Cymevene

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cymevene Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: ganciclovirum 500 mg bis ganciclovirum natricum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cymevene Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Cytomegalie-Infektionen

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 49188
  • Berechtigungsdatum:
  • 19-12-1988
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Cymevene®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ganciclovirum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Ganciclovirum ut Ganciclovirum natricum, pro vitro.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cymevene ist indiziert für die Behandlung von CMV-Infektionen, die das Leben oder das Sehen von

immungeschädigten Patienten gefährden. Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis,

eine Pneumonie und andere viszerale Schäden, oder eine systemische Infektion ohne festgestellte

viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene wurden nur bei schweren

CMV-Infektionen nachgewiesen, nicht jedoch in kongenitalen, oder neonatalen CMV-Krankheiten,

oder in CMV-Infektionen bei nicht immungeschädigten Patienten.

Cymevene ist indiziert für die Prophylaxe von CMV-Erkrankungen nach Herz-, Lungen-, und Herz-

Lungentransplantation.

Zur Bestätigung der ätiologischen Diagnose sollten geeignete Labortests (Kultur, Nachweis von

Antigenen usw.) durchgeführt werden. Bei Verdacht einer Retinitis sollte die Diagnose auf typische

Schäden der Netzhaut in Verbindung mit positiver Kultur in Blut-, Urin- oder anderen Entnahmen

begründet sein. Die Diagnose einer CMV-Infektion sollte nicht durch den einzigen Nachweis von

Antikörpern oder von histologischen Schäden wie virale Inklusionen in einer Biopsieprobe gestellt

werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Initialtherapie

Erwachsene: bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, 5 mg pro kg als i.v. Infusion während einer

Stunde alle 12 Stunden (10 mg pro kg/Tag) während 14 bis 21 Tagen.

Erhaltungstherapie

Erwachsene: bei Patienten, bei welchen das Immunsystem nicht wiederhergestellt ist und

infolgedessen ein Rückfall-Risiko besteht, kann eine Dosis von 6 mg pro kg/Tag während 5 Tagen

pro Woche verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Patienten mit Niereninsuffizienz erhalten in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance die in folgender

Tabelle angegebenen Dosen:

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Initial-Dosis

(mg/kg)

Erhaltungs-Dosis

(mg/kg)

≥70 ml

5.0 (2× täglich)

5.0 (1× täglich)

50-69

2.5 (2× täglich)

2.5 (1× täglich)

25-49

2.5 (1× täglich)

1.25 (1× täglich)

10-24

1.25 (1× täglich)

0.625 (1× täglich)

<10

1.25 (3× wöchentlich nach der

Hämodialyse)

0.625 (3× wöchentlich)

Die Kreatinin-Clearance errechnet sich wie folgt:

Männer:

ClKreat = {(140 - Alter [in Jahren] x Körpergewicht [kg])} : {72 × (0.011 × Serumkreatinin

[mmol/l])}.

Frauen:

ClKreat = 0.85 × Wert für Männer.

Da bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte das

Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance sorgfältig kontrolliert werden.

Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-Plasmaspiegel nach erfolgter

Hämodialyse um etwa 50% erniedrigt sind.

Patienten mit Leukopenie, schwerer Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie

Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und

aplastische Anämie wurden bei mit Ganciclovir behandelten Patienten beobachtet.

Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500

Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Geriatrische Patienten

Bei geriatrischen Patienten wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft.

Da geriatrische Patienten häufig eine Niereninsuffizienz aufweisen, sollte Ganciclovir unter

besonderer Berücksichtigung ihrer Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Spezielle

Dosierungsanweisungen: Patienten mit Niereninsuffizienz»).

Pädiatrische Patienten

Ganciclovir ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wegen fehlender

klinischer Erfahrungen bisher nicht zugelassen worden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der

Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurden nicht ermittelt. Die

Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und

reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung

sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Applikationsart

Nicht als rasche intravenöse Injektion verabreichen, da die Toxizität von Cymevene durch

übermässige Plasmakonzentrationen verstärkt werden kann.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann wegen des hohen pH-Wertes (9-11) der

Cymevene-Lösung eine schwere Reizung der Gewebe bewirken.

