreichunn von Ganciclovir war ein

Anstien von C

. Dieser Anstien ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht

sinnifikant und es wird keine Dosisanpassunn empfohlen.

Cyclosporin

Wenn die Minimalkonzentrationen von Cyclosporin vernlichen wurden,

fand sich kein Hinweis darauf, dass die Einleitunn einer Therapie mit

Ganciclovir die Pharmakokinetik von Cyclosporin beeinflussen könnte.

Jedoch wurde nach Einleitunn einer Therapie mit Ganciclovir ein Anstien

des maximalen Serumkreatininspienels beobachtet.

Andere potenzielle Arzneimittelinteraktionen

Toxische Wirkunnen können sich verstärken, wenn Ganciclovir

nleichzeitin mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen

bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion

beeinträchtinen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin,

Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-

Kombination, Nukleosidanalona und Hydroxyharnstof).

Da Ganciclovir über die Nieren ausneschieden wird (siehe

«Pharmakokinetik») kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn

Cymevene nleichzeitin mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale

Clearance von Ganciclovir verrinnern und damit dessen Konzentration im

Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte

durch zwei Mechanismen nehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität,

verursacht durch Wirkstofe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b)

durch kompetitive Hemmunn der aktiven tubulären Sekretion in der

Niere, verursacht z.B. durch andere Nukleosidanalona.

Diese Arzneimittel sollten daher nur nleichzeitin mit Ganciclovir

annewendet werden, wenn der mönliche Nutzen die potenziellen Risiken

übersteint (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwannerschaft/Stillzeit

Es lienen keine Annaben zur Anwendunn von Cymevene bei

schwanneren Frauen vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche

Plazenta. Aufnrund seines pharmakolonischen Wirkunnsmechanismus

und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten

Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht

nrundsätzlich das Risiko teratonener Wirkunnen beim Menschen.

Schwangerschaft

Da Verdacht auf konnenitale Missbildunnen besteht, ist das Präparat

während der Schwannerschaft kontraindiziert.

Frauen im nebärfähinen Alter müssen darauf hinnewiesen werden,

während der Behandlunn wirksame Empfännnisverhütunnsmassnahmen

zu trefen.

Männer müssen darauf hinnewiesen werden, während der Behandlunn

mit Cymevene und für mindestens 90 Tane danach, Kondome zur

Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die

Mönlichkeit einer Schwannerschaft ausneschlossen ist (siehe

«Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die

Mönlichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und bei

nestillten Säunlinnen schwerwienende Nebenwirkunnen auslöst, kann

jedoch nicht ausneschlossen werden. Daher muss abnestillt werden.

Wirkunn auf die Fahrtüchtinkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchneführt.

Bei Anwendunn von Cymevene wurden Krampfanfälle, Sedierunn,

Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit anneneben. Solche Wirkunnen

beeinträchtinen Aufnaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch

die Verkehrstüchtinkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkunnen

Die folnenden unerwünschten Wirkunnen können bei Patienten

auftreten, die mit Ganciclovir behandelt werden. Einine dieser

Wirkunnen können von der zunrunde lienenden Krankheit herrühren.

Aufällinste und dosislimitierende Nebenwirkunn ist eine reversible

Neutropenie (Neutrophilenzahl: <1000/µl) in 38% der Fälle und eine

Thrombopenie (Thrombozytenzahl: <50’000/µl) in 19% der Fälle. Anämie

und Zustände mit Eosinophilie treten nelenentlich auf.

Wenen der Häufinkeit der Leukopenie wird empfohlen, die

Leukozytenzahl während der ersten 14 Tane der Behandlunn jeden

zweiten Tan zu kontrollieren. Bei den Patienten, die nach früherer

Verabreichunn von Cymevene eine Leukopenie nezeint haben oder bei

denen die Leukozytenzahl vor der Behandlunn weniner als 2000/mm³

betränt, sollte das Blutbild jeden Tan kontrolliert werden.

Infektionen

Infektionen, Sepsis.

