Cresemba 200mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cresemba 200mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Praeparatio sicca: isavuconazonium 200 mg ut isavuconazonii sulfatum, mannitolum, pro vitro.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cresemba 200mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Antimykotikum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 66173
  • Berechtigungsdatum:
  • 20-10-2017
  • Letzte Änderung:
  • 02-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Cresemba

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.

Hilfsstoffe:

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitolum.

Hartkapseln: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg

Isavuconazol, entsprechend 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74,5

mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).

Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 186,3 mg Isavuconazoniumsulfat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CRESEMBA ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen Patienten angezeigt:

·Invasive Aspergillose.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose sowie bei Befall der

Nasennebenhöhlen untersucht. Für einen Befall tiefer Gewebe bzw. für eine disseminierte

Aspergillose liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für

andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

·Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin

B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species

untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar

keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten

MIC-Werte zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche

oder 2 Kapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche

oder 2 Kapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis

beginnen.

Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe

«Eigenschaften / Wirkungen»).

Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere

Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe

«Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Art der Anwendung

Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98 % (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung

zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies

klinisch indiziert ist.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

CRESEMBA darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des

Arzneimittels:

Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung

rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca.

0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss

ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer

Porengrösse von 0,2-1,2 μm verwendet werden.

Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung

siehe «Sonstige Hinweise».

Hartkapseln

Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr

Inhalt aufgelöst werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten

vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Zu älteren Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht

erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig

eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen

Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet

werden (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich.

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht

untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern

nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).

·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, hoch

dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B.

Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.

B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe «Interaktionen»).

·Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).

·Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von

CRESEMBA.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Information zu anderen Pilzinfektionen als jenen, für deren Therapie CRESEMBA zugelassen ist

In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie

gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2

µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n =

440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die

Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven

Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich

schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten

antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14

Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator

hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten

Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Überempfindlichkeit

Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-

Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Überempfindlichkeit gegenüber

Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder

respiratorische Insuffizienz auftreten.

Infusionsreaktionen

Über Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder

Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen

werden.

Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde

CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht

empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten

sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe

«Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sollen nur mit Vorsicht mit

Isavuconazol behandelt werden, da es aufgrund der bis zu 2-fach erhöhten Plasmakonzentrationen

häufiger zum Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen kann.

Erhöhung der Transaminasen unter Anwendung von Isavuconazol

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit

invasiver Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten

Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN)

beobachtet. Bei 1,2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen

machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.

Die Leberenzyme sollten unter Behandlung mit Isavuconazol überwacht werden.

Verkürzung des QT-Intervalls

CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe

«Eigenschaften / Wirkungen»).

Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B.

Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.

Schwere Hautreaktionen

Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der

Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen

auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.

Pankreatitis

Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden

unter Isavuconazol in den klinischen Studien bisher keine entsprechenden Fälle beobachtet. Es muss

jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten

mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese)

sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.

In den klinischen Studien wurde bei 39% der Patienten ein Anstieg der Amylase und bei 14% ein

Anstieg der Lipase gegenüber Baseline registriert. Nicht in allen Fällen waren diese

Laborveränderungen klinisch relevant.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren

sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol,

Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-

Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe

«Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit starken bis mässig starken CYP3A4/5-

Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich), Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten sowie mit

Efavirenz, Nafcillin oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und

die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und

«Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Indinavir zusammen mit CRESEMBA ist kontraindiziert, da es

aufgrund reduzierter Plasmakonzentrationen in Gegenwart von CRESEMBA zu einem

Wirkungsverlust (und damit zur Begünstigung der Entwicklung von Resistenzen) kommen könnte

(siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Proteaseinhibitoren zusammen mit

Isavuconazol ist Vorsicht geboten.

Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp),

Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und

ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5,

UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten

daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).

Unsicherheiten der Datenlage bei Infektionen durch Mucorales-Species

Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger

beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr

wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten.

Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten

zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für

Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint

bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen

Ansprechen zu bestehen.

Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien bei Mukormykose durchgeführt wurden und die

Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen

erhielten.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig

verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

In vitro-Daten

Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder

Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe

«Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von

Isavuconazol.

Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und

CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.

Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische

Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.

Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol

CYP3A4/A5-Inhibitoren

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol,

Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die

Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können.

Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-

Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4/A5-Induktoren

Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut

sowie mit Efavirenz, Nafcillin, hoch dosiertem Ritonavir oder Etravirin ist kontraindiziert, da die

Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die

therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von

CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann

es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.

Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.

Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol

reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von

Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die

gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig

überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol

zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.

Interaktionstabelle

Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach

therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“,

eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle

aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.

Gleichzeitig verabreichtes

Arzneimittel

Auswirkungen auf die

Arzneimittel-konzentrationen.

Verhältnis (%) des

geometrischen Mittels (90%-

Konfidenz-intervall) der AUC,

Cmax a)

Wirkungsweise

Empfehlung bezüglich der

gleichzeitigen Anwendung

Antikonvulsiva

Carbamazepin,

Phenobarbital und

Phenytoin

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↓ Isavuconazol

CYP3A-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Antibiotika

Rifampicin (600 mg einmal

täglich, 36 Tage)

Isavuconazol b):

↓ AUCtau: 10 (9, 11)

↓ Cmax: 25 (23, 27)

CYP3A4/5-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Rifabutin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

¯ Isavuconazol

CYP3A4/5-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Nafcillin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

↓ Isavuconazol

CYP3A4/5-Induktion

Clarithromycin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↑ Isavuconazol

CYP3A4/5-Inhibition

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg

zweimal täglich, 24 Tage)

Isavuconazol:

↑ AUCtau 522 (409, 666)

↑ Cmax 109 (93, 127)

CYP3A4/5-Inhibition

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskrautpräparate

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↓ Isavuconazol

CYP3A4-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Immunsuppressiva

Ciclosporin (300 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Sirolimus (2 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Tacrolimus (5 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Ciclosporin:

↑ AUCinf 129 (115, 144)

↑ Cmax 106 (95, 119)

Sirolimus:

↑ AUCinf 184 (159, 213)

↑ Cmax 165 (141, 192)

Tacrolimus:

↑ AUCinf 225 (191, 266)

↑ Cmax 142 (122, 164)

CYP3A4-Inhibition

Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus:

Überwachung der Plasmaspiegel

und, falls erforderlich,

Dosisanpassung.

Mycophenolat-Mofetil

Mycophenolsäure (MPA, aktiver

MMF: Überwachung hinsichtlich

(MMF) (1g Einmalgabe an

2 Tagen mit

Auswaschphase)

Metabolit):

↑ AUCinf 135 (127, 145)

↓ Cmax 89 (76, 103)

UGT-Inhibition

MPA-bedingter Toxizitäten wird

empfohlen.

Prednison (20 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Prednisolon (aktiver Metabolit):

↑ AUCinf 108 (102, 114)

↓ Cmax 96 (90, 102)

Keine Interaktion

Keine Dosisanpassung für Prednison

erforderlich.

Opioide

Kurz wirksame Opiate

(Alfentanyl, Fentanyl)

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↑ kurz wirksamer Opiate

CYP3A4/5-Inhibition

Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl,

Fentanyl): Sorgfältige Überwachung

auf Ereignisse im Zusammenhang

mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls

erforderlich, Dosisreduktion.

Methadon (10 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

S-Methadon (inaktives Opiat-

Isomer):

↓ AUCinf 65 (59, 72)

↑ Cmax 101 (95, 108)

CYP2B6-Induktion

R-Methadon (aktives Opiat-

Isomer):

↓ AUCinf 90 (84, 96)

↑ Cmax 104 (97, 111)

Keine relevante Interaktion

Methadon: Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Onkologika

Vincaalkaloide (Vincristin,

Vinblastin)

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↑ Vincaalkaloid

P-gp-Inhibition

Vincaalkaloide: Sorgfältige

Überwachung auf Ereignisse im

Zusammenhang mit

Arzneimitteltoxizität sowie, falls

erforderlich, Dosisreduktion.

Cyclophosphamid

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↑ aktive Metaboliten

CYP2B6-Induktion

↓ aktive Metaboliten CYP3A4

Inhibition

Cyclophosphamid: Sorgfältige

Überwachung auf mangelnde

Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität

und ggf. entsprechende

Dosisanpassung.