Kontraindikationen

Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ganciclovir,

Valganciclovir oder einen der Hilfsstoffe.

Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter 25'000/µl darf Cymevene nicht

verabreicht werden.

Während der Schwangerschaft, der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist

Cymevene kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kreuzallergie

Aufgrund der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir, Aciclovir und Penciclovir ist eine

Kreuzallergie gegen diese Substanzen möglich. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Cymevene

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder deren Prodrug

Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.

Ganciclovir darf wegen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren CMV-Infektionen und nicht

bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden. Das Pflegepersonal sollte beim Umgang mit

Ganciclovir als potenzielles Karzinogen besondere Vorsicht walten lassen.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Kontrazeption

In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und

beeinträchtigte die Fertilität. Cymevene ist daher beim Menschen als potenziell teratogene und

karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen

verursachen kann. Basierend auf klinischen und präklinischen Studien kann Cymevene eine

vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen (siehe «Präklinische

Daten», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen», «Sonstige Hinweise,

Hinweise für die Handhabung»).

Vor der Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen

Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter

müssen darauf hingewiesen werden, während und bis mindestens 30 Tage nach der Behandlung

zumindest eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Empfängnisverhütungsmassnahmen

anzuwenden. Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung

mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit

Barrierewirkung zu treffen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Myelosuppression

Bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten

hämatologischen Zytopenie in der Krankengeschichte oder bei Patienten unter Bestrahlungstherapie

sollte Cymevene mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Neutropenie (unter 1000/mm3) tritt bei 38% der mit Cymevene behandelten Patienten auf und

wird im Allgemeinen während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor

Verabreichung einer kumulativen Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Meistens normalisiert sich die

Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tagen nach Absetzen der Therapie oder nach Reduktion der

Dosis. Da kein Zusammenhang zwischen Häufigkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der

Behandlung festgestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausgesehen werden. Trotzdem ist bei

Patienten mit vorausgegangener neutropenischer Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht geboten.

Eine Thrombopenie (unter 50'000/mm3) wird bei 19% der Patienten beobachtet. Diese Toxizität tritt

eher bei Patienten auf, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das

Risiko einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl geringer ist als

100'000/mm3.

Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet.

Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500

Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000 Zellen/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8

g/dl liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird

empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine

Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei solchen mit Niereninsuffizienz, während

der Therapie das grosse Blutbild, einschliesslich der Thrombozytenzahl, zu überwachen(siehe

«Unerwünschte Wirkungen, Laborwertveränderungen»).

Die Nierenfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle

beobachtet. Deshalb sollte Cymevene nur gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin gegeben werden,

wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche

Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden

Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).

Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Cymevene

ansteigen können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin

überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Cymevene und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt

sind oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen

führen (siehe «Interaktionen»).

Da Cymevene durch die Nieren ausgeschieden wird, sollte während der Behandlung eine

ausreichende Hydratation gewährleistet werden.

Die Lösungen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9-11) und können eine Phlebitis und/oder

einen Schmerz am Ort der Infusion verursachen. Deshalb soll in Venen mit genügender

Durchblutung injiziert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.

Geriatrische Patienten

Bei geriatrischen Patienten wurden die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Cymevene nicht

geprüft, so dass eine Verabreichung mit Vorsicht und unter besonderer Berücksichtigung der

Nierenfunktion erfolgen sollte.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der

Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurde nicht ermittelt. Die

Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und

reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung

sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung:

Die Ganciclovir-Lösung muss wegen des hohen pH-Wertes (9-11) und des kanzerogenen Potentials

mit Vorsicht zubereitet werden. Die Verwendung von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird

empfohlen.