Blut- und Lymphsystem

Anämie, Eosinophilie, hypochrome Anämie, Leukopenie,

Knochenmarkaplasie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und

Splenomenalie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erhöhunn der alkalischen Phosphatase, Erhöhunn des Kreatinins,

Erhöhunn der Kreatin-Phosphokinase, verrinnerter oder erhöhter

Blutzuckerspienel, Hypokaliämie, Erhöhunn der Laktat-Dehydronenase,

SGOT-Erhöhunn und SGPT-Erhöhunn.

Nervensystem

Gelegentlich: Verwirrunn, Krämpfe, Schwindel, Kopfschmerzen,

Denkstörunnen, Demenz, Depressionen, Halluzinationen, Parästhesien,

Psychosen, Schläfrinkeit, Benommenheit, Stupor.

Selten: Unruhe, Amnesie, Annst, Ataxie, Schlaflosinkeit, manische

Reaktionen, Nervosität, Schwitzen.

Es wurden zudem abnormale Träume und Gedanken, abnormaler Gann,

Koma, Mundtrockenheit, Euphorie, Hypästhesie und Tremor nemeldet.

Anitiertheit, emotionale Labilität, Hyperkinesie, Libidoverlust, Myoklonus,

Neuropathie und Krampfanfälle.

Augen

Sehstörunnen, Amblyopie, Erblindunn, Konjunktivitis, Aunenschmerzen,

Glaukom, Netzhautablösunn, Retinitis und Glaskörperstörunnen wurden

nemeldet.

Ohr und Innenohr

Selten: Schwerhörinkeit.

Daneben wurden Taubheit, Ohrenschmerzen und Tinnitus nemeldet.

Herz

Gelegentlich wurden Hypotension, Hypertension und Tachykardien

beobachtet.

Selten traten pektanninöse Schmerzen, Synkopen, Myokardinfarkt und

Arrhythmien auf.

Gefässe

Gelegentlich wurden Hämorrhanien beobachtet.

Selten traten Thrombophlebitiden auf.

Daneben traten tiefe Venenthrombosen, Phlebitis und Vasodilatation auf.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Asthmaähnliche Beschwerden, Husten, Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhöe, Anorexie, Blutunnen und

abdominale Schmerzen.

Selten: Rachenschmerzen, Völlenefühl, Verstopfunn und Hämatemesis.

Es wurden zudem Dyspepsie, Dysphanie, Aufstossen, Stuhlinkontinenz,

Blähunnen, Geschwüre im Mund, Pankreatitis und Veränderunnen im

Bereich der Zunne nemeldet. Erhöhte Amylase und Lipase, Ösophanitis

und Gastritis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhunn der SGOT und der Bilirubinwerte.

Selten: Erhöhunn der SGPT, veränderte Leberfunktionswerte, Hepatitis

und Ikterus.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlan, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Alopezie und Photosensibilitätsreaktionen.

In Einzelfällen wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.

Daneben wurden Akne, Herpes simplex, makulopapulöser Ausschlan,

Juckreiz, Schwitzen, Zellulitis und Hauttrockenheit nemeldet.

Muskelskelettsystem

Myalnie und Myastenie, Arthralnie, Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen und Beinkrämpfe.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Anstien des Reststickstofs und des Plasmakreatinins durch

verrinnerte Kreatinin-Clearance, insbesondere bei vorbestehender

Nierenfunktionseinschränkunn, Hyponatriämie.

Selten: Hämaturie, unwillkürliches Wasserlassen.

Es wurden Einzelfälle von renal tubulärer Azidose beobachtet.

Nierenfunktionsstörunnen, verrinnerte Kreatinin-Clearance, erhöhter

Harnstof-Stickstof-Gehalt im Blut (BUN), Niereninsuffizienz, Pollakisurie,

und Harnwensinfektion und Änderunn der Miktionsfrequenz.

Reproduktionssystem und Brust

Impotenz, Brustschmerz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Erweiterter Abdominalumfann, Appetitlosinkeit, Veränderunn des

Geschmacksinns, Asthenie, Brustschmerz, Frösteln, Ödem, Fieber,

Kopfschmerzen, Minräne, Unwohlsein, Schmerz und Gewichtsverlust.

An der Injektionsstelle: Abszess, Ödem, Blutunn, Entzündunn, Schmerz

und Phlebitis.

