Cordarone

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cordarone injizierbare Lösung
  • Darreichungsform:
  • injizierbare Lösung
  • Zusammensetzung:
  • amiodaroni hydrochloridum 50 mg, polysorbatum 80, conserv.: alcohol benzylicus 20 mg, Wasser q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cordarone injizierbare Lösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika human
  • Therapiebereich:
  • Antiarrhythmika

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 41060
  • Berechtigungsdatum:
  • 14-12-1977
  • Letzte Änderung:
  • 05-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Cordarone® Injektionslösung

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amiodaroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Alcohol benzylicus 20 mg, Polysorbatum 80.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen zu 150 mg/3 ml ( = 50 mg/1 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cordarone sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Arrhythmien atrialen Ursprungs: Vorhofflattern oder -flimmern;

·Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien;

·Arrhythmien atrioventrikulären Ursprungs: AV-junktionale Tachykardie durch reziproken

Rhythmus.

Dosierung/Anwendung