Corotrope

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Corotrope Infusionslösung 1 mg-ml
  • Dosierung:
  • 1 mg-ml
  • Darreichungsform:
  • Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Corotrope Infusionslösung 1 mg-ml
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE147341
  • Letzte Änderung:
  • 11-04-2018

Packungsbeilage

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

COROTROPE 10 mg / 10 ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Ampulle (10 ml) enthält 10 mg Milrinon

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Corotrope Infusionslösung ist zur intravenösen kurzzeitigen Behandlung von kongestiver

Herzinsuffizienz bestimmt.

In der pädiatrischen Population ist Corotrope für die kurzfristige Behandlung (bis zu 35

Stunden) von schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, die auf konventionelle

Erhaltungstherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder Angiotensin-

Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die kurzfristige

Behandlung (bis zu 35 Stunden) von pädiatrischen Patienten mit akuter Herzinsuffizienz,

einschließlich niedriger Leistungszustände nach Herzchirurgie, angezeigt.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Es wird empfohlen, die intravenöse Behandlung mit

Corotrope mit einer Initialdosis

einzuleiten, gefolgt von einer Dauerinfusion (Erhaltungsdosis) anhand einer Infusionspumpe

und bei Berücksichtigung folgender Richtlinien:

Initialdosis:

50 mcg/kg; langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreichen.

Erhaltungsdosis:

Mit intravenöser Dauerinfusion verabreichen.

Gesamte tägliche Dosis

(24 Stunden)

Infusionsgeschwindigkeit

Minimum

Standard

Maximum

0,60 mg/kg

0,77 mg/kg

1,13 mg/kg

0,375 mcg/kg/Min.

0,50 mcg/kg/Min.

0,75 mcg/kg/Min.

Die Erhaltungsdosis kann bis zur Erreichung einer maximalen hämodynamischen und

klinischen Antwort erhöht werden, ohne jedoch die Dosis von 1,13 mg/kg/Tag zu

überschreiten. Die Behandlungsdauer muß je nach klinischer Antwort bestimmt werden. Bei

der Mehrheit der Patienten verbessern sich die hämodynamischen Parameter innerhalb von 5

bis 15 Minuten nach Beginn der Behandlung.

Eine intravenöse Infusion von Corotrope muß auf der Basis von folgenden Empfehlungen

verabreicht werden:

Corotrope

- Infusionsgeschwindigkeiten für Konzentrationen von 100, 150 und

200 mcg/ml.

Infusionsgeschwindigkeiten in ml/kg/h

Milrinondosis

(mcg/kg/min)

100 mcg/ml*

(ml/kg/h)

150 mcg/ml**

(ml/kg/h)

200 mcg/ml***

(ml/kg/h)

0,375

0,400

0,500

0,600

0,700

0,750

0,22

0,24

0,30

0,36

0,42

0,45

0,15

0,16

0,20

0,24

0,28

0,30

0,11

0,12

0,15

0,18

0,21

0,22

Um die Geschwindigkeit zu errechnen, muß die Infusionsgeschwindigkeit mit dem Gewicht

des Patienten multipliziert werden.

Zubereitung durch Hinzufügen von 180 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope.

Zubereitung durch Hinzufügen von 113 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope.

***)

Zubereitung durch Hinzufügen von 80 ml Verdünnungsmittel zu 20 ml Corotrope.

Als Verdünnungsmittel kann eine 0,45 %ige oder 0,9 %ige Kochsalzlösung oder eine 5 %ige

Glucoselösung angewandt werden.

Während der intravenösen Verabreichung von Corotrope müssen der Blutdruck und die

Herzfrequenz engmaschig beobachtet werden. Bei starkem Blutdruckabfall muß die

Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn vermutet wird, daß eine frühere intensive Behandlung mit Diuretika zu einem

signifikanten Abfall des Füllungsdruckes des Herzens geführt hatte, sollte Corotrope mit

Vorsicht und bei Beobachtung des Blutdruckes, der Herzfrequenz und der klinischen

Symptomatik verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Wenn die Nierenfunktion intakt ist (siehe Rubrik "Niereninsuffizienz" unten), gibt es keine

besonderen Empfehlungen über die Dosierung bei älteren Personen.

Niereninsuffizienz:

Dosisanpassung

Niereninsuffizienz:

eine

Dosisanpassung

erforderlich.

Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz beruht auf Daten von Patienten mit

häufiger Niereninsuffizienz, jedoch ohne kongestive Herzinsuffizienz, die signifikante

Verlängerungen der Eliminationshalbwertzeit von Milrinon zeigen. Die Initialdosis ist dabei

nicht betroffen. Jedoch kann je nach Schwere (Kreatinin-Clearance) der Niereninsuffizienz

(siehe untere Tabelle) eine Reduktion der Erhaltungsdosis erforderlich sein:

Kreatinin-Clearance

(ml/Min./1,73 m

Infusionsrate

(mcg/kg/Min.)