Methotrexat (7.5 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Methotrexat:

↓ AUCinf 97 (90, 105)

↓ Cmax 89 (83, 97)

Keine Interaktion

7-Hydroxy-Metabolit:

↑ AUCinf 129 (119, 141)

↑ Cmax 115 (104, 127)

Mechanismus unbekannt

Methotrexat: Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Andere Onkologika

(Daunorubicin,

Doxorubicin, Imatinib,

Irinotecan, Lapatinib,

Mitoxantron, Topotecan)

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↑ Onkologika

BCRP-Inhibition

Daunorubicin, Doxorubicin,

Imatinib, Irinotecan, Lapatinib,

Mitoxantron oder Topotecan:

Sorgfältige Überwachung

hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten

sowie, falls erforderlich,

Dosisreduktion.

Antidiabetika

Metformin (850 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Metformin:

↑ AUCinf 152 (138, 168)

↑ Cmax 123 (109, 140)

OCT1-, OCT2- und/oder

MATE1--Inhibition

Metformin: Eine Dosisreduktion

kann erforderlich sein.

Repaglinid (0.5 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Repaglinid:

↓ AUCinf 92 (86, 100)

↓ Cmax 86 (79, 93)

Keine relevante Interaktion

Repaglinid: keine Dosisanpassung

erforderlich.

Antikoagulanzien

Dabigatranetexilat

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↑ Dabigatran (aktiver Metabolit)

P-gp-Inhibition

Dabigatranetexilat hat eine geringe

therapeutische Breite, weshalb seine

Konzentrationen überwacht und, falls

notwendig, die Dosis reduziert

werden sollte.

Warfarin (20 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

S-Warfarin:

↑ AUCinf 111 (106, 116)

↓ Cmax 88 (83, 94)

R-Warfarin:

↑ AUCinf 120 (116, 124)

↓ Cmax 93 (87, 99)

Keine Interaktion

Warfarin: Keine Dosisanpassung

erforderlich. Für die auf dem

Schweizer Markt befindlichen

Vitamin-K Antagonisten

(Acenocoumarol, Phenprocoumon)

liegen keine Daten vor.

Antiretrovirale Wirkstoffe

Lopinavir (LPV)/ Ritonavir

(RTV) (LPV/RTV

400 mg/100 mg zweimal

täglich, 13 Tage)

Lopinavir:

↓ AUCtau 73 (56, 96)

↓ Cmax 77 (62, 95)

↓ Mean Cmin, ss: 16%c)

Ritonavir:

↓ AUCtau 69 (48, 98)

↓ Cmax 67 (46, 98)

Mechanismus unbekannt

Isavuconazol:

↑ AUCtau 196 (164, 235)

↑ Cmax 174 (146, 208)

CYP3A4/5-Inhibition

Die gemeinsame Anwendung ist

kontraindiziert.

Ritonavir (in Dosierungen

> 200 mg alle 12 Stunden)

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

↓ Isavuconazol

CYP3A4/5-Induktion

Efavirenz

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↓ Efavirenz

CYP2B6-Induktion

↓ Isavuconazol

CYP3A4/5-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Etravirin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↓ Isavuconazol

CYP3A4/5-Induktion

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert.

Indinavir

(800 mg Einmalgabe an 2

Tagen mit Auswaschphase)

Indinavir:d)

↓ AUCinf 64 (49, 83)

↓ Cmax 48 (36, 63)

Mechanismus unbekannt

Erwartung:

↑ Isavuconazol

CYP3A4/5-Inhibition

Die gemeinsame Anwendung ist

kontraindiziert.

Saquinavir

Interaktion nicht untersucht.

Erwartung:

↑ oder ↓ Saquinavir

↑ Isavuconazol

CYP3A4/5-Inhibition

Die gemeinsame Anwendung ist

kontraindiziert.

Andere Protease-Inhibitoren

(z. B. Amprenavir,

Nelfinavir)

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren.

Sofern es sich nicht um starke

CYP3A4 Inhibitoren handelt:

Sorgfältige Überwachung

hinsichtlich Arzneimitteltoxizität

und/oder mangelnder antiviraler

Wirksamkeit. Falls erforderlich,

↑ Isavuconazol

CYP3A4/5-Inhibition

Anpassung der Dosis.

Sonstige NNRTI (z. B.

