Cubicin 500 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: daptomycinum 500 mg, natrii hydroxidum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Infektionskrankheiten

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 57870
  • Berechtigungsdatum:
  • 03-04-2007
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Cubicin®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Daptomycin.

Hilfsstoff: Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v.) oder Infusionslösung (i.v.).

Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.

Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 350 mg Daptomycin.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 500 mg Daptomycin.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cubicin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch

Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erwachsene:

·Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).

·Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und

methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger

Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.

Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter zwischen 1 und 17 Jahren:

·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:

Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus

agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.

Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-

negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit

(einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden,

insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im

Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunstklappenendokarditis, mit Protheseninfektionen,

Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0,9% NaCl-Lösung einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum

von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als

Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden,

und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in

regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE)

Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid einmal alle 24 Stunden über einen

Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch

Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des

behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-

Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens

wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher

ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei

einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie

die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80

ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6

mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die

Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind sowohl die Nierenfunktion als auch der CPK-Spiegel

häufiger als nur einmal wöchentlich zu kontrollieren.

Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s.

«Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des

Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer

Modellbildung. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu

erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die

Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei der Anwendung von Cubicin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht angezeigt. Die Pharmakokinetik von

Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht

untersucht. Entsprechend sollte die Anwendung von Cubicin bei solchen Patienten vorsichtig

erfolgen.

Kinder und Jugendliche (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren)

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei

Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden

wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d). Phase 2/3

Studien sind bei Kindern und Jugendlichen auf die cSSTI Indikation beschränkt. Daten zur

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit SAB/RIE liegen nicht vor.

Cubicin wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in einer

0.9% NaCl-Lösung verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Cubicin sollte bei

Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Cubicin darf nur

einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-

Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle zeigt das empfohlene Dosierungsregime je nach Alter für Kinder und

Jugendliche mit cSSTI:

Altersgruppen

Dosierung

Therapiedauer

12 bis 17 Jahre 5 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten

Bis zu 14 Tage

7 bis 11 Jahre

7 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 30 Minuten

2 bis 6 Jahre

9 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60 Minuten

1 bis <2 Jahre

10 mg/kg einmal alle 24 Stunden infundiert über 60

Minuten

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es

möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder

Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden

gezeigt haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie Präklinische

Daten).

Staphylococcus aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie) und andere Infektionen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von <18

Jahren) mit Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und anderen Infektionen konnte nicht

nachgewiesen werden. Die oben genannten Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche

gelten nur für Haut- und Weichteilinfektionen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Cubicin bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt.

Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter

von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Cubicin sollte bei solchen Patienten vorsichtig

eingesetzt werden.

Geschlecht/Übergewicht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht

erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Cubicin wird bei Erwachsenen als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2

Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet

Cubicin wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis

60 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Daptomycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn nach Beginn einer Cubicin-Behandlung keine SAB vorliegt oder kein Staphylococcus aureus

Infektionsherd wie cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie

erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion

nachgewiesen wurde.

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Cubicin bei Infektionen durch Enterokokken,

einschliesslich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender

Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Ausserdem gibt es kein etabliertes Dosisregime für

Daptomycin zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie. Es wurde

über ein fehlendes Ansprechen der Therapie mit Daptomycin hauptsächlich bei Enterokokken-

Infektionen im Zusammenhang mit Bakteriämie berichtet. In manchen Fällen wurde das fehlende

Ansprechen der Behandlung mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder

Resistenz auf Daptomycin assoziiert.

Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, sollten bei Patienten mit einer tiefen Infektion alle

erforderlichen chirurgischen Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen,

Klappenersatzoperation) unverzüglich durchgeführt werden.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller

Substanzen einschliesslich Cubicin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls eine allergische

Reaktion gegen Cubicin auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung

einzuleiten.

Pneumonie

Cubicin ist nicht indiziert für die Behandlung von Pneumonie. In klinischen Studien wurde gezeigt,

dass Cubicin in der Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie (inhalatorisch oder durch

Tröpfcheninfektion übertragene Pneumonie) nicht wirksam ist auf Grund von Bindung an Surfactant

in der Lunge und nachfolgender Inaktivierung.