0,20

0,23

0,28

0,33

0,38

0,43

Je nach klinischer Antwort kann eine Anpassung der verabreichten Dosis erforderlich sein.

Pädiatrische Population:

In veröffentlichen Studien waren gewählte Dosen für Kleinkinder und Kinder:

Intravenöse Stoßdosis: 50 bis 75 mcg/kg verabreicht über 30 bis 60 Minuten.

Intravenöse Dauerinfusion: muss auf der Basis des hämodynamischen Ansprechens

und des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen zwischen 0,25 bis 0,75

mcg/kg/Min. für einen Zeitraum bis zu 35 Stunden eingeleitet werden.

In klinischen Studien über das Syndrom der niedrigen Herzleistung bei Kleinkindern und

Kindern unter 6 Jahren nach korrektiver Chirurgie einer kongenitalen Herzkrankheit

reduzierte signifikant eine 75 mcg/kg Stoßdosis über 60 Minuten gefolgt von einer Infusion

mit 0,75 mcg/kg/Min. über einen Zeitraum von 35 Stunden das Risiko auf die Entwicklung

eines niedrigen Herzleistungssyndroms.

Ergebnisse von pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt

werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Auf Grund mangelnder Daten wird von der Anwendung von Milrinon in der pädiatrischen

Population mit eingeschränkter Nierenfunktion abgeraten (für weitere Informationen siehe

Abschnitt 4.4).

Durchgängiger Ductus arteriosus:

Wenn die Anwendung von Milrinon bei Frühgeborenen oder ausgetragenen Kindern mit

einem Risiko auf/mit durchgängigem Ductus arteriosus erwünscht ist, muss der

therapeutische Nutzen gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitt

4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

Art der Anwendung

Intravenös

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Milrinon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

oder gegen eine verwandte Substanz von Milrinon (Amrinon, Enoximon)

- Schwere Hypovolämie.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für der Anwendung

Eine

engmaschige

Überwachung

sollte

während

Milrinon-Therapie

erfolgen,

einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Status, Elektrokardiogramm, Wasser- und

Elektrolythaushalt und Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin).

Bei Patienten mit schwerer obstruktiver Aorten- oder Pulmonalklappenkrankheit oder mit

hypertropher subaortaler Stenose (KMP)

oder mit eine schlechte Funktion einer

Herzklappenprothese

kann Milrinon einen chirurgischen Eingriff zur Linderung der

Obstruktion nicht ersetzen. Wie mit anderen Arzneimitteln mit inotropen/vasodilatatorischen

Eigenschaften kann es die Ausflussobstruktion bei diesen Zuständen verschlimmern.

Die Anwendung von positiv inotropen Substanzen wie Milrinon in der akuten Phase eines

Postmyokardinfarkts

kann

einem

unerwünschten

Anstieg

Myokard-

Sauerstoffverbrauchs führen (MVO

). Obwohl Milrinon bei Patienten mit chronischer

Herzinsuffizienz MVO

nicht erhöht hat, ist höchste Vorsicht bei Patienten in der akuten

Phase des Myokardinfarkts geboten.

Corotrope

wurde bei Patienten mit aktiver Myokarditis, amyloider Myokardiopathie,

unbehandelter Schilddrüsenerkrankung, schwerer symptomatischer Lungenerkrankung oder

schwerer primitiver Lebererkrankung nicht untersucht.

Corotrope wurde bei Patienten mit ventrikulärer Fibrillation, plötzlichem Herzstillstand oder

unbehandelter ventrikulärer Tachykardie (mehr als 15 Schläge als Salve) nicht untersucht. Von

der Anwendung von Corotrope bei diesen Patienten wird abgeraten, solange Ergebnisse

klinischer Studien in diesem Bereich nicht verfügbar sind.

Milrinon kann eine Hypotonie als Folge seiner vasodilatatorischen Aktivität induzieren. Aus

diesem Grund ist Vorsicht geboten, wenn Milrinon Patienten verabreicht wird, die vor der

Behandlung an Hypotonie leiden. Bei Patienten mit übermäßigem Blutdruckabfall nach

Verabreichung von Milrinon sollte die Behandlung abgebrochen werden, bis die hypotensive

Wirkung nachgelassen hat und, wenn erforderlich, sollte die Behandlung anschließend mit

geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.

Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien wurden bei Hochrisikopatienten beobachtet,

die mit Milrinon behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde eine erhöhte ventrikuläre

ektopische Erregungsbildung, einschließlich nichtpersistierender Kammertachykardien,

beobachtet.

Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmierisiko wird durch viele

Arzneimittel allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Milrinon behandelt

werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig (Herzfrequenz, klinischer

Zustand, EKG, Wasser- und Elektrolythaushalt, Nierenfunktion)

überwacht werden.

Eine

erhöhte

ventrikuläre

Ansprechrate

Patienten

Vorhofflattern

oder

Vorhofflimmern ist möglich. Bei diesen Patienten ist eine vorherige Behandlung mit

Digitalika oder mit anderen Arzneimitteln in Betracht zu ziehen, die die Überleitungszeit des

AV-Knotens verlängern, da Milrinon zu einer geringen Verkürzung der AV-Knoten-

Überleitungszeit führt.

Wenn vermutet wird, daß eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante

Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Milrinon mit Vorsicht zu verabreichen

und Blutdruck, Herzrhythmus und andere klinisch relevante Symptome müssen kontrolliert

werden. Bei Patienten mit schwerer Reduktion der linksventrikulären Funktion ist es möglich,

daß Corotrope nicht in allen Fällen zu einer vollkommen zufriedenstellenden klinischen

Antwort führt und zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich sind.

Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie die Serumkreatininspiegel sind

während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch

den verbesserten Herzausstoß kann es erforderlich sein, die Diuretikadosis zu verringern.

Der Kaliumverlust infolge einer übermäßigen Diurese könnte Digitalispatienten zu

Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer

Behandlung mit Milrinon durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren, vor allem bei

gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin.

In kontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von drei Monaten hat Corotrope

keine Wirkung auf die klinische Biologie (Hämatologie, Biochemie, Elektrolyte, Urinanalyse)

gehabt.

Eine Senkung des Hämoglobins, einschließlich Anämie, wird bei Herzinsuffizienz oft

beobachtet. Auf Grund des Risikos auf Thrombozytopenie oder Anämie ist bei Patienten mit

Abnahme der Blutplättchenzahl oder des Hämoglobins eine sorgfältige Überwachung der

entsprechenden Laborparameter erforderlich.

Corotrope

hat eine ausgeprägte vasodilatative Aktivität. Folglich, wie es mit anderen

Vasodilatatoren der Fall ist, kann der plötzliche Abbruch der Behandlung der Ursprung einer

kompensatorischen vaskulären Reaktion (Erhöhung der Nachlast) sein, was sich durch eine

leichte und klinisch gering signifikante Verschlechterung der ventrikulären Funktion äußern

kann. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Corotrope führt zum Verschwinden dieser

hämodynamischen Veränderungen.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, die über 48 Stunden dauern.

Über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle bei der intravenösen Milrinon-Therapie

wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8 “Unerwünschte Wirkungen”). Deshalb soll die

Infusionsstelle sorgfältig beobachtet werden, um eine mögliche Extravasation zu vermeiden.

Ältere Patienten: Es gibt keine besonderen Empfehlungen für ältere Patienten.

Alle

altersbedingten Nebenwirkungen wurden beobachtet. Kontrollierte Pharmakokinetik-Studien

haben keine Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Patienten gezeigt.

Pädiatrische Population:

Folgendes sollte zusätzliche zu den Warnhinweisen und Vorschriftsmaßnahmen, die für

Erwachsene beschrieben sind, berücksichtigt werden:

Bei Neugeborenen nach offener Herzchirurgie während der Corotrope-Therapie sollte die

Überwachung Herzfrequenz und Herzrhythmus, den systemischen arteriellen Blutdruck

durch einen Nabelschnurkatheter oder peripheren Katheter, zentralvenösen Druck,

Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischen Gefäßwiderstand, Lungenarteriendruck und

atrialen Druck umfassen. Laborwerte, die kontrolliert werden sollten, sind die Zahl der

Blutplättchen, Serumkalium, Leberfunktion und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der

Untersuchung wird durch die Grundwerte bestimmt und es ist erforderlich, das Ansprechen

des Neugeborenen auf Veränderungen der Behandlung zu beurteilen.