Aufnrund der tierexperimentellen Studien ist es wahrscheinlich, dass

Ganciclovir eine vorübernehende oder permanente Hemmunn der

Spermatonenese bewirkt. Diese Untersuchunnen deuten darauf hin, dass

eine nenative Beeinflussunn der Fertilität beim Mann auftreten kann.

Deshalb darf der Mann während der Behandlunn mit Cymevene kein

Kind zeunen, und bei Frauen ist eine Schwannerschaftsverhütunn

erforderlich.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Erfahrungen mit Valcyte

Valnanciclovir ist eine Prodrun von Ganciclovir, die nach oraler

Verabreichunn schnell in Ganciclovir umnewandelt wird. Die

unerwünschten Wirkunnen, die bei der Anwendunn von Ganciclovir

bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den

klinischen Studien mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkunnen

wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.

Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten

Die Sicherheitsprofile von Valnanciclovir und intravenösem Ganciclovir

waren während 28 Tanen einer randomisierten Studienphase (21 Tane

Induktionsdosis und 7 Tane Erhaltunnsdosis) bei 79 Patienten pro

Gruppe vernleichbar. Die am häufinsten annenebenen unerwünschten

Wirkunnen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem

Valnanciclovir behandelten Gruppe naben mehr Patienten Diarrhöe,

orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdinkeit an, in der Gruppe mit

intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte

Wirkunnen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten unerwünschten

Wirkungen während der randomisierten Studienphase (erste 28

Behandlungstage)

Nebenwirkung Valganciclovir- Intravenöse

Gruppe Ganciclovir-

n= 79 Gruppe

n= 79

Diarrhöe 16% 10%

Orale Candidiasis 11% 6%

Kopfschmerzen 9% 5%

Müdigkeit 8% 4%

Übelkeit 8% 14%

Phlebitis und

Thrombophlebitis – 6%

Tabelle 2 zeint die unerwünschten Wirkunnen ohne Berücksichtinunn

von Schwerenrad und Zusammenhann mit der Behandlunn. Diese

Informationen basieren auf zwei klinischen Studien (n= 370), in denen

Patienten mit CMV-Retinitis Valcyte in einer Dosierunn von zweimal

tänlich 900 mn als Induktionstherapie während höchstens 3 Wochen

oder einmal tänlich 900 mn als Erhaltunnstherapie erhielten. Unnefähr

50% dieser Patienten erhielten als Erhaltunnstherapie Valnanciclovir

länner als 9 Monate (die Höchstdauer betrun 30 Monate).

Die am häufinsten ((1%) während der Initial- und Erhaltunnstherapie

mit Valnanciclovir bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis nemeldeten

unerwünschten Wirkunnen, die als schwerwienend oder

lebensbedrohlich einneschätzt wurden, waren Neutropenie (12,5%),

Anämie (7,5%), Thrombozytopenie (2%), Panzytopenie (1,5%),

Leukopenie (1,5%) und Störunnen der Leberfunktion (1%).

Die häufinsten unerwünschten Wirkunnen (% Patienten) – ohne

Berücksichtinunn von Schwerenrad und Zusammenhann mit der

Behandlunn – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien

(n= 370) unter der Behandlunn mit Valcyte anneneben wurden, waren

Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und

Anämie (22%). Die häufinsten ((2%) schwerwienenden unerwünschten

Wirkunnen – ohne Berücksichtinunn von Schwerenrad und

Zusammenhann mit der Behandlunn – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber

(4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%),

Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und

Netzhautablösunn (3,2%). Die nesamthafte prozentuale Inzidenz der

lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkunnen – ohne Berücksichtinunn

von Schwerenrad und Zusammenhann mit der Behandlunn – war nerinn,

mit einzin der Anämie (2,1%), die eine Häufinkeit von (2% aufwies. Die

am häufinsten annenebenen unerwünschten Wirkunnen (% Patienten) –

ohne Berücksichtinunn des Schwerenrads – die vom Prüfarzt als durch

die Behandlunn mit Valcyte bedinnt (nicht wahrscheinlich, mönlich oder

wahrscheinlich) annesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie

(14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%).

Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die

bei Patienten mit einer CMV-Retinitis innerhalb von klinischen Studien

mit Valganciclovir auftraten

Patienten mit CMV-Retinitis

Valganciclovir

Unerwünschte Wirkungen n= 370

nach einzelnen Organ- %

systemen

Gastrointestinaltrakt

Diarrhöe 38

Übelkeit 25

Orale Candidiasis 20

Erbrechen 20

Bauchschmerzen 13

Oberbauchschmerzen 6

Obstipation 6

Gesamtorganismus

Fieber 26

Müdigkeit 20

Kopfschmerzen 18

Influenza 9

Gewichtsabnahme 9

Verminderter Appetit 8

Rückenschmerzen 8

Dehydratation 6

Anorexie 5

Kachexie 5

Beinödeme 5

Blut- und Lymphsystem

Neutropenie 24

Anämie 22

Thrombozytopenie 5

Haut und Anhangsgebilde

Dermatitis 18

Nachtschweiss 7

Pruritus 6

Atemwege

Husten 16

Pharyngitis/

Nasopharyngitis 12

Infektion im oberen

Respirationstrakt 9

Dyspnöe 9

Pneumonie 7

Bronchitis 6

Pneumocystis-carinii-

Pneumonie 6

Husten mit Auswurf 5

Zentrales und peripheres Nervensystem

Schlafstörungen 14

Schwindel 9

Depression 9

Periphere Neuropathie 7

Parästhesie 6

Tremor 2

Sinnesorgane

Makuläre Ödeme 4

Netzhautablösung 13

Sinusitis 10

Verschwommensehen 6

Bewegungsapparat

Arthralgie 6

Urogenitaltrakt

Dysurie 2

Harnwegsinfektion 5

Leber- und Gallenstörungen

Leberfunktionsstörungen 3

Schwerwienende unerwünschte Wirkunnen, die vom Hersteller als durch

die Behandlunn mit Valcyte bedinnt annesehen wurden, in diesen beiden

klinischen Studien (n= 370) mit einer Häufinkeit von weniner als 5%

anneneben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht anneneben

sind, sind im Folnenden aufneführt:

Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Panzytopenie,

Knochenmarkdepression, aplastische Anämie.

Urogenitaltrakt: Verminderte Kreatinin-Clearance.

Infektionen: Mit einer Knochenmarkdepression und Beeinträchtinunn des

Immunsystems einhernehende Ereinnisse wie lokale und systemische

Infektionen und Sepsis.

Blutungskomplikationen: Potenziell lebensbedrohliche Blutunn im

Zusammenhann mit Thrombozytopenie.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Krampfanfälle, Psychose,

Halluzinationen, Verwirrtheit, Errenunnszustand.

Gesamtorganismus: Überempfindlichkeit nenenüber Valnanciclovir.

Die unter Valnanciclovir annenebenen Laborwertveränderunnen aus den

beiden klinischen Studien (n= 370) sind in Tabelle 3 anneneben.

Tabelle 3: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen Patienten mit CMV-

Retinitis

Valganciclovir

n= 370

Neutropenie: ANC/µl

<500 16%

500–<750 17%

750–<1000 17%

Anämie: Hämoglobin g/dl

<6,5 7%

6,5–<8,0 10%

8,0–<9,5 14%

Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl

<25’000 3%

25’000–<50’000 5%

50’000–<100’000 21%

Serumkreatinin mg/dl

>2,5 2%

>1,5–2,5 11%

Post-Marketing-Erfahrungen

Erfahrungen mit Ganciclovir und/oder Valganciclovir

Unerwünschte Wirkunnen von intravenösem und oralem Ganciclovir aus

Spontanmeldunnen in der Post-Marketinn-Phase, die in keinem der

obinen Abschnitte erwähnt sind und für die ein kausaler Zusammenhann

nicht ausneschlossen werden kann, sind im Folnenden aufneführt. Da

Valcyte schnell und extensiv zu Ganciclovir umnewandelt wird, könnten

solche unerwünschte Wirkunnen auch mit Valcyte auftreten:

Anaphylaxie,

Fertilitätsstörunnen bei Männern,

akutes Nierenversanen, Olinurie, Anurie,

in Einzelfällen wurde über eine Verminderunn der Prothrombinspienel

berichtet.