Auswirkungen auf die Skelettmuskeln

Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma

(CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdomyolyse berichtet (s.

«Unerwünschte Wirkungen»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der

oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei

Patienten unter Cubicin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen

(1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:

·Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen

oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.

·Bei allen Patienten, die Cubicin erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und

anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die

gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen

werden.

·Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten

häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei

Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes

Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet

werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte

das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.

·Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal

wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die

bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und

Ciclosporin).

·Cubicin sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von

Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des

oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome,

die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10× ULN) haben.

·Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie

assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich

das entsprechende Risiko.

·Bei Patienten unter einer Behandlung mit Cubicin sollte ein vorübergehendes Absetzen von in

Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in

Betracht gezogen werden.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Zeichen und Symptomen

kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen

und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und

«Präklinische Daten»).

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es

möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder

Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden

gezeigt haben (s. «Präklinische Daten»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion und der CPK-Wert mehr als

einmal wöchentlich überprüft werden.

Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine

Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische

Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung

dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer

Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur

angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen

das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Cubicin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Cubicin bereits

bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine

regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische

Eigenschaften»).

Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleichzeitig

potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des

Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die

Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Übergewicht

Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer

Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-

übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen

zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind

begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine

Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eosinophile Pneumonie

Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s.

«Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit

hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende

Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit

Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes

Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde

berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen

sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer

bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie

mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung

mit systemischen Steroiden ist empfohlen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen

antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Cubicin, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls Hinweise auf CDAD vorliegen, kann es nötig sein Cubicin abzusetzen und je nach klinischer

Indikation eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Antiperistaltische Medikamente sollten in

dieser Situation vermieden werden.

Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis

Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis oder

unzureichendem klinischen Ansprechen sollten wiederholt Blutkulturen angelegt werden. Ist eine

Blutkultur positiv auf S. aureus, sollten anhand eines standardisierten Verfahrens eine

Empfindlichkeitstestung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Isolats durchgeführt werden

und eine diagnostische Untersuchung des Patienten erfolgen, um sequestrierte Infektionsherde

auszuschliessen. Geeignete chirurgische Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von

Prothesen, Klappenersatzoperation) und/oder das Erwägen einer Änderung des antibakteriellen

Behandlungsschemas kann erforderlich sein.

Arzneimittel/Labortestinteraktionen

Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden

eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes

(International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. «Interaktionen,

Arzneimittel-/Labortests»).

Nicht-empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriell-wirkenden Arzneimitteln könnte ein übermässiges Wachstum nicht-

empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion,

so sollten geeignete Massnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450)

vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von

Wirkstoffen, die über das P450-System umgesetzt werden, hemmt oder anregt.

Cubicin wurde in humanen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin,

Simvastatin und Probenezid untersucht. Daptomycin hatte weder einen Effekt auf die

Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, noch haben diese Arzneimittel die Pharmakokinetik

von Daptomycin verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde nicht signifikant verändert

durch Aztreonam.

Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der

Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Cubicin von 2

mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion

zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Cubicin ist

nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Cubicin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Cubicin und Warfarin ist begrenzt.

Untersuchungen von Cubicin mit Antikoagulantien ausser Warfarin wurden nicht durchgeführt. Die

antikoagulatorische Aktivität ist während den ersten paar Tagen nach Einleitung der Behandlung mit

Cubicin bei den Patienten, die Cubicin und Warfarin erhalten, zu überwachen.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA Reduktasehemmern und

Cubicin bei Patienten ist begrenzt. Deshalb ist ein vorübergehendes Absetzen von HMG-CoA

Reduktasehemmern bei Patienten, die Cubicin erhalten, in Betracht zu ziehen.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie

auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung

mit einer dieser Medikationen und Cubicin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten

CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit

Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend

abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht

überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte

häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome

beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die

Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht ausserdem die

Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im

Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die

renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Labortests

Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche,

konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des

INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay

bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines

fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten

Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen

etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden.

Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine

Wechselwirkung zu verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Werden bei einem mit Cubicin behandelten Patienten auffällig hohe PT/INR-Werte erhalten, sollte

der Arzt folgenderweise vorgehen:

1.Die Bestimmung des PT/INR-Werts ist zu wiederholen. Die dafür verwendete Probe muss kurz vor

der Gabe der nächsten Cubicindosis (d.h. bei Vorhandensein eines Talspiegels) entnommen werden.

Ist auch der bei Vorhandensein eines Talspiegels erhaltene PT/INR-Wert gegenüber dem

Erwartungswert deutlich erhöht, sollte in Betracht gezogen werden, den PT/INR-Wert auf andere

Weise zu bestimmen.

2.Andere Ursachen für auffällig erhöhte PT/INR-Werte abklären.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei

Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von

Daptomycin schliessen (s. «Präklinische Daten»). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut

kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Cubicin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig

erforderlich.

Stillzeit

In einer humanen Einzelfallstudie wurde Cubicin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen

in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der

Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste

gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe

Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch

ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Cubicin unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) kann die Fahrtüchtigkeit

und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Über 1‘500 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Cubicin behandelt, von denen die

Mehrzahl eine Therapie über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erhielt. Unerwünschte Wirkungen

(d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich,

wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei den Probanden in den Cubicin-Gruppen

und bei Probanden unter Vergleichsregimen vergleichbar häufig zu dokumentieren.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Probanden in den Cubicin-Gruppen während der

Therapie sowie während der Nachbeobachtung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte

Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase

(ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase.

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden während der Therapie sowie

während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10,

≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000), «selten» (<1/1‘000, ≥1/10'000), «sehr selten»

(<1/10’000) berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach

abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektionen, Candida-Infektionen.

Gelegentlich: Fungämie.

Nicht bekannt*: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozythämie, Eosinophilie, Leukozytose, INR-Erhöhung (INR: International

Normalised Ratio).

Selten: Verlängerte Prothrombinzeit.

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte

über u.a. pulmonale Eosinophilie, vesikulobullösen Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der

Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung.

Nicht bekannt*: Anaphylaxie.

Nicht bekannt*: Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes

Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack.

Nicht bekannt*: Angioödem, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des Elektrolythaushalts.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor.

Nicht bekannt*: periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenreizung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt*: Husten, organisierende Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall,

Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch).

Gelegentlich: Dyspepsie, Glossitis, Bauch aufgetrieben.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT oder alkalische Phosphatase (ALP)).

Selten: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Nicht bekannt*: akutes generalisiertes pustulöses Exanthem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen, erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK).

Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie, Muskelkrämpfe, erhöhtes

Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht.

Nicht bekannt*: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz einschliesslich beeinträchtigter Nierenfunktion und Nierenversagen,

erhöhtes Serumkreatinin.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Gelegentlich: Erschöpfung, Schmerzen.

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Berichte aus einer Population

unbekannter Grösse stammen und Störfaktoren unterliegen, ist eine zuverlässige Schätzung der

Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des

Arzneimittels nicht möglich.

Daten zur Sicherheit der Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion

stammen aus 2 pharmakokinetischen Studien, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurden.

Ausgehend von diesen Studienergebnissen hat man bei beiden Verabreichungsarten, der 2-minütigen

intravenösen Injektion und der 30-minütigen intravenösen Infusion, ein ähnliches Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil gefunden. Es gab keinen relevanten Unterschied bei der lokalen

Verträglichkeit oder in der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch

Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) und

Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden)

langsam aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Daptomycin gehört zur Klasse der antibakteriell-wirkenden Arzneimittel, den sogenannten

natürlichen zyklischen Lipopeptide. Daptopmycin dient zur Behandlung von, durch aerobe, Gram-

positive Bakterien verursachte Infektionen. Das in-vitro Wirkungsspektrum von Daptomycin

schliesst die meisten klinisch relevanten Gram-positiven pathogenen Bakterien ein. Daptomycin ist

nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an bakterielle

Zellmembranen, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der DNA-, RNA-

und Protein-Synthese führt, welches wiederum im bakteriellen Zelltod resultiert.