Die Literatur hat gezeigt, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion eine ausgeprägte Beeinträchtigung der Clearance von Milrinon und klinisch

signifikante Nebenwirkungen gab. Die spezifische Kreatinin-Clearance, zu der Dosen bei

pädiatrischen Patienten angepasst werden müssen, ist immer noch nicht klar. Aus diesem

Grunde wird von der Anwendung von Milrinon in dieser Population abgeraten (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur eingeleitet werden, wenn der Patient

hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren oder intraventrikulärer Blutung

(d. h. bei Frühgeborenen, bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon Thrombozytopenie

induzieren kann. In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten erhöhte sich das Risiko

auf Thrombozytopenie signifikant mit der Dauer der Infusion. Klinische Daten weisen

darauf hin, dass Milrinon-bedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger ist als bei

Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus in der

pädiatrischen Population zu verlangsamen. Aus diesem Grunde, wenn die Anwendung von

Milrinon bei Frühgeborenen oder ausgetragenen Kindern mit einem Risiko auf/mit

durchgängigem Ductus arteriosus erwünscht ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die

potentiellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich

(siehe Abschnitt 4.2. “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie die Serumkreatininspiegel sind

während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch

den verbesserten Herzausstoß kann es erforderlich sein, die Diuretikadosis zu verringern.

Der Kaliumverlust infolge einer übermäßigen Diurese könnte Digitalispatienten zu

Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer

Behandlung mit Milrinon durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren.

Die gleichzeitige Verabreichung von inotropen Arzneimitteln erhöht die positiv inotropen

Wirkungen.

Corotrope

(Milrinon) hat keine Wirkung auf die Serumkonzentration von Digitalis-

Präparaten.

Corotrope

wurde

gleichzeitig

folgenden

kardiovaskulären

Arzneimittelklassen verabreicht, ohne daß Wechselwirkungen festgestellt wurden: Converting-

Enzyme-Hemmer, Antihypertensiva, Betablocker, Calciumantagonisten, Antiarrhythmika,

Diuretika, inotrope Mittel, Vasodilatatoren und Antikoagulantia.

Obwohl in klinischen Studien Milrinon problemlos in Kombination mit Vasodilatatoren wie

Hydralazin oder Natriumnitroprussid angewandt wurde, ist Vorsicht bei gleichzeitiger

Verabreichung dieses Arzneimittels und anderer Vasodilatatoren auf Grund seines starken

vasodilatativen Wirkung jedoch geboten.

Obwohl sich Corotrope bei digitalisierten Patienten hämodynamisch wirksam gezeigt hat und

keine unerwünschte Wechselwirkung bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Digoxin

aufgetreten ist, haben kontrollierte klinische Studien gezeigt, daß Corotrope

keine

ausgeprägtere Wirkung in Kombination mit Digoxin als in der Monotherapie hat, wie die

Erhöhung der Belastungstoleranzdauer gezeigt hat. Im Vergleich zu der Monotherapie äußerte

sich die medikamentöse Kombination durch eine reduzierte Aktivität bei Patienten, die eine

weniger schwere Veränderung der linksventrikulären Funktion zeigten. In Kombination mit

Converting-Enzyme-Hemmern wurde keine unerwünschte Wechselwirkung und, vor allem,

keine Erhöhung der Häufigkeit der Hypertonie festgestellt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Obwohl in Tieruntersuchungen Arzneimittel-induzierte fötale Schäden oder andere

schädliche Wirkungen auf die Reproduktion nicht gezeigt wurden, wurde die Sicherheit von

Milrinon in der Schwangerschaft beim Menschen nicht nachgewiesen. Es darf während der

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die potentiellen Vorteile die potentiellen

Risiken überwiegen.

Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Exkretion von Milrinon in die

Muttermilch vor. Die Entscheidung muss getroffen werden, entweder abzustillen oder die

Milrinon-Behandlung abzubrechen, indem die Vorteile des Stillens für das Kind und die

Vorteile der Behandlung für die Frau berücksichtigt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8. Nebenwirkungen

Die unten erwähnten unerwünschten Wirkungen wurden nach der System-Organ-Klasse und

nach der Häufigkeit bei Berücksichtigung folgender Vereinbarung klassifiziert:

Sehr häufig (

1/10); häufig (

1/100, < 1/10); gelegentlich (

1/1000, < 1/100); selten (

1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar.

Tabellarische Zusammenfassung der

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopen

Abnahme der Zahl

der roten

Blutzellen

und/oder

Hämoglobinkon-

zentration

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylaktischer

Reaktion/Anaphyl

aktischer Schock

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypokaliämie

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerz

Tremor

Herzerkrankungen**

Ventrikuläre

ektopische

Aktivität.

Anhaltende

sowie

nicht

anhaltende

ventrikuläre

Tachykardien

(siehe

Abschnitt

4.4)

Supraventriku

läre

Arrhythmien.

Hypotonie.

Kammerflimmer

Angina pectoris /

Schmerzen

der Brust

Torsades de

pointes

Erkrankungen der

Bronchospasmus

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Leber- und

Gallenerkrankung

abnormale

Leberfunktio

nstests

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen

wie z.B.