Delavirdin und Nevirapin)

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↓ NNRTI

CYP2B6-Induktion

oder

↑ NNRTI

CYP3A4/5-Inhibition

Sorgfältige Überwachung

hinsichtlich Arzneimitteltoxizität

und/oder mangelnder antiviraler

Wirksamkeit. Falls erforderlich,

Anpassung der Dosis.

Antazida

Esomeprazol (40 mg einmal

täglich, 10 Tage)

Isavuconazol:

↑ AUCtau 108 (89, 130)

↑ Cmax 105 (89, 124)

Magen-pH , Protonenpumen-

Inhibitor

Esomeprazol: Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Omeprazol (40 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Omeprazol:

↓ AUCinf 89 (59, 133)

↓ Cmax 77 (56, 104)

Omeprazol: Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Lipidsenkende Arzneimittel

Atorvastatin (20 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Andere Statine (z. B.

Simvastatin, Lovastatin und

Rosuvastatin)

Atorvastatin:

↑ AUCinf 137 (129, 145)

↑ Cmax 103 (88, 121)

Andere Statine:

Interaktionen nicht untersucht.

Erwartung:

↑ Statine

CYP3A4/5- oder BRCP-

Inhibition

Atorvastatin soll mit Vorsicht

angewendet werden, und die Dosis

darf 20 mg pro Tag nicht

überschreiten.

Bei anderen Statinen ist die jeweilige

Fachinformation zu konsultieren.

Antiarrhythmika

Digoxin (0.5 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Digoxin:

↑ AUCinf 125 (117, 134)

↑ Cmax 133 (119, 149)

P-gp-Inhibition

Die Digoxin-Konzentrationen im

Serum sollten überwacht und als

Grundlage für eine Titration der

Digoxindosis verwendet werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol (35µg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Norethindron (1 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Ethinylestradiol:

↑ AUCinf 108 (103, 113)

↑ Cmax 114 (103, 126)

Norethindron:

↑ AUCinf 116 (109, 123)

↑ Cmax 106 (93, 120)

Keine Interaktion

Isavuconazol kann zusammen mit

kombinierten hormonalen

Kontrazeptiva angewendet werden.

Antitussiva

Dextromethorphan (30 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Dextromethorphan:

↑ AUCinf 118 (102, 135)

↑ Cmax 117 (102, 135)

Dextrorphan (aktiver Metabolit):

↑ AUCinf 104 (100, 107)

↓ Cmax 98 (93, 103)

Dextrometorphan: Keine

Dosisanpassung erforderlich.

Benzodiazepine

Midazolam (3 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Orales Midazolam:

↑ AUCinf 203 (173, 238)

↑ Cmax 172 (144, 205)

CYP3A4-Inhibition

Midazolam: Sorgfältige klinische

Überwachung empfohlen sowie, falls

erforderlich, Dosisreduktion.

Gichtmittel

Colchicin

Interaktion nicht untersucht.

Colchicin hat eine geringe

therapeutische Breite, weshalb seine

Konzentrationen überwacht und, falls

Erwartung:

↑ Colchicin

P-gp-Inhibition

notwendig, die Dosis reduziert

werden sollte.

Natürliche Produkte

Coffein (200 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase)

Coffein:

↑ AUCinf 104 (97, 112)

↓ Cmax 99 (93, 107)

Keine Interaktion

Coffein: Keine Dosisanpassung

erforderlich.

Raucherentwöhnungsmittel und Antidepressivum

Bupropion (100 mg

Einmalgabe an 2 Tagen mit

Auswaschphase

Bupropion:

↓ AUCinf 58 (52, 64)

↓ Cmax 69 (62, 77)

Hydroxy-Bupropion (aktiver

Metabolit):

↑ AUCinf 187 (168, 207)

↑ Cmax 263 (246, 281)

CYP2B6-Induktion

Bupropion: Klinische Überwachung

empfohlen sowie, falls erforderlich,

Anpassung der Dosis.

NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren,

P-gp = P-Glykoprotein

a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines

Arzneimittels

b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag.

c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in %

d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht.

AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich

(bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve

während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der

Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine

schwere oder möglicherweise lebensbedrohliche Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol

angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Feten

überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während

etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Stillzeit

Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten

liegen nicht vor.