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige

bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass

AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6

mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo

korrelieren.

Interaktionen mit anderen antibakteriell-wirkenden Arzneimittel

Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und anderen Antibiotika wurde in in-vitro-Studien

untersucht. Killing-Kurven ergaben keinen Hinweis auf Vorhandensein eines Antagonismus. In-vitro

wurden synergistische Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und Aminoglykosiden, β-Lactam-

Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokkus (darunter einige Methicillin-

resistente Isolate) und Enterokokkus (darunter einige Vancomycin-resistente Isolate) festgestellt.

Resistenzmechanismen

Der Mechanismus der Daptomycin-Resistenz ist nicht vollständig verstanden.

Es gibt keine Kreuz-Resistenz aufgrund von Resistenzmechanismen, die spezifisch sind für andere

Klassen antibakteriell-wirkender Arzneimittel.

Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten

mit MIC >1 mg/l.

Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach

klinischer Verwendung von Cubicin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber

Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber

Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.

Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei

Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die

Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus

aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf

Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime

stammten von einer Population von 160'000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen

Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten

nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum

fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für

Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für

die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren.

Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung

schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des

Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte

Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp

equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise

Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können

angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei

Schlüsse gezogen werden.

Klinische Studien

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen

Erwachsene

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und

Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für

die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich)

entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin

(d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde.

Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit

einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine

niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser

Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens

viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale

Therapie wechseln.

Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika

durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide

Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika,

einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen.

Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Cubicin und 558 mit einem

Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-

Medikation.

Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der

Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie

9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Cubicin

behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Cubicin

behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den

mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5% (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten

behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei

den mit Cubicin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten

behandelten Patienten.

Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in

Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

Primäre Diagnose

Studie 9801

Cubicin/

Vergleichspräparata

N=264/N=266

Studie 9901

Cubicin/

Vergleichspräparata

N=270/N=292

kombiniert

Cubicin/

Vergleichspräparata

N=534/N=558

Wundinfektion

99 (37.5%)/116 (43.6%) 102 (37.8%)/108 (37.0%) 201 (37.6%)/224 (40.1%)

Grösserer Abszess 55 (20.8%)/43 (16.2%)

59 (21.9%)/65 (22.3%)

114 (21.3%)/108 (19.4%)

Ulkusinfektion

71 (26.9%)/75 (28.2%)

53 (19.6%)/68 (23.3%)

124 (23.2%)/143 (25.6%)

Andere Infektionb 39 (14.8%)/32 (12.0%)

56 (20.7%)/51 (17.5%)

95 (17.8%)/83 (14.9%)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

b Die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder

traumatische Wundinfektionen kategorisiert.

Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-

Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

Pathogen

Erfolgsrate

Cubicin

n/N (%)

Vergleichspräparata

n/N (%)

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus

(MSSA)b

170/198 (85.9) 180/207 (87.0)

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)b

21/28 (75.0)

25/36 (69.4)

Streptococcus pyogenes

79/84 (94.0)

80/88 (90.9)

Streptococcus agalactiae

23/27 (85.2)

22/29 (75.9)

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis

8/8 (100)

9/11 (81.8)

Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche)

27/37 (73.0)

40/53 (75.5)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

b Gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium.

Kinder und Jugendliche

In einer Phase 4 Studie wurde Daptomycin bei 256 Kindern (im Alter von 1-17 Jahren) mit

Hautinfektionen in der unter Dosierungsempfehlungen angegebenen Tagesdosis verwendet.

Gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation komplizierte Haut- und

Weichteilinfektionen erlaubt diese Studie nicht, da vorwiegend Infektionen leichter Schweregrade

behandelt wurden sowie mehrheitlich sehr kurze Behandlungsdauern (bei 55% der Kinder weniger

als 3 Tage) angewendet wurden. Auffällige Befunde ergaben sich nicht.