Ausschlag

Nieren und Harnwege

Nierenversagen,

sekundär zu

einer leichzeitigen

Blutdruckabfal

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Reaktionen an der

Infusionsstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzerkrankungen**

Ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der supraventrikulären und ventrikulären

Arrhythmien und der Dosis oder dem Plasmakonzentration von Milrinon konnte nicht

festgestellt werden.

Sofort lebensbedrohliche Arrhythmien sind häufig mit bestimmten zugrunde liegende

Risikofaktoren

verbunden

bereits

zuvor

existierende

Arrhythmien,

Stoffwechselanomalien (zum Beispiel Hypokaliämie), erhöhte Serumdigoxinspiegel oder

Kathetereinführung verbunden.

Klinische Daten weisen darauf hin, dass Milrinon-

bedingten Arrhythmien bei Kindern weniger häufig auftreten als bei Erwachsenen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie*:

Bei Kleinkindern und Kindern erhöhte sich das Risiko auf Thrombozytopenie signifikant

mit der Dauer der Infusion. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Milrinon-bedingte

Thrombozytopenie bei Kindern häufiger ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Population:

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: intraventrikuläre Blutung (siehe Abschnitt 4.4)

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: durchgängiger Ductus arteriosus** (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3)

**Die kritischen Konsequenzen des durchgängigen Ductus arteriosus sind durch die

Kombination einer Lungenhyperzirkulation mit konsekutivem Lungenödem und Blutung

und/oder einer reduzierten Organperfusion mit konsekutiver intraventrikulärer Blutung und

nekrotisierender Enterocolitis mit möglichem fatalem Ausgang bedingt, wie in der Literatur

beschrieben.

Langzeitsicherheitsdaten für die pädiatrische Population sind zurzeit nicht verfügbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt anzeigen über:

Im Belgien:

Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz -

EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 BRUSSEL - Website: www.fagg-

afmps.be – E-Mail: patientinfo@fagg-afmps.be

Im Großherzogtum Luxemburg:

Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny –

Allée Marconi

L-2120 Luxembourg - Site internet:

http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmaciemedicament/index.html

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

4.9. Überdosierung

Hohe Dosen Milrinon können eine Hypotonie sowie eine Herzarrhythmie induzieren. Bei

Überdosierung muß die Dosis reduziert oder die Behandlung zeitweise unterbrochen werden.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Symptome bei einer massiven Überdosierung sind wahrscheinlich ein Kreislaufkollaps mit

Tachykardie und Hypotonie.

Bei einer massiven Überdosierung müssen allgemeine Maßnahmen zur Unterstützung des

Blutkreislaufs getroffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Phosphodiesterase-Hemmer

ATC-Code: C01C E 02

Milrinon ist eine vasodilatierende Substanz mit positiv inotroper Wirkung und mit schwach

chronotroper Aktivität. Seine Struktur und sein Wirkungsmechanismus zeichnen sich sowohl

von den Digitalglycosiden als auch von den Kathecholaminen aus. Zu inotropen und

vasodilatierenden Konzentrationen ist es ein selektiver Hemmer des Peak III cAMP-

Phosphodiesterase Isoenzyms in der Herz- und Gefäßmuskulatur.

Diese inhibitorische Wirkung stimmt mit der Erhöhung durch Vermittlung von AMPc des

intrazellulären ionisierten Calciums und der Kontraktilität des Herzmuskels sowie mit der

Phosphorylierung der AMPc-abhängigen kontraktilen Proteine und der Entspannung der

vaskulären Muskeln überein.

Zusätzliche Studien haben gezeigt, daß Milrinon kein Stimulans der β-adrenergenen

Rezeptoren ist und keine Hemmung der ATPase Natrium-Kalium zeigt, wie es bei

Digitalisglucosiden der Fall ist. Bei gesunden Probanden durchgeführte Studien zeigen, daß

Milrinon eine Erhöhung der abfallenden Kurve des linksventrikulären telesystolischen

Druckes je nach Ausmaß hervorruft. Dies beweist die direkte positiv inotrope Wirkung des

Arzneimittels.

Klinische Studien bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz haben gezeigt, daß Milrinon

Ursprung

einer

Dosis

Plasmaspiegel,

maximalen

Steigungsgeschwindigkeit des linksventrikulären Drucks (dP/dT max)

proportionalen

Erhöhung ist. Milrinon führt außerdem zu einer der Dosis proportionalen Erhöhung des

Blutflusses im Vorderarm der Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, was eine direkte

arterielle vasodilatierende Aktivität des Arzneimittels beweist. Sowohl die inotrope Wirkung

als auch die vasodilatierende Aktivität werden im therapeutischen Bereich von Plasmaspiegeln

zwischen 100 und 300 ng/ml beobachtet.