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder

weiblichen Ratten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen

wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte

Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen

beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver

Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n = 403 Patienten mit

CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200

Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7,2 %), Übelkeit (5.9%),

Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit

angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die

Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert; häufig (≥ 1/100, <1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000, <

1/100).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie.

Störungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Malnutrition, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Delirium.

Gelegentlich: Depression.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel.

Gelegentlich: Konvulsion, Insomnie, Parästhesien, Dysgeusie, Präsynkope, Synkope, periphere

Neuropathie, Enzephalopathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre

Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern,

Vorhofflimmern.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Thrombophlebitis.

Gelegentlich: Hypotonie, Kreislaufkollaps.

Störungen der Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, akute respiratorische Insuffizienz.

Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Anstieg der Serumamylase (39%), Anstieg der Serumlipase (14%) (nicht in allen Fällen

klinisch relevant).

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebenes Abdomen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin,

Laktatdehydrogenase, Gamma-Glutamyltransferase).

Gelegentlich: Hepatomegalie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Alopezie, Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Petechien, Erythema

multiforme.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation,

Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.

Gelegentlich: Periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.

Überdosierung

Symptome

Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen

Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst,

Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie,

Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie,

Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte eine supportive Behandlung

eingeleitet werden. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC05

Wirkmechanismus

Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol das sowohl nach oraler als auch nach

intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-

abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol

zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der

Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten

Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und

Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.

Mikrobiologie

In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose war der für die Wirksamkeit

entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale

Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).

Für die verschiedenen Species (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation

zwischen der MHK in vitro oder der Exposition und dem klinischen Ansprechen.

Die für eine Hemmung von Aspergillus-Species und Genera/Spezies der Ordnung Mucorales

erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die

für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über jenen, die für

die Hemmung der meisten Aspergillus-Species erforderlich sind.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

MHK Breakpoint (mg/l)

≤S (empfindlich) >R (resistent)

Aspergillus fumigatus 1

Aspergillus nidulans

0.25

0.25

Aspergillus terreus

Für die anderen Aspergillus-Species liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung

klinischer Grenzwerte vor.

In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species

Erreger

Wirksamer Konzentrationsbereich

µg/ml

(MHK 50 – MHK 90)

Üblicherweise empfindliche Keime:

Aspergillus fumigatus*

A. flavus*

A. niger*

A. terreus°

0.5-1

A. nidulans

0.25-0.5

Lichtheimia

corymbifera*

L. ramosa

Rhizomucor pusillus

Rhizopus oryzae*

Rhizopus microsporus

Keime, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen

kann:

Mucor circinelloides

8->16

Resistente Keime:

Scedosporium prolificans 16_>16

*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität

nachweisbar war.

°Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».

Resistenzmechanismus

Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A-

und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren,

welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter in

vitro-Empfindlichkeit gegenüber Isavuconazol berichtet, und eine Kreuzresistenz mit anderen

Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.

Sicherheitspharmakodynamik

In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen

Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die

Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13,1 ms 2

Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17,1; -9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte

zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24,6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28,7; -20,4

ms].

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Invasive Aspergillose

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde

in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver

Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Species verursacht wurde. In der Intent-to-Treat

(ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte

dabei wie in «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45

Tage. Als Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment,

EOT) definiert, welches ein klinisches, mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen

voraussetzte.

In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen,

Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten

123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im

Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das

allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38,9 % für Voriconazol. Die bereinigte

Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).

Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für

Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).

Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-

Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen

durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis

2µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der

Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-

Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen

Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data

Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt

werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.

Invasive Mukormykose

In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter

Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser

Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder

Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf

Amphotericin B basierende Therapien).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-

Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten

hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die

Gesamtmortalität 43,2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung

erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung

(EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten

war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter

Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten

mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet

werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.

Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden,

wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 auf.

Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in

Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat

schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazol hydrolisiert; die

Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für

kurze Zeit nachweisbar.

Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden erreichte der aktive

Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach

Mehrfachdosierung bei 7499 ng/mL.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis

Isavuconazoniumsulfat 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale

Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.

Einfluss von Nahrung auf die Absorption

Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit

einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu

einer Erhöhung der AUC um 9 %.

Distribution

Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im

Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane

Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.