S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)

Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde

in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In

diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S.

aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der

Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der

Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie

Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-

Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder

aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1

mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten

93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der

Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem

Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der

Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen

Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.

Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an

Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet

(mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach

Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines

transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der

Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die

klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum

Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-

blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-

spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt

(klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.

Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichsmedikation)

mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-

Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches

Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-

Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu

den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235

Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in

der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von

den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156

(66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen

inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in

den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer

durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-

Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare

Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis

wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144

Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das

Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54

Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung

durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis

gestellt.

Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an

Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit

einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182

Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer

unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.

Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus,

die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt

hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie

Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer

Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert:

Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem

einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von

Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten

Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete

Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien

einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische

Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder

Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente

erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei

denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen

Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von

<220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als

Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.

Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum

Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und

Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten

entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten,

die mit Cubicin behandelt wurden, bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem

Vergleichspräparat therapiert wurden, bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI −10.2, 15.1]).

Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei mit Cubicin-behandelten

Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden,

angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI −15.6, 17.8]).

Die durch das Prüfungskomitee ermittelten Erfolgsraten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Cubicinarms und 19/116 (16.4%)

Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Cubicin-behandelte sowie 8/26

(30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso

gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Cubicin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit

dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit

persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Cubicin-

behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.

Insgesamt war zwischen Cubicin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der

Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane

Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.

Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte

das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7

mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit

MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-

Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von

6 Cubicin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs

(reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach

der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer

persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion

und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

Population

Cubicin

6 mg/kg

n/N (%)

Vergleichspräparata

n/N (%)

Differenz:

Cubicin − Vergleichspräparat

(Konfidenzintervall)

Insgesamt

53/120

(44.2%)

48/115 (41.7%)

2.4% (−10.2, 15.1)c

Baseline-Pathogen

MSSA

33/74

(44.6%)

34/70 (48.6%)

−4.0% (−22.6, 14.6)d

MRSA

20/45

(44.4%)

14/44 (31.8%)

12.6% (−10.2, 35.5)d

Eingangsdiagnoseb

Gesicherte oder mögliche infektiöse

Endokarditis

41/90

(45.6%)

37/91 (40.7%)

4.9% (−11.6, 21.4)d

Nicht nachweisbare infektiöse

Endokarditis

12/30

(40.0%)

11/24 (45.8%)

−5.8% (−36.2, 24.5)d

Abschlussdiagnose

Unkomplizierte Bakteriämie

18/32

(56.3%)

16/29 (55.2%)

1.1% (−31.7, 33.9)e

Komplizierte Bakteriämie

26/60

(43.3%)

23/61 (37.7%)

5.6% (−17.3, 28.6)e

Rechtsseitige infektiöse

Endokarditis

8/19

(42.1%)

7/16 (43.8%)

−1.6% (−44.9, 41.6)e

Unkomplizierte rechtsseitige

infektiöse Endokarditis

3/6 (50.0%)

1/4 (25.0%)

25.0% (−51.6, 100.0)e

Komplizierte rechtsseitige

infektiöse Endokarditis

5/13

(38.5%)

6/12 (50.0%)

−11.5% (−62.4, 39.4)e

Linksseitige infektiöse Endokarditis 1/9 (11.1%)

2/9 (22.2%)

−11.1% (−55.9, 33.6)e

a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti-

Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h),

jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin

b Gemäss modifizierten Duke-Kriterien

c 95% Konfidenzintervall

d 97.5% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

e 99% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Cubicin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen

intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von

Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig.

Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.

Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich

von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis

proportional war.

Die mittlere maximale Konzentration (Cmax), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin

als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6) µg/ml, während die mittlere

maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige

Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von

Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion

vergleichbare Werte (AUC und Cmax) ermittelt.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem

Ausmass resorbiert wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-state bei gesunden erwachsenen Probanden

betrug ungefähr 0.1 l/kg und war Dosis-unabhängig. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung bei

Ratten haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe in geringerem Mass

die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine

(mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen

Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit

signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).