Milrinon

führt

einer

klinisch

statistisch

signifikanten

Verbesserung

hämodynamischen Parameter von Herzinsuffizienz, nämlich die Herzleistung, der blockierte

pulmonale Kapillardruck und der Gefäßwiderstand, ohne signifikante Erhöhung der

Herzfrequenz oder des Sauerstoffverbrauchs des Myokards. Diese Verbesserung ist

proportional zu der Dosis und der Plasmakonzentration.

Außer der Verbesserung der Kontraktilität sichert Milrinon ebenfalls eine Verbesserung der

diastolischen Funktion, wie eine Verbesserung der diastolischen Entspannung des linken

Ventrikels

beweist.

Milrinon

führt

einer

leichten

Verbesserung

Leitung

aurikuloventrikulären Knotens ohne sonstige signifikante elektrophysiologische Wirkungen.

Als Substitution von Digoxin verbessert Milrinon die maximale Belastungsdauer, ohne daß es

der Patient merkt.

Die ausgeprägteste Verbesserung der maximalen Belastungsdauer wurde bei Patienten

beobachtet, die an einer weniger schweren Veränderung der linksventrikulären Funktion

zeigten. Milrinon führt zu einer signifikanten Erhöhung des maximalen Sauerstoffverbrauchs.

Diese Wirkung ist direkt proportional zu der Verbesserung der Belastungstoleranz. Diese

Verbesserung der Belastungstoleranz wurde von einer signifikanten Verbesserung der

Lebensqualitätskriterien, die bei Ruhe und bei Belastung gemessen wurden, begleitet.

Nach intravenöser Verabreichung von Milrinon treten die therapeutischen Wirkungen

normalerweise innerhalb von

5 bis 10 Minuten ein, und die Verbesserung der

hämodynamischen Parameter hält während der Gesamtdauer der intravenösen Infusion an.

Pädiatrische Population:

Die Literaturübersicht hat klinische Studien mit Patienten identifiziert, die wegen niedrigen

Herzleistungssyndroms nach Herzchirurgie, septischen Schocks oder Lungenhypertonie

behandelt wurden. Die üblichen Dosierungen waren eine Stoßdosis von 50 bis 75 mcg/kg,

die über 30 bis 60 Minuten verabreicht wurden, gefolgt von einer intravenösen

Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 mcg/kg/Min. über einen Zeitraum bis zu 35 Stunden. In

diesen Studien zeigte Milrinon eine Erhöhung der Herzleistung, eine Verringerung des

Herzfülldruckes,

eine Verringerung

systemischen

pulmonalen

vaskulären

Widerstandes

minimalen

Veränderungen

Herzfrequenz

Myokardsauerstoffverbrauches.

Studien über die Langzeitanwendung von Milrinon sind nicht ausreichend, um die

Verabreichung von Milrinon über einen Zeitraum von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.

Einige Studien haben die pädiatrische Anwendung von Milrinon bei Patienten mit nicht

hyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), die

Wirkung von Milrinon auf die Lungenhypertonie nach einer Bypassoperation nach der

Reparatur der Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) untersucht; die kombinierte Wirkung von

Nitriersäure und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008).

Die Ergebnisse dieser Studien waren nicht schlüssig. Aus diesem Grunde wird von der

Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen abgeraten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion eines Bolus von 12,5 bis 125

g Milrinon pro kg bei Patienten mit

kongestiver

Herzinsuffizienz

betrug

Verteilungsvolumen

0,38

l/kg

einer

durchschnittlichen terminalen Ausscheidungshalbwertzeit von 2,3 Stunden und einer

Clearance von 0,13 l/kg/h. Nach intravenöser Infusion von 0,20 bis 0,70 mcg/kg/h bei

kongestiver

Herzinsuffizienz

betrug

Verteilungsvolumen

0,45

l/kg,

durchschnittliche terminale Ausscheidungshalbwertzeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14

l/kg/h.

Die pharmakokinetischen Parameter waren nicht proportional zu der Dosis. Dagegen war die

Oberfläche unter der Kurve Plasmakonzentration-Zeit nach Injektion eines Bolus proportional

zu der Dosis. Orale Dosen von 2,5 bis 15 mg Milrinon wurden bei Patienten mit

Herzinsuffizienz verabreicht. Das sichtbare durchschnittliche Verteilungsvolumen erreichte

0,56 l/kg, die durchschnittliche terminale Ausscheidungshalbwertzeit betrug 2,7 Stunden und

die durchschnittliche sichtbare Clearance 0,16 l/kg/h. Die durchschnittliche maximale

Plasmakonzentration (Cmax) nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg betrug 307 ng/ml.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Clearance, die Halbwertzeit und das Verteilungsvolumen waren von der Dosis

unabhängig, während die Cmax und die Oberfläche unter der Kurve Plasmakonzentration-Zeit

zeigten ein lineares Verhältnis zu der Dosis. Nach Dauerverabreichung über drei Monate zeigte

die Pharmakokinetik keine Veränderung.