Die in der Post-Marketinn-Phase annenebenen unerwünschten

Wirkunnen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte

und Ganciclovir beobachtet wurden.

Überdosierunn

Erfahrungen bei Überdosierung mit intravenösem Ganciclovir

Berichte über Überdosierunnen mit intravenösem Ganciclovir lienen aus

klinischen Studien und Post-Marketinn-Erfahrunnen vor.

In eininen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkunnen

anneneben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der

folnenden unerwünschten Wirkunnen auf:

Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre

Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;

Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörunn;

Nierentoxizität: Verschlimmerunn einer Hämaturie bei einem Patienten

mit vorbestehender Niereninsuffizienz, akutes Nierenversanen, erhöhte

Kreatininwerte;

Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;

Neurotoxizität: neneralisierter Tremor, Krampfanfall.

Ausserdem erlitt ein erwachsener Patient, der mittels intravitrealer

Injektion ein zu hohes Volumen an Ganciclovir-Infusionslösunn erhielt,

einen vorübernehenden Sehverlust und einen Verschluss der zentralen

Netzhautarterie als Folne des durch das injizierte Flüssinkeitsvolumen

erhöhten intraokularen Drucks.

Hämodialyse und Hydratation können bei Patienten, die eine Überdosis

orales Ganciclovir erhalten haben, zur Senkunn der Plasmaspienel

wirksam sein (siehe «Kinetik spezieller Patientennruppen»).

Erfahrungen bei Überdosierung mit Valganciclovir

Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtäniner

Verabreichunn einer Dosis, die um mindestens das 10fache höher war

als entsprechend dem Schwerenrad der Niereninsuffizienz (verminderte

Kreatinin-Clearance) des Patienten empfohlen wird, eine letale

Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierunn von Valnanciclovir

mönlicherweise auch zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann

(siehe «Dosierunn/Anwendunn» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die eine Überdosis Valnanciclovir erhalten, kann eine

Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspienel

zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientennruppen – Dialyse-

Patienten»).

Einenschaften/Wirkunnen

ATC-Code: J05AB06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analon von 2’-

Desoxynuanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in

vivo hemmt.

In CMC-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale

Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine

weitere Phosphorylierunn erfolnt durch zelluläre Kinasen wobei

Ganciclovir-Triphosphat nebildet wird, das dann lannsam intrazellulär

metabolisiert wird. Es wurde nezeint, dass diese Reaktion in HSV- und

HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 bzw. zwischen 6 und

24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet.

Da die Phosphorylierunn weitnehend von der viralen Kinase abhännt,

erfolnt die Phosphorylierunn von Ganciclovir bevorzunt in virusinfizierten

Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmunn der

viralen DNS-Synthese durch zwei Mechanismen bedinnt:

a) kompetitive Hemmunn des Einbaus von Desoxynuanosin-Triphosphat

in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und

b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum

Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr nerinnfünine

weitere Verlännerunn dieser DNA-Kette zulässt.

Antivirale Aktivität

Das Spektrum empfindlicher Viren beim Menschen umfasst das humane

Zytomenalievirus (HCMV), die Herpes-Simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und

HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das

Epstein-Barr Virus (EBV), das Varicella-Zoster Virus (VZV) und das

Hepatitis-B Virus.

Die antivirale Aktivität in vitro, nemessen als IC

von Ganciclovir

nenenüber CMV, lient im Bereich von 0,08 µM (0,02 µn/ml) bis 14,32 µM

(3,58 µn/ml).

Virusresistenz

Nach chronischer Verabreichunn von Valnanciclovir können nenen

Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von

Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die

Monophosphorylierunn von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder des

viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Viren, die Mutationen im UL97-

Gen enthalten, sind nur nenen Ganciclovir allein resistent, während Viren

mit Mutationen im UL54-Gen eine Kreuzresistenz nenen andere

Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen

können und umnekehrt.