Die Proteinbindung von Daptomycin bei Probanden mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz

(Child-Pugh Klasse B) war ähnlich mit derjenigen bei gesunden erwachsenen Probanden.

Metabolismus

In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro Studien mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der

folgenden humanen Cytochrom P450 Isoformen weder hemmt noch induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus der Arzneimittel

hemmt oder induziert, die durch das P450 System metabolisiert werden.

Nach Infusion von 14C-Daptomycin in gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma

ähnlich der mittels mikrobiologischen Tests bestimmten Konzentration. Inaktive Metaboliten wurden

im Urin gefunden, bestimmt mittels der Differenz in den Konzentrationen der totalen Radioaktivität

und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen. In einer separaten Studie wurden keine

Metaboliten im Plasma gefunden, und geringfügige Mengen von drei oxidativen Metaboliten und

von einem nicht-identifizierten Stoff wurden im Urin gefunden. Der Ort dieser Metabolisierung

wurde nicht ermittelt.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid

und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim

Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von

Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9

ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Daptomycin lag die Widerfindung im

Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die

Widerfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 52% der Dosis betrug. Ungefähr 6%

der Dosis bezogen auf die Gesamtradioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und

11 gesunden jungen Kontrollen (18–30 Jahre alt) evaluiert.

Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen

intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden

ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen

Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei Cmax.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei

Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das

pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden

Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und

2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer

tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde

in dieser Studie nicht geprüft.

Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17

Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und

dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die

AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene

Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und

bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg)

nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht

normalisierte Verteilungsvolumen (Vss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113

und 156 ml/kg. Die t½ von Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer

als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei

pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle

Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der

erwachsenen Population vergleichbar.

Niereninsuffiziente Patienten

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen

intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener

Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische

Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter

Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC)

gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur

Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die

Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffiziente Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter

und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n= 9). Die Pharmakokinetik von

Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die

Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse C) wurde nicht evaluiert.

Übergewicht

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass

Index von 25-39,9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40

kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC

gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden

(Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass

Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht

wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Ratten und Hunden primär mit dem Zeitraum

zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel

mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der

Skelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen).

Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer

erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer

Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig

reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle

oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht

erkennbar.

Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von

den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung

eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die

Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6-

bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser

Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler

Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg

entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier

und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei

um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht

berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin

zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6

mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die

Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die

Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit

mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in

der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet

wurde.

In erwachsenen Ratten und Hunden wurden bei höheren Daptomycin-Dosen, als der mit

Skelettmyopathie-assozierten Dosis, Läsionen der peripheren Nerven beobachtet.

Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-Cmax zurückzuführen. Die Veränderungen

hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration

gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und

funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der

Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der

Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die

Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-

fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax (Tag

7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden

erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed

Effect Level (NOEL) mit der Cmax, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden

erreicht wurde, verglich.

Wie bei den erwachsenen Hunden, waren in juvenilen Hunden (7 Wochen) die Skelettmuskulatur

und die Nerven von Daptomycin-verursachten Läsionen betroffen. Nach einer 28-tägigen

Daptomycin-Behandlung, wurden in juvenilen Hunden Läsionen der Nerven bereits bei kleineren

Daptomycin-Blutkonzentrationen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu

erwachsenen Hunden, zeigten juvenile Hunde nach der Behandlung Hinweise auf Läsionen sowohl

der Spinalnerven wie auch der peripheren Nerven. Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die

mikroskopische Untersuchung die vollständige Erholung der Skelettmuskulatur und des Ellennervs

und die teilweise Erholung des Ischiasnervs und der Spinalnerven. In juvenilen Hunden wurden nach

einer 14-tägigen Behandlungsphase keine Läsionen der Nerven beobachtet.

Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den

postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von

10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht

wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321

µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen,

Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu

beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende

Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen

frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und

AUCinf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von

Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu

Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum

von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die

entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine

histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang

stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei

untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10

mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer

Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62

µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und

Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis

der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung

sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen

Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).

Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität in Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-

vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als

klastogen erwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cubicin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.

Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel»

aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Cubicin-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch

oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Cubicin durch die selbe i.v.-

Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls

die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt

wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Cubicin mit einer kompatiblen intravenösen

Lösung durchzuspülen.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

Cubicin ist kompatibel mit 0.9% Natriumchlorid und Ringerlaktat Lösung.

Bei den folgenden Substanzen wurde gezeigt, dass sie kompatibel sind, wenn sie zusammen mit

Cubicin aus verschiedenen Infusionsbeuteln durch die gleiche i.v.-Leitung verabreicht werden:

Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und

Lidocain.

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung»

aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Injektion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine

chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei

Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C)

nachgewiesen. Die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche darf

12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Infusion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine

chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei

Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C)

nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in

Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. 24 Stunden

bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte

Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und

Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Jedoch aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies

nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des

Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die

Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit».

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verabreichung von Cubicin als intravenöse Injektion über 2 Minuten (nur für Erwachsene geeignet)

Cubicin sollte nur mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden.

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der

Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1.Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil

des Kautschukstopfens sichtbar wird.

2.Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen

Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr

berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.

3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchloridlösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit

350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge

oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die

Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der

Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.

4.Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver

vollständig benässt wird.

5.Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.

6.Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder

schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.

7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder

geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe

unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Cubicin verabreicht als 30- oder 60-Minuten dauernde Infusion

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der

Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1.Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil

des Kautschukstopfens sichtbar wird.

2.Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen

Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr

berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.

3.Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchloridlösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit

350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge

oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die

Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der

Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.

4.Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver

vollständig benässt wird.

5.Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.

6.Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder

schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.

7.Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder

geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

8.Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid weiter

verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre;

übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe

unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Durchstechflaschen mit Cubicin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57870 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 350 mg: 1 [A]

Durchstechflasche zu 500 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Februar 2018.

S-CCDS-MK3009-I-072017/MK3009-CHE-2018-016967

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



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21-11-2018

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1-10-2018

Public Notification: FX75000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: FX75000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use FX75000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-9-2018

Euthoxin 500 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

Euthoxin 500 mg/ml ad us. vet., Injektionsloesung

● Die Neuzulassung erfolgte am 20.09.2018.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

23-8-2018

Rote-Hand-Brief zu THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und THIOPENTAL ROTEXMEDICA 1000 mg vom 15.08.2018

Rote-Hand-Brief zu THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und THIOPENTAL ROTEXMEDICA 1000 mg vom 15.08.2018

Rote-Hand-Brief zu THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und THIOPENTAL ROTEXMEDICA 1000 mg

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

22-8-2018

Dringende Sicherheitsinformation zu RAPIDPoint 405 500 and RAPIDLab 1245 1265 von Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Tarrytown

Dringende Sicherheitsinformation zu RAPIDPoint 405 500 and RAPIDLab 1245 1265 von Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Tarrytown

Weitere Informationen sowie Details zum Produkt entnehmen Sie bitte der anliegenden Kundeninformation des Herstellers.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

16-8-2018

Rote-Hand-Brief zu THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und THIOPENTAL ROTEXMEDICA 1000 mg.

Rote-Hand-Brief zu THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und THIOPENTAL ROTEXMEDICA 1000 mg.

Die Firma Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk möchte in Abstimmung mit dem Landesamt für soziale Dienste Schleswig-Holstein über die folgende vorsorgliche Einschränkung der Anwendung auf strenge Indikationsstellungen sowie eine Vertriebseinschränkung auf Krankenhäuser und Kliniken für die Produkte THIOPENTAL ROTEXMEDICA 500 mg und 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, informieren.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

31-7-2018

Public Notification: Black Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: Black Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use Black Rhino 25000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-7-2018

Public Notification: Krazzy Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: Krazzy Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use Krazzy Rhino 25000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-7-2018

Public Notification: Gold Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: Gold Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use Gold Rhino 25000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-7-2018

Public Notification: Platinum Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: Platinum Rhino 25000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use Platinum Rhino 25000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