Die Dialyse zeigt, daß Milrinon an die Plasmaproteine zu 70 % bindet.

Elimination

Beim Menschen wird es hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (92 %).

Stark geringere Mengen werden im Stuhl gefunden. Die wichtigsten Produkte der

Urinausscheidung (in Prozentsatz der Gesamtmenge, die im Urin gefunden wird, ausgedrückt)

sind: unverändertes Milrinon (83 %), sein inaktives Metabolit O-Glucuronid (12 %), sein

Metabolit N-Oxid (< 3 %), sein Metabolit Carboxamid (< 3 %) und zwei andere nicht

identifizierte Metabolite (jeweils < 2 %).

Bei gesunden Probanden ist die Urinausscheidung schnell; in den ersten zwei Stunden werden

ungefähr 60 % der verabreichten Dosis im Urin gefunden, während 90 % der verabreichten

Dosis

innerhalb

acht

Stunden

ausgeschieden

werden.

durchschnittliche

Nierenclearance von Milrinon beträgt ungefähr 0,3 l/Min., diejenige der Metabolite ist höher,

was eine aktive Ausscheidung beweist.

Pädiatrische Population:

Milrinon wird bei Kindern schneller ausgeschieden als bei Erwachsenen. Jedoch haben

Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, und Frühgeborene haben auch

eine niedrigere Clearance. Als Folge dieser schnelleren Clearance im Vergleich zu

Erwachsen, Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon waren niedriger bei Kindern

als bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population mit normaler Nierenfunktion betrugen

Steady-State-Milrinon-Plasmakonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden Dauerinfusion von 0,5

bis 0,75 mcg/kg/Min. ungefähr 100 bis 300 ng/ml.

Nach der intravenösen Infusion von 0,5 bis 0,75 mcg/kg/Min. bei Neugeborenen,

Kleinkindern

Kindern

nach

offener

Herzchirurgie

Milrinon

Distributionsvolumen von 0,35 bis 0,9 Liter/kg mit nicht signifikantem Unterschied in den

verschiedenen Altersgruppen. Nach der intravenösen Infusion von 0,5 mcg/kg/Min. bei sehr

frühgeborenen Kindern zur Vorbeugung eines niedrigen systemischen Ausflusses nach der

Geburt hat Milrinon ein Distributionsvolumen von ungefähr 0,5 Liter/kg.

Alle pharmakokinetischen Studien haben gezeigt, dass sich in der pädiatrischen Population

die Clearance mit zunehmendem Alter erhöhte. Kleinkinder haben eine signifikant

niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/Min. versus 5,9 bis 6,7 ml/kg/Min.). Bei

Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance ungefähr 1,64 ml/kg/Min. und Frühgeborene

haben auch eine niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/Min.).

Milrinon hat eine durchschnittliche terminale Halbwertzeit von 2 bis 4 Stunden bei

Kleinkindern und bei Kindern und eine durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von 10

Stunden bei Frühgeborenen.

Es wurde darauf geschlossen, dass die optimale Dosis von Milrinon bei pädiatrischen

Patienten zur Erreichung von Plasmaspiegeln über der Schwelle der pharmakodynamischen

Wirksamkeit höher schien als bei Erwachsenen, aber dass die optimale Dosis bei

Frühgeborenen

Erreichung

Plasmaspiegeln

über

Schwelle

pharmakodynamischen Wirksamkeit niedriger schien als bei Kindern.

Durchgängiger ductus arteriosus:

Milrinon wird durch renale Exkretion ausgeschieden und hat ein Distributionsvolumen, das

extrazellulären

Raum

beschränkt

ist,

darauf

hinweist,

dass

Flüssigkeitsüberlastung

hämodynamischen

Veränderungen,

durchgängigen Ductus arteriosus verbunden sind, eine Wirkung auf die Verteilung und die

Exkretion von Milrinon (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 4.8 und 5.3) haben können.

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die orale und intravenöse Verabreichung von toxischen Dosen von Corotrope bei Ratten und

Hunden hat sich durch eine Degeneration und eine Fibrose des Myokards sowie durch

Blutungen des Endokards, die hauptsächlich in den papillaren Muskeln des linken Ventrikels

lokalisiert waren, geäußert.