Im Falle eines zufälligen Kontaktes mit dem Produkt ist die Haut oder die Schleimhaut, welche mit

dem Produkt in Kontakt kam, sorgfältig mit Wasser und Seife zu reinigen; die Augen sind während

15 Minuten mit Wasser zu spülen. Im Weiteren werden für Cymevene Vorsichtsmassnahmen wie bei

Zytostatika empfohlen.

Interaktionen

Imipenem - Cilastatin

Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin einnahmen, sind Krampfanfälle

beobachtet worden, und eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen beiden Substanzen

erscheint möglich. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der

potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Potenzielle Arzneimittelinteraktionen

Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die

Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin,

Stavudin), Immunosuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil),

antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Hydroxyharnstoff) und

Antiinfektiva (z.B. Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin,

Pentamidin). Diese Substanzen sollten daher nur dann für eine Anwendung zusammen mit

Ganciclovir in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den möglichen

Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung zusammen mit

anderen Arzneimitteln»). Wenn eine gleichzeitige Gabe unvermeidbar ist, sollten die Patienten auf

verstärkt auftretende Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Zidovudin (AZT)

Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können Neutropenie und Anämie verursachen, und bei

gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Substanzen kann eine pharmakodynamische Interaktion

stattfinden.Manche Patienten können unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen

beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung

zusammen mit anderen Arzneimitteln»).

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei i.v.-Verabreichung mit Ganciclovir

durchgängig erhöht. Bei intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mg pro kg/Tag wurde ein Anstieg der

AUC von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet, was eine pharmakokinetische Interaktion bei

gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen bestätigt. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf

die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten wegen des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir engmaschig auf toxische

Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch

signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant

höheren Exposition (40%) führte. Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf

einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die

gleichzeitig Probenecid und Cymevene erhalten, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen

von Ganciclovir überwacht werden.

Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») kann die Toxizität

auch verstärkt werden, wenn Cymevene gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die

renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen

könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden:

(a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b)

durch kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch

andere Nukleosidanaloga.

Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Ganciclovir angewendet werden, wenn der

mögliche Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Cymevene bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir

passiert leicht die menschliche Plazenta.

Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien

mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»)

besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die Fertilität beeinträchtigt (siehe

«Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu

200 Tage lang Valcyte (ein Prodrug von Cymevene) als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer

unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valcyte wurde die

Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen

der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der

unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valcyte behandelten Patienten wiesen alle

Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei

Studienbeginn nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe

wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer

Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.

Kontrazeption

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ganciclovir sollten die Patientinnen daher auf die

möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden während

der Behandlung und danach mindestens 30 Tage lang, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise

aber zwei Verhütungsmassnahmen anzuwenden.

Cymevene kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese

verursachen.

Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene

und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu

treffen (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Cymevene darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der

therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des

Kindes überwiegt.

Die sichere Anwendung von Cymevene während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus

tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in der Milch laktierender Ratten

ausgeschieden wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und

möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher

muss abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

durchgeführt.

Bei Patienten, die Cymevene erhalten, können unerwünschte Wirkungen wie zum Beispiel

Krampfanfälle, starke Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit auftreten (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter

auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Valganciclovir ist ein Pro-Drug von Ganciclovir, und es kann davon ausgegangen werden, dass

Nebenwirkungen von Valganciclovir auch bei Anwendung von Ganciclovir auftreten. Daher sind in

der Tabelle der Nebenwirkungen unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die bei

intravenöser oder oraler Anwendung von Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder bei Anwendung

von Valganciclovir aufgetreten sind (siehe Tabelle 2).

Bei Patienten unter Behandlung mit Ganciclovir/Valganciclovir sind hämatologische Reaktionen wie

Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie die schwersten und häufigsten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen.