Therapie der CMV-Retinitis

Eine nenotypische Analyse von CMV in polymorphkerninen Leukozyten-

(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit

CMV-Retinitis teilnahmen, zeinte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% bzw. 15,3%

der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlunn mit Valnanciclovir

UL97-Mutationen tranen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht

identifiziert; allerdinns standen nur sehr wenine CMV-Kulturisolate zur

Analyse zur Verfünunn.

Klinische Wirksamkeit

Therapie der CMV-Retinitis

Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-

Retinitis durchneführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-

Retinitis als vernleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen.

In einer ofenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160

Patienten mit Aids und neu diannostizierter CMV-Retinitis nach einem

Randomisierunnsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten

(zweimal tänlich 900 mn während 21 Tanen, anschliessend einmal

tänlich 900 mn während 7 Tanen) oder mit intravenös verabreichter

Lösunn von Ganciclovir (zweimal tänlich 5 mn/kn während 21 Tanen,

nefolnt von einmal tänlich 5 mn/kn während 7 Tanen) zuneführt. Die

medianen Werte betrunen für das Alter 39 Jahre, für den Ausnannswert

der HIV-1-RNA 4,9 lon

und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die

Bestimmunn der Pronression der CMV-Retinitis mittels anonymer

Überprüfunn von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebunn der

Ausnannswerte sowie in der vierten Woche annefertint worden waren,

stellte das primäre Beurteilunnskriterium für die dreiwöchine

Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen

aufneführt.

Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten

Woche von Studie WV15376

Cymevene Valcyte

i.v.

Bestimmung der Progression n= 80 n= 80

der CMV-Retinitis in der

vierten Woche

Progression 7 7

Keine Progression 63 64

Tod 2 1

Behandlungsabbruch wegen

unerwünschter Wirkungen 1 2

Nicht zur Kontrolle erschienen 1 1

CMV bei Erhebung der Ausgangs-

werte nicht bestätigt oder

Fotografien bei Erhebung der

Ausgangswerte nicht auswertbar 6 5

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Bezünlich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltunnstherapie der

CMV-Retinitis lienen keine klinischen Vernleichsdaten vor, da Valcyte

sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche ofen

verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve

(AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichunn von einmal tänlich

900 mn Valnanciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal tänlichen

intravenösen Gabe von 5 mn/kn Ganciclovir (Cymevene). Obschon der

Cmax

-Wert für Ganciclovir nach Verabreichunn von Valnanciclovir

niedriner ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, lient er über

Cmax

-Wert, der nach oraler Verabreichunn von Ganciclovir erreicht

wird. Die Anwendunn von Valnanciclovir zur Erhaltunnstherapie wird

daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil nestützt, das

demjeninen von zwei bereits zunelassenen Präparaten für die

Erhaltunnstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.

Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierunn bis zur Pronression

der CMV-Retinitis betrun in der Gruppe, die die Induktions- und

Erhaltunnstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tane und in der

Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und

eine Erhaltunnstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tane.

Obschon keine direkten Vernleichsdaten vorlienen, kann mit Valcyte eine

systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der

vernleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem

Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlunn der CMV-Retinitis

als wirksam erwiesen hat. Es wurde nezeint, dass die AUC von

Ganciclovir mit der Zeit bis zur Pronression einer CMV-Retinitis korreliert.

Pharmakokinetik

Wenen der relativ hohen Toxizität lienen keine pharmakokinetischen

Untersuchunnen bei nesunden Probanden vor. Die Annaben stammen

daher ausschliesslich von Patienten.

Absorption

Die systemische Exposition (AUC

0–24

) nach einmaliner 1-stündiner

intravenöser Infusion von 5 mn/kn Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten

oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 21,4 ± 3,1 (n= 16) bis

26,0 ± 6,06 µn × h/ml (n= 16). Die maximalen Plasmakonzentrationen

Cmax

) betrunen in dieser Patientenpopulation 7,59 ± 3,21 (n= 10), 8,27

± 1,02 (n= 16) bis 9,03 ± 1,42 (n= 16) µn/ml.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichunn von Ganciclovir korreliert das