Metabolismus

In vitro-/in vivo-Studien ergaben, dass CYP3A4 und CYP3A5 sowie Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.

Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich

zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten

identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 %

des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden

wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin

wiedergefunden.

Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der applizierten Dosis.

Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale

Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von

600 mg pro Tag dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im

Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der

Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403

Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte

glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht

dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-

Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B)

(16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten

aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol -AUC und

-Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung /

Anwendung»):

Parameter Leberfunktionsstörung

Verhältnis (%)

Eingeschränkt/norm

Zirrhose-

Patienten

Hepatitis

B/C-

Patienten

IV Oral

IV Oral

AUCinf

Leicht

159 218

148 141

Moderat

219 141

206 185

AUClast

Leicht

131 142

130 127

Moderat

163 111

169 130

Cmax

Leicht

Moderat

IV = Intravenös

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde CRESEMBA nicht

untersucht.

Präklinische Daten

Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren

inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der

humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den

an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei

Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (das 2,1-Fache der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis in

mg/m2/Tag) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.

Mutagenität/Kanzerogenese

Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war

in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im

Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von

Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an

Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von

Mikronuklei.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der

therapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien

(überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten

wurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des

Jochbogens festgestellt.

Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (das

2,3-Fache der Erhaltungsdosis [200 mg] beim Menschen in mg/m2/Tag) während der Trächtigkeit

bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero

hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die

Fertilität der überlebenden Rattenjungen.

Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der

klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von

männlichen oder weiblichen Ratten.

Nach intravenöser Verabreichung von mit 14C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden

Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die

Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender

Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischer Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach

Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten

Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hartkapseln:

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu

schützen.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor

der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.

Rekonstitution

5 ml Aqua ad injectionem in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die

rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte

Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.

Zubereitung der intravenösen Infusion und Anwendung:

Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der

Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml

Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält.

Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg

Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der

verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden,

die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte

Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die

Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung

sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter

(Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer

sollte mindestens eine Stunde betragen.

CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder

dieselbe Kanüle infundiert werden.

Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach

Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht

möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank

aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere

Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des

Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.

Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder

50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.

Zulassungsnummer

66173 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).

66172 (Hartkapseln) (Swissmedic).

Packungen

10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver

für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].

Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186,3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede

Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].

Zulassungsinhaberin

Basilea Pharmaceutica International AG

Grenzacherstrasse 487

4005 Basel

Auslieferung: Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich

Stand der Information

August 2017

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21-9-2018

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member State...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

21-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Bayer CropScience AG submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance clothianidin to accommodate the use on potatoes imported from Canada. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal. Adequate analytical methods for enforcement are availa...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

21-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/407069/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Deoxycholsäure

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Deoxycholsäure infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

20-9-2018

Getinge Issues Worldwide Voluntary Correction of Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pump (IABP) For Interruption and/or Inability to Start Therapy at Altitudes above 3,200 Feet/975 Meters

Getinge Issues Worldwide Voluntary Correction of Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pump (IABP) For Interruption and/or Inability to Start Therapy at Altitudes above 3,200 Feet/975 Meters

Getinge is voluntarily initiating a Worldwide recall involving a field correction of approximately 5,223 Maquet/Getinge Cardiosave Intra-Aortic Balloon Pumps (IABP) sold by Datascope Corp., for a potential interruption and/or inability to start therapy to the patient regarding the use of certain Intra-Aortic Balloons (IABs) prior to or during the use with Cardiosave IABP for users who are at altitudes above 3200 feet/975 meters. This condition could potentially lead to patient hemodynamic instability.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Agriculture and Horticulture Development Council submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance flonicamid in beetroots, carrots, celeriacs/turnip rooted celeries, horseradishes, Jerusalem artichokes, parsnips, parsley roots/Hamburg roots parsley, radishes, salsifies, swedes/rutabagas, tu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 During the years 2012‐2016, the Dutch National Food Consumption survey was conducted in the Netherlands. For the survey, a random sample was drawn from consumer panels stratified by age and gender and maintained representative to the population with regard to region, address density and educational level. Complete results were obtained for 4,313 persons (response rate 65%); including toddlers, children, adolescents, adults and elderly. Pregnant or lactating ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Umsetzung der einstimmigen Beschlüsse der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/33058/2017 vom 25.01.2017 und EMA/CMDh/413850/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Treprostinil