Die in der Tabelle mit den Nebenwirkungen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem

kombinierten Kollektiv aus HIV-infizierten Patienten (n=1704) unter Erhaltungstherapie mit

Ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) oder

Valganciclovir (WV1537, WV15705). Hiervon ausgenommen sind die Häufigkeitsangaben für

Agranulozytose, Granulozytopenie und anaphylaktische Reaktion, die aus den Post-Marketing-

Erfahrungen hervorgehen. Die Häufigkeiten sind in Prozenten sowie als CIOMS-

Häufigkeitskategorien angegeben, definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Das Sicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir ist bei HIV-Patienten und bei

Transplantatpatienten insgesamt übereinstimmend, ausser dass Netzhautablösung nur bei HIV-

Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt jedoch gewisse Unterschiede in Bezug

auf die Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Intravenös verabreichtes Ganciclovir ist mit einem

niedrigeren Diarrhöe-Risiko assoziiert als oral verabreichtes Valganciclovir. Pyrexie, Candida-

Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500 µl) und Hautreaktionen werden häufiger

bei Patienten mit HIV berichtet. Funktionsstörungen der Nieren und der Leber werden dagegen

häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen (ADR) von Ganciclovir/Valganciclovir bei

HIV-Patienten unter Erhaltungstherapie (n=1704).

(MedDRA)

Systemorganklasse

Prozent

Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Candida-Infektionen, einschliesslich oraler

Candidose

Sehr häufig

Infektion der oberen Atemwege

Sepsis

Häufig

Influenza

Infektion der Harnwege

Cellulitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Neutropenie

Sehr häufig

Anämie

Thrombozytopenie

Häufig

Leukopenie

Panzytopenie

Knochenmarkinsuffizienz

0,3%

Gelegentlich

Aplastische Anämie

0,1%

Selten

Agranulozytose*

0,02%

Granulozytopenie*

0,02%

Verminderte Prothrombinspiegel*

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeit

Häufig

Anaphylaktische Reaktion*

0,02% Selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Verringerter Appetit

Sehr häufig

Gewichtsabnahme

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen:

Depression

Häufig

Verwirrtheitszustand

Angststörung

Unruhe

Gelegentlich

Psychotische Störung

0,2%

Abnormes Denken

0,2%

Halluzinationen

0,2%

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Insomnia

Häufig

Periphere Neuropathie

Schwindel

Parästhesie

Hypoästhesie

Krampfanfall

Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns)

Tremor

Gelegentlich

Augenerkrankungen:

Netzhautablösung**

Häufig

Sehstörung

Mouches volantes

Augenschmerzen

Bindehautentzündung

Makulaödem

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Ohrenschmerzen

Häufig

Taubheit

Gelegentlich

Herzerkrankungen:

Arrhythmien

0,5%

Gelegentlich

Gefässerkrankungen:

Hypotonie

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Husten

Sehr häufig

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Diarrhö

Sehr häufig

Übelkeit

Erbrechen

Bauchschmerzen

Obstipation

Häufig

Dyspepsie

Flatulenz

Oberbauchschmerzen

Mundulzeration

Dysphagie

abdominale Aufblähungen

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Häufig

Leberfunktionsstörung

Aspartat-Aminotransferase erhöht

Alanin-Aminotransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Dermatitis

Sehr häufig

Nachtschweiss

Häufig

Juckreiz

Ausschlag

Alopezie

Trockene Haut

Gelegentlich

Nesselsucht

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Rückenschmerzen

Häufig

Myalgie

Arthralgie

Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Niereninsuffizienz

Häufig

Reduzierte renale Kreatininclearance

Blutkreatinin erhöht

Nierenversagen

Gelegentlich

Hämaturie

Akutes Nierenversagen*

Oligurie*

Anurie*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Unfruchtbarkeit beim Mann

0,2%

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Pyrexie

Sehr häufig

Starke Müdigkeit

Reaktion an der Injektionsstelle

Häufig

Schmerzen

Schüttelfrost

Krankheitsgefühl

Asthenie

Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich

* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Wirkungen stammen aus den Post-Marketing-Erfahrungen.