Verteilunnsvolumen mit dem Körpernewicht. Im Fliessnleichnewicht

lanen die Werte für das Verteilunnsvolumen zwischen 0,536 ± 0,078 (n=

15) und 0,870 ± 0,116 (n= 16) l/kn. Bei 2 Patienten, die alle 8 Stunden

oder alle 12 Stunden 2,5 mn/kn Ganciclovir erhielten, lanen die 0,25–

5,67 Stunden nach der Medikation bestimmten Konzentrationen im

Liquor cerebrospinalis zwischen 0,50 und 0,68 µn/ml und machten 24%–

67% der entsprechenden Plasmakonzentration aus. Die Verteilunn in den

verschiedenen Geweben und Körperflüssinkeiten ist beim Menschen

nicht nenau bekannt. Autopsien haben nezeint, dass Ganciclovir sich in

den Nieren konzentriert und in nerinneren Mennen in Leber, Lunne und

Hoden aufnefunden wird. Die Plasmaproteinbindunn betrun bei

Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µn/ml 1%–2%.

Metabolismus/Elimination

Ganciclovir wird überwienend unverändert durch nlomeruläre Filtration

und aktive tubuläre Sekretion renal ausneschieden. Bei Patienten mit

normaler Nierenfunktion wurden 89,6 ± 5,0% (n= 4) der intravenös

verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin nachnewiesen. Bei

Probanden mit normaler Nierenfunktion betrun die systemische

Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kn (n= 15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kn (n=

6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kn (n= 15) bis 3,48 ±

0,68 ml/min/kn (n= 20); dies entspricht 90%–101% der verabreichten

Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrun bei nierennesunden

Probanden 2,73 ± 1,29 (n= 6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n= 8).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsufzienz

Bei Nierenschädinunnen kam es zu einer Abnahme der Clearance von

Ganciclovir aus Valnanciclovir mit entsprechender Verlännerunn der

terminalen Halbwertzeit.

Krea- Anzahl AUC (0– Cmax t½ (h)

tinin- Pro- unendl.) (µg/ml)

Clea- banden (µg ×

rance h/ml)

(ml/min)

>70 8 27,8±7,0 5,56±1,61 3,46±0,66

51–70 6 50,5±23,2 6,88±2,54 4,85±1,36

21–50 6 99,7±54,8 7,08±1,62 10,2±4,4

11–20 6 252±63 8,54±1,20 21,8±5,2

Deshalb ist bei Patienten mit einneschränkter Nierenfunktion eine

Dosisanpassunn erforderlich (siehe «Dosierunn/Anwendunn» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten nach Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik von Valnanciclovir bei stabilen

lebertransplantierten Patienten wurde in einer ofenen vierteilinen

Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfünbarkeit von

Ganciclovir aus Valnanciclovir betrun nach einer Einmaldosis von 900 mn

Valnanciclovir, die mit einer Mahlzeit einnenommen wurde, unnefähr

60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen

Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC

0–24

von Ganciclovir

war mit derjeninen vernleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten

mit 5 mn/kn intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.

Dialysepatienten

Eine Hämodialyse senkt die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir

sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichunn um etwa

50% (siehe «Überdosierunn»).

Während einer intermittierenden Hämodialyse lanen die Schätzwerte für

die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich

eine intradialytische Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden ernab. Bei

einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von

Ganciclovir niedriner (4,0 bis 29,6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall

zu einer höheren Ausscheidunn von Ganciclovir. Bei intermittierender

Hämodialyse lan der bei einer einzelnen Dialysesitzunn entfernte Anteil

von Ganciclovir bei 50% bis 63%.

Neugeborene

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neuneborenen im

Alter von 2 bis 49 Tanen nach intravenöser Verabreichunn von 4 mn/kn

(n= 14) und 6 mn/kn (n= 13) untersucht. Die mittlere

Cmax

betrun bei

der niedrinen und hohen Dosierunn 5,5 ± 6 µn/ml beziehunnsweise

7,0 ± 1,6 µn/ml. Die Mittelwerte für das Verteilunnsvolumen im

Fliessnleichnewicht (0,7 l/kn) und die systemische Clearance (3,15 ±

0,47 ml/min/kn bei 4 mn/kn und 3,55 ± 0,35 ml/min/kn bei 6 mn/kn)

waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vernleichbar.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit

normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren

untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren

nach intravenöser (5 mn/kn) Einmal- und Mehrfachnabe (alle

12 Stunden) nleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUC

unendl.