Umsetzung der einstimmigen Beschlüsse der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/33058/2017 vom 25.01.2017 und EMA/CMDh/413850/2018 vom 27.06.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Treprostinil

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Treprostinil infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

19-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/154226/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Oxytocin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/154226/2018 vom 21.03.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Oxytocin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Oxytocin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

18-9-2018

Xtava recalls Allure and Allure Pro 2200W ionic ceramic hair dryers

Xtava recalls Allure and Allure Pro 2200W ionic ceramic hair dryers

The hair dryer and power cord can overheat and catch on fire, posing fire, burn and electrical shock hazards.

Health Canada

18-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Published on: Fri, 14 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State Austria for the pesticide active substance sodium hydrogen carbonate are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative use of sodium hyd...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

14-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance azadirachtin (Margosa extract)

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance azadirachtin (Margosa extract)

Published on: Thu, 13 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of the EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State, Germany, for the pesticide active substance azadirachtin are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the additional representative use of azadir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 12 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fluquinconazole. Considering the information provided by Member States, neither EU uses nor import tolerances are currently authorised for fluquinconazole within the European Union. Furthermore, no MRLs are established by the Codex Alimentarius Commission (codex maximum residue ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

12-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/302864/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Famotidin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/302864/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Famotidin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Famotidin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

12-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304276/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Fluvastatin

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304276/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Fluvastatin

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Fluvastatin infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

11-9-2018

Preparation of Dutch food consumption data for risk assessment

Preparation of Dutch food consumption data for risk assessment

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 The availability of detailed and high‐quality food consumption data collected at an individual level is essential for assessing the exposure to potential risks in the food chain. During the years 2012–2016, the Dutch National Food Consumption Survey was conducted in the Netherlands as part of the EU Menu survey, following the EFSA 2009 guidance on ‘General principles for the collection of national food consumption data in the view of a pan‐European dietary s...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

8-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229259/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Naproxen

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/229259/2018 vom 25.04.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Naproxen

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Naproxen infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

7-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/304100/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit der Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für die Wirkstoffkombination Adapalen/Benzoylperoxid infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

7-9-2018

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/303411/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Etomidat

Umsetzung des einstimmigen Beschlusses der Koordinierungsgruppe EMA/CMDh/303411/2018 vom 30.05.2018 betreffend die Zulassungen für Humanarzneimittel mit dem Wirkstoff Etomidat

Das BfArM veröffentlicht den Umsetzungsbescheid für den Wirkstoff Etomidat infolge des Europäischen PSUR Single Assessment Verfahrens nach Artikel 107d) bis g) der Richtlinie 2001/83/EG.

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

5-9-2018

Outcome of the pesticides peer review meeting on general recurring issues in mammalian toxicology

Outcome of the pesticides peer review meeting on general recurring issues in mammalian toxicology

Published on: Tue, 04 Sep 2018 00:00:00 +0200 This technical report reflects the outcome of the mammalian toxicology experts meeting on general recurring issues noted during the EFSA peer reviews of pesticide active substances under Regulation (EC) No 1107/2009. The main issues identified were related to genotoxicity of products and principles of (Q)SAR and read‐across. General presentations on the different EFSA guidance and EFSA developmental activities related to human health risk assessment of pesti...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

4-9-2018

Osmo Wood and Colour Canada Ltd. recalls Various Wood Finishing Products

Osmo Wood and Colour Canada Ltd. recalls Various Wood Finishing Products

The recalled products do not have the proper consumer chemical hazard packaging and labelling required by the consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001 under the Canada Consumer Product Safety Act.