25-7-2018

Dringende Sicherheitsinformation zu 5008 CorDiax HD-PAED option von Fresenius Medical Care AG & Co. KGaA

Dringende Sicherheitsinformation zu 5008 CorDiax HD-PAED option von Fresenius Medical Care AG & Co. KGaA

Weitere Informationen sowie Details zum Produkt entnehmen Sie bitte der anliegenden Kundeninformation des Herstellers.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

13-7-2018

Hospira Issues Voluntary Nationwide Recall of Daptomycin for Injection Lyophilized Powder for Solution, Due to Infusion Reactions

Hospira Issues Voluntary Nationwide Recall of Daptomycin for Injection Lyophilized Powder for Solution, Due to Infusion Reactions

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling 8 lots of Hospira’s Daptomycin for Injection 500 mg, Lyophilized Powder For Solution, Single Dose Vial (NDC 0409-0106-01) to the Hospital/Retail level. The product is being recalled due to adverse event reports indicative of infusion reactions.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-7-2018

Preventieve HIV-remmers (PrEP) worden verstrekt voor een periode van vijf jaar

Preventieve HIV-remmers (PrEP) worden verstrekt voor een periode van vijf jaar

PrEP wordt binnen een onderzoekssetting voor een periode van vijf jaar verstrekt aan de hoogrisicogroep van mannen die seks hebben met mannen (MSM). Dat heeft minister Bruno Bruins (Medische Zorg) vandaag bekend gemaakt. Op basis van schattingen van het RIVM zullen ongeveer 6500 mannen hiervan gebruik gaan maken en kunnen hiermee  250 hiv-infecties per jaar worden voorkomen. Voor gebruikers gaat een eigen bijdrage gelden van maximaal 25%, dat komt overeen met ongeveer 12 euro per maand. Ook wordt hen gev...

Netherlands - Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

20-11-2018

.@US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more:  https://go.usa.gov/xP

.@US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more: https://go.usa.gov/xP

. @US_FDA issues Class I Medical Device Recall, the most serious type of recall: Beckman Coulter Life Sciences Beckman Coulter Life Sciences recalls the FC500 Series Flow Cytometers and EPICS XL Series Flow Cytometers. Find out more: https://go.usa.gov/xPAtn  #MedicalDevice #FDA pic.twitter.com/6e064UQ2wg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

13-11-2018

Nplate® 125/250/500 Mikrogramm Pulver

Rote - Liste

13-11-2018

Relifex® 500 mg Filmtabletten

Rote - Liste

13-11-2018

CEPROTIN 500 I.E.

Rote - Liste

12-11-2018

Erythrocin®-i.v. 500 mg/1,0 g

Rote - Liste

12-11-2018

Erythrocin 500 mg Neo

Rote - Liste

9-11-2018

Claversal® 500 mg Tabletten

Rote - Liste

6-11-2018

Tetracyclin Wolff® 500 mg

Rote - Liste

6-11-2018

Arilin® 500 mg

Rote - Liste

23-10-2018

Calciumacetat-Nefro® 500 mg/700 mg

Rote - Liste

22-10-2018

BeneFIX® 250/500/1000/2000/3000 I.E.

Rote - Liste

7-9-2018

Aloxi® 500 Mikrogramm Weichkapseln

Rote - Liste

7-9-2018

Klacid® Uno, 500 mg Retardtablette

Rote - Liste

6-9-2018

Atenativ 500/1000 I.E.

Rote - Liste

28-8-2018

Paracetamol AbZ 500 mg Tabletten

Rote - Liste

10-8-2018

Cubicin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Cubicin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Cubicin (Active substance: Daptomycin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5519 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/637/T/69

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Pyrazinamid 500 mg JENAPHARM

Rote - Liste

1-8-2018

Daxas® 500 Mikrogramm Filmtabletten

Rote - Liste

31-7-2018

Vancomycin Kabi 500 mg/1 g Pulver

Rote - Liste

13-7-2018

Ergenyl® chrono 300 mg/500 mg

Rote - Liste

4-7-2018

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