** Netzhautablösung wurde nur in Studien mit AIDS-Patienten unter Behandlung mit Cymevene

gegen CMV-Retinitis berichtet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Neutropenie

Es ist nicht möglich, das Neutropenie-Risiko auf der Basis der Anzahl der Neutrophilen vor der

Behandlung vorherzusagen. In der Regel tritt Neutropenie in der ersten oder zweiten Woche der

Induktionstherapie auf. Nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduzierung normalisiert sich die

Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe Rubrik «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombozytopenie

Bei Patienten mit niedriger Anfangsthrombozytenzahl (<100'000/ml) besteht ein erhöhtes Risiko der

Entwicklung einer Thrombozytopenie. Bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund

einer Behandlung mit Immunsuppressiva besteht ein höheres Thrombozytopenie-Risiko als bei

AIDS-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine schwere

Thrombozytopenie kann mit einer möglicherweise lebensbedrohlichen Blutung assoziiert sein.

Die unter Valganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den beiden klinischen Studien

(n=370) sind in Tabelle 3 angegeben.

Laborwertveränderungen

Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV-Retinitis und bei

erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach

Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Inzidenz der

Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage

bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.

Tabelle 3: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen

Patienten mit CMV-

Retinitis

Patienten nach solider

Organtransplantation

Valganciclovir

n = 370

Valganciclovir

n = 244

Orales

Ganciclovir

n = 126

Neutropenie: ANC/µl

<500

500–<750

750–<1000

Anämie: Hämoglobin g/dl

<6,5

6,5–<8,0

8,0–<9,5

Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl

<25'000

25'000–<50'000

50'000–<100'000

Serumkreatinin mg/dl:

>2,5

>1,5–2,5

Überdosierung

Erfahrungen bei Überdosierung mit intravenösem Ganciclovir

Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang,

liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor.

In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten

Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:

·Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz,

Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;

·Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung;

·Nierentoxizität: Verschlimmerung einer Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender

Niereninsuffizienz, akute Nierenschädigung, erhöhte Kreatininwerte;

·Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;

·Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.

Hämodialyse und Hydratation können bei Patienten, die eine Überdosis orales Ganciclovir erhalten

haben, zur Senkung der Plasmaspiegel wirksam sein (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Erfahrungen bei Überdosierung mit Valganciclovir

Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtägiger Verabreichung einer Dosis, die um

mindestens das 10fache höher war als dem Schweregrad der Niereninsuffizienz (verminderte

Kreatinin-Clearance) des Patienten entsprechend empfohlen wird, eine letale

Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).

Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation

wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen -

Dialyse-Patienten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von

Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.

In CMC-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu

Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre

Kinasen wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert

wird. Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit

Halbwertzeiten von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem

Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt

die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNS-Synthese durch

zwei Mechanismen bedingt:

a.kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale

DNA-Polymerase und

b.Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette

führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.

Antivirale Aktivität

Das Spektrum empfindlicher Viren beim Menschen umfasst das humane Zytomegalievirus (HCMV),

die Herpes-Simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-

6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr Virus (EBV), das Varicella-Zoster Virus (VZV) und das

Hepatitis-B Virus.

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im

Bereich von 0.08 µM (0.02 µg/ml) bis 14.32 µM (3.58 µg/ml).

Virusresistenz

Nach chronischer Verabreichung von Ganciclovir oder Valganciclovir können gegen Ganciclovir

resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen

(UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder im viralen

Polymerase-Gen (UL54) kommt. Mutationen in UL97 treten früher und häufiger auf als Mutationen

in UL54. Viren mit Mutationen im UL97-Gen sind gegen Ganciclovir als Monosubstanz resistent,

wobei M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten beschriebenen

Substitutionen in Zusammenhang mit einer Ganciclovirresistenz sind. Viren mit Mutationen im

UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase

ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubstitutionen in UL54, die Kreuzresistenz gegen

Ganciclovir und Cidofovir verleihen, befinden sich im Allgemeinen in den Exonukleasedomänen

und in Region V, wohingegen Aminosäuresubstitutionen, die Kreuzresistenz gegen Foscarnet

verleihen, an unterschiedlicher Stelle auftreten, hauptsächlich jedoch an und zwischen den Regionen

II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845).