Offensichtliche histomorphologische Zeichen von Herzveränderungen bei Beagle-Hunden,

deren Myokardfunktion normal war (= empfindliches Modelltier für die Auswertung der

Toxizität von Kardiotonika), wurden nach oraler Verabreichung von 2 mg/kg/Tag über einen

Zeitraum von 3 oder 12 Monaten beobachtet. Minimale histomorphologische Veränderungen

wurden bei Hunden nach intravenöser Infusion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von 4

Stunden 10 Tage lang ebenfalls nachgewiesen.

Koronarläsionen, die durch ein periarterielles Ödem und eine periarterielle Entzündung

gekennzeichnet waren, wurden nur bei Hunden beobachtet. Die Veränderungen des Myokards

und des Endokards waren mit denjenigen vergleichbar, die mit Betamimetika, wie Isoprenalin,

festgestellt wurden, während die vaskulären Veränderungen mit denjenigen vergleichbar

waren, die durch Minoxidil und Hydralazin hervorgerufen werden.

Bezüglich der oben genannten Pathologie, die bei Hunden beobachtet wurde, wurden andere

Veränderungen nach gleichzeitiger oraler Verabreichung von Corotrope

und Warfarin,

Captopril oder Nifedipin festgestellt. In toxikologischen Studien bei Tieren wurde keine

signifikante Nebenwirkung bei den für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz

empfohlenen normalen klinischen Dosen beobachtet (bis 1,13 mg/kg pro Tag); Corotrope

wurde allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht. Obwohl das Chinese

Hamster Ovary Chromosome Aberration Assay

bei Vorhandensein

eines

Systems

metabolischer Aktivierung positiv ausfiel, haben die Ergebnisse des Ames-Tests, des Mouse

Lymphoma Assays, des Micronucleus-Tests und der Rat Bone Marrow Metaphase Analysis in

vivo das Nichtvorhandensein eines mutagenen oder clastogenen Potentials nachgewiesen.

Junge Tiere:

Eine präklinische Studie wurde durchgeführt, um die Ductus-dilatierenden Wirkungen von

PDE-3-Hemmern bei geburtsnahen Rattenjungen und ihre differentialen Wirkungen bei

geburtsnahen und frühgeborenen Ratten zu klären. Die postnatale Ductus-arteriosus-

Dilatation durch Milrinon wurde mit drei Dosen (10, 1 und 0,1 mg/kg) untersucht. Die

dilatierenden Wirkungen von Milrinon im fetalen Ductus, die sich durch Indomethacin

verengten, wurden durch die gleiche Verabreichung von Milrinon (10, 1 und 0,1mg/kg) und

Indomethacin (10 mg/kg) an die Rattenmutter am Tag 21 (geburtsnah) und am Tag 19

(Frühgeburt) untersucht. Diese In-vivo-Studie hat gezeigt, dass Milrinon eine

dosisabhängige Dilatation des fetal und postnatal verengten Ductus acteriosus induziert.

Dilatierende Wirkungen waren stärker mit einer Injektion sofort nach der Geburt als 1

Stunde nach der Geburt. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der frühgeborene Ductus

arteriosus gegen Milrinon empfindlicher ist als der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnitt

4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure – wasserfreie Glucose – Natriumhydroxid – Wasser für Injektionszwecke.

6.2. Inkompatibilitäten

Corotrope Infusionslösung ist mit Furosemid und Bumetanid chemisch unverträglich. Wenn

Furosemid oder Bumetanid der Infusion von Corotrope direkt hinzugefügt wird, erfolgt sofort

eine chemische Reaktion mit Bildung eines Niederschlags. Aus diesem Grunde dürfen

Furosemid oder Bumetanid in I.V.-Leitungen, die Milrinonlactat enthalten, nicht verabreicht

werden.

Als Lösungsmittel kann entweder eine 0,45 %ige oder 0,9 %ige Kochsalzlösung oder eine 5

%ige Glucoselösung angewandt werden. Eine Natriumbicarbonatlösung für I.V.-Infusion darf

nicht angewandt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

Das Verfalldatum, in Monat/Jahr ausgedrückt, ist auf der Verpackung nach den Buchstaben

"EX" aufgedruckt.

Das Produkt verfällt am letzten Tag des angegebenen Monates.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

10 Ampullen mit 10 ml pro Packung.

6.6.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Arzneimittel zur parenteralen Anwendung müssen visuell geprüft und dürfen nicht angewandt

werden, wenn sie Verunreinigungen enthalten oder Farbveränderungen zeigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Belgium

Leonardo Da Vincilaan 19

1831 Diegem

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ampullen mit 10 ml: BE147341

Verschreibungspflichtig.

Diese Spezialität ist ausschließlich für die Anwendung im Krankenhaus bestimmt.

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.05.1989

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09/11/2007

10. STAND DER INFORMATION

09/2016

Das Zulassungsdatum: 09/2016