Health Canada

4-9-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Published on: Mon, 03 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for milk are presented. The context of the evaluation was that req...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Acknowledgement:EFSA  wishes  to  thank  the  rapporteur  Member  State  Denmark  for  thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Acknowledgement:EFSA wishes to thank the rapporteur Member State Denmark for thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fenbuconazole. To assess the occurrence of fenbuconazole residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-8-2018

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 31 of Regulation (EC) No 396/2005, European Union (EU) Member States have to communicate to the European Food Safety Authority (EFSA) the results of their official controls on pesticide residues in food. In the framework of this communication, the EU Member States, Iceland and Norway provided a short summary report outlining the main findings of the control activities during the reference year. This technical report is the compilat...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance sintofen. To assess the occurrence of sintofen residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, as well as the European authorisations reported by Member ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance prochloraz. To assess the occurrence of prochloraz residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well as th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Fri, 24 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Published on: Mon, 20 Aug 2018 00:00:00 +0200 Genetically modified organisms are subject to a risk assessment and regulatory approval before entering the European market. According to legislation (Directive 2001/18/EC, Regulation (EC) No 1829/2003 and Regulation (EU) No 503/2013) and the EFSA guidance documents on the risk assessment of food and feed from genetically modified (GM) plants and on the environmental risk assessment of GM plants, applicants need to perform a molecular characterisation of any...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Sumitomo Chemical Agro Europe SAS submitted a request to the competent national authority in Austria to set an import tolerance for the active substance mandestrobin in strawberries, table grapes and wine grapes. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for the crops under consideration. Adequate analytica...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Arysta LifeSciences SAS submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance fluoxastrobin in certain oilseeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for the oilseeds for which a modification was requested. Adequate analytical...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance myclobutanil. To assess the occurrence of myclobutanil residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, the MRLs established by the Codex Alimentarius Com...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested by the European Commission to provide scientific assistance under Article 31 of Regulation (EC) No 178/2002 regarding the evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as a herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means including non‐chemical methods, in accordance with Article 4(7) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context, EFSA organised a commenting phase with ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 Presented document is the final report of the project GA/EFSA/DATA/2017/01: “Strategic Partnership with Slovakia on Data Quality (Pilot project)”. The report describes national processes and tools in order to implement internal validation and quality control of collected data according to EFSA requirements. A description of the data transmission processes from the National Databases to the EFSA databases, terminology, data mapping and data transformations fo...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-8-2018

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that preliminary results from a safety clinical trial show an increased risk of heart-related death with febuxostat (Uloric) compared to another gout medicine called allopurinol. We required the Uloric drug manufacturer, Takeda Pharmaceuticals, to conduct this safety study when we approved the medicine in 2009. Once we receive the final results from the manufacturer, we will conduct a comprehensive review and will update the public with any new inf...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-8-2018

Neo-Image Candlelight Ltd recalls Thermoglow Stem Wick Chafing fuel & Thermoglow Methanol Gel Chafing Fuel

Neo-Image Candlelight Ltd recalls Thermoglow Stem Wick Chafing fuel & Thermoglow Methanol Gel Chafing Fuel

The recalled products do not have proper hazard labelling as required by the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001 under the Canada Consumer Product Safety Act. Improper labelling could result in unintentional exposure to these products and lead to serious illness, injury or death.

Health Canada

17-9-2018

Scientific guideline:  Concept paper on the need for revision of the guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate - Revision 1, draft: consultation open

Scientific guideline: Concept paper on the need for revision of the guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate - Revision 1, draft: consultation open

The Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonates was prepared during the period from 2007 to 2009 and came into effect in 2010 (EMEA/536810/2008). Considerable experience of assessing PIP applications covering neonatal age subset has been gained since then and it has become apparent that some essential questions arise repeatedly during the assessment of Paediatric Investigation Plans (PIP) applications for products intended to be investigated and used in neonates....

Europe - EMA - European Medicines Agency

12-9-2018

Humanalbumin 200 g/l Kedrion

Rote - Liste

7-9-2018

CRESEMBA 100 mg Hartkapseln

Rote - Liste

30-8-2018

FAMENITA® 100 mg/200 mg Weichkapseln

Rote - Liste

27-8-2018

Sivextro 200 mg Filmtabletten

Rote - Liste

24-8-2018

Jodgamma 200 µg

Rote - Liste

17-8-2018

Emtenovo 200 mg/245 mg Filmtabletten

Rote - Liste

15-8-2018

Scientific guideline:  Draft guideline on similar biological medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (rG-CSF) - Revision 1, draft: consultation open

Scientific guideline: Draft guideline on similar biological medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (rG-CSF) - Revision 1, draft: consultation open

The proposed guideline will replace annex to guideline on similar medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor, EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005

Europe - EMA - European Medicines Agency