Therapie der CMV-Retinitis

Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148

Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2.2%, 6.5%,

12.8% bzw. 15.3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-

Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur

sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.

Klinische Wirksamkeit

Therapie der CMV-Retinitis

Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt.

Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie

intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden

160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema

entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen,

anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung

von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg

während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den

Ausgangswert der HIV-1-RNA 4.9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von

Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche

angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige

Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.

Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie

WV15376

Cymevene

i.v.

Valcyte

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche

n=80

n=80

Progression

Keine Progression

Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen

Nicht zur Kontrolle erschienen

CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei

Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine

klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der

4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für

Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte)

ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene).

Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als

nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler

Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur

Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen

von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.

Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in

der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in

der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie

mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.

Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition

mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von

intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam

erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer

CMV-Retinitis korreliert.

Pharmakokinetik

Wegen der relativ hohen Toxizität liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei gesunden

Probanden vor. Die Angaben stammen daher ausschliesslich von Patienten.

Die systemische Exposition (AUC0-24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5

mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 18,8

bis 26,0 µg·h/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ) betrugen in dieser

Patientenpopulation 7,59 bis 9,03 µg/ml.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem

Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0.54

bis 0.87 l/kg. Ganciclovir gelangt in die Gehirnrückenmarksflüssigkeit und diffundiert durch die

Plazenta. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen

nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und

in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung

betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%-2%.

Metabolismus/Elimination

Ganciclovir wird kaum metabolisiert.

Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre

Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90% der

intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin innerhalb von 24 Stunden

nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ±

0,38 ml/min/kg (n=15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69

ml/min/kg (n=15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); dies entspricht 90%-101% der verabreichten

Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Patienten 2,73 ± 1,29 (n=6) bis 3,98

± 1,78 Stunden (n=8).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus

Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Anzahl Probanden

AUC(0-∞)

(µg.h/ml)

Cmax

(µg/ml)

>70

27.8 ± 7.0

5.56 ± 1.61 3.46 ± 0.66

51–70

50.5 ± 23.2 6.88 ± 2.54 4.85 ± 1.36

21–50

99.7 ± 54.8 7.08 ± 1.62 10.2 ± 4.4

11–20

252 ± 63

8.54 ± 1.20 21.8 ± 5.2

Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir korreliert linear mit der Kreatinin-Clearance. Bei

Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mittlere systemische

Clearance-Werte von 2,1, 1.0 bzw. 0,3 ml/min/kg gemessen. Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertszeit um das 10-Fache erhöht (siehe

«Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion»).

Patienten nach Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer

offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n=28). Die absolute Bioverfügbarkeit von

Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit

einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen

Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen

vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht

wurde.

Dialysepatienten

Während einer 4-stündigen Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir um

ungefähr 50% reduziert (siehe «Überdosierung»).

Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von

Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3.3 bis

4.5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir

niedriger (4.0 bis 29.6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von

Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte

Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter Therapie mit Ganciclovir wurde keine

pharmakokinetische Studie durchgeführt und es wurden auch keine populationspharmakokinetischen

Daten zu solchen Patienten erfasst. Eine eingeschränkte Leberfunktion sollte die Pharmakokinetik

von Ganciclovir nicht beeinflussen, da Ganciclovir renal ausgeschieden wird (siehe

«Pharmakokinetik, Elimination»).

Neugeborene

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach

intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n=14) und 6 mg/kg (n=13) untersucht. Die mittlere Cmax

betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5.5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die

Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische

Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen

bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im

Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir

waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die

Exposition, bestimmt als mittlere AUC∞ an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ±

14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax–Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml

(Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am

Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische

Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96

ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0-12 h) betrugen an

Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die

Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik

von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ganciclovir

durchgeführt. Da Ganciclovir jedoch hauptsächlich renal ausgeschieden wird und da sich die renale

Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten vermutlich zu einer Reduzierung der

Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit

von Ganciclovir kommen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere

Patienten»).