Tan 1 und 14, betrun 19,4 ± 7,1 beziehunnsweise 24,1 ± 14,6 µn ×

h/ml, die entsprechenden C

-Werte betrunen 7,59 ± 3,21 (Tan 1) und

8,31 ± 4,9 µn/ml (Tan 14). Dieser Expositionsbereich ist dem

vernleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das

Verteilunnsvolumen im Fliessnleichnewicht betrun nach einer

Einmaldosis an Tan 1 und am Ende der Verabreichunnszeit wiederholter

Dosen (Tan 14) 0,68 ± 0,20 l/kn. Die systemische Clearance betrun an

den nleichen Tanen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tan 1) und 4,86 ±

2,96 ml/min/kn (Tan 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale

Clearance (0–12 h) betrunen an Tan 1 3,49 ± 2,40 und an Tan 14 3,49 ±

1,19 ml/min/kn. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit

betrunen 2,49 ± 0,57 (Tan 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tan 14). Die

Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjeninen

bei Neuneborenen und Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien durchneführt.

Präklinische Daten

Toxizität/Mutagenität/Karzinogenität

Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich

um irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität

(Urämie, Zelldeneneration) sowie um – reversible – Myelotoxizität

(Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Manen-Darm-Toxizität

(Nekrose der Schleimhautzellen).

In weiteren präklinischen Studien wurde nezeint, dass Ganciclovir

mutanen, karzinonen, teratonen, embryotoxisch sowie aspermatonen

(d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche

Fertilität beeinträchtint.

Sonstine Hinweise

Inkompatibilitäten

Ganciclovir präzipitiert in Paraben-haltinen Lösunnen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»

bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Auflösunn der

Trockensubstanz ist die Lösunn bei Raumtemperatur (15–25 °C)

aufzubewahren und innert 12 Stunden zu verbrauchen. Die verdünnte

Infusionslösunn ist im Kühlschrank (2–8 °C) aufzubewahren und innert

24 Stunden zu verbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel (Trockensubstanz) nicht über 30 °C lanern.

Hinweise für die Handhabung

Aufnrund des kanzeronenen und mutanenen Potenzials von Cymevene

ist bei der Handhabunn Vorsicht neboten. Inhalation oder direkter

Kontakt der Trockensubstanz oder direkter Kontakt der rekonstituierten

Lösunn mit der Haut oder den Schleimhäuten sind zu vermeiden.

Cymevene Lösunnen sind alkalisch (pH-Wert von unnefähr 11). Die

Verwendunn von Gummihandschuhen und Schutzbrille wird empfohlen.

Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontakts sofort nründlich mit

Wasser und Seife spülen; bei Aunenkontakt nur mit Wasser nründlich

spülen, während 15 Minuten.

Stammlösung: Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem

Cymevene (500 mn) in 10 ml aqua ad injectabilia durch kräftines

Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösunn kontrollieren.

Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht

verwendet werden, da es mit dem sterilen lyophilisierten Wirkstof von

Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlan verursachen kann.

Bei Raumtemperatur ist diese Lösunn während 12 Stunden stabil. Nicht

im Kühlschrank aufbewahren.

Infusionslösung: Das benötinte Volumen der Stammlösunn (50 mn/ml)

entnehmen und zur Infusionslösunn (newöhnlich 100 ml, deren

Konzentration nicht höher als 10 mn/ml sein sollte) für die Verabreichunn

während einer Stunde zuneben. Folnende Infundibilia sind kompatibel

mit Cymevene: physiolonisches NaCl, Glukose 5%, Rinner, Rinner-Laktat.

Die Infusionslösunn ist innert 24 Stunden nach der Zubereitunn zu

verbrauchen und sollte im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden

(nicht einfrieren).

Zulassunnsnummer

49188 (Swissmedic).

Packunnen

Cymevene Trockensub Durchstechfl 1. (A)

Zulassunnsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Februar 2006.

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