Präklinische Daten

Toxizität/Mutagenität/Karzinogenität

Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich um irreversible

Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um –

reversible - Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität

(Nekrose der Schleimhautzellen).

In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen,

embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst vorübergehend oder dauerhaft die männliche

Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ganciclovir präzipitiert in Paraben-haltigen Lösungen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der rekonstituierten Lösung

Nach Auflösung der Trockensubstanz ist die Lösung in der Durchstechflasche bei 25 °C während

12 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Aus

mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unmittelbar nach Rekonstitution

verwendet werden.

Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der Infusionslösung

Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für

24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Nicht einfrieren. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die

gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel (Trockensubstanz) nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Aufgrund des kanzerogenen und mutagenen Potenzials von Cymevene ist bei der Handhabung

Vorsicht geboten. Inhalation oder direkter Kontakt der Trockensubstanz oder direkter Kontakt der

rekonstituierten Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten sind zu vermeiden. Cymevene

Lösungen sind alkalisch (pH-Wert von ungefähr 11). Die Verwendung von Gummihandschuhen und

Schutzbrille wird empfohlen. Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontakts sofort gründlich mit

Wasser und Seife spülen; bei Augenkontakt nur mit Wasser gründlich spülen, während 15 Minuten.

Es wird empfohlen, während des Rekonstituierens und beim Abwischen der Aussenflächen der

Flasche/des Deckels und des Tisches nach dem Rekonstituieren Einweghandschuhe zu tragen.

Inkompatibilitäten

Cymevene darf nicht mit anderen intravenösen Arzneimitteln gemischt werden.

Zubereitung der rekonstituierten Cymevene-Lösung

Stammlösung:

1.Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem Cymevene (500 mg) in 10 ml aqua ad

injectabilia durch kräftiges Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösung kontrollieren.

Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht verwendet werden, da es mit dem

sterilen lyophilisierten Wirkstoff von Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlag

verursachen kann.

2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um eine vollständige Benetzung des Arzneimittels zu

gewährleisten. Weiter schwenken, bis eine klare rekonstituierte Lösung vorliegt. Die rekonstituierte

Lösung sollte auf Vorhandensein von Feststoffpartikeln überprüft werden, bevor mit der Zubereitung

der Beimischung fortgefahren wird.

3.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden.

Wird sie nicht unverzüglich verwendet, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung

der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders.

Infusionslösung:

Das benötigte Volumen der Stammlösung (50 mg/ml) entnehmen und zur Infusionslösung

(gewöhnlich 100 ml, deren Konzentration nicht höher als 10 mg/ml sein sollte) für die

Verabreichung während einer Stunde zugeben. Folgende Infundibilia sind kompatibel mit

Cymevene: physiologisches NaCl, Glukose 5%, Ringer, Ringer-Laktat.

Die Infusionslösung sollte sobald wie möglich verabreicht werden. Erfolgt die Anwendung nicht

direkt nach der Zubereitung, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung der

Infusionslösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Infusionslösung

sollte jedoch nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.

Entsorgung unbenutzter/abgelaufener Arzneimittel

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht

im Abwasser entsorgt werden, und eine Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Was die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen/scharfen medizinischen

Gegenständen anbelangt, so sind folgende Punkte strikt einzuhalten:

·Nadeln und Spritzen dürfen keinesfalls wiederverwendet werden.

·Alle benutzten Nadeln und Spritzen in einen durchstechsicheren entsorgbaren Spezialbehälter

geben.

·Den vollen Behälter und das Verabreichungssystem im Einklang mit den vor Ort geltenden

Vorschriften der Entsorgung zuführen.

Zulassungsnummer

49188 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 500 mg sterilem lyophilisiertem Wirkstoff: 1 Durchstechflasche. [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2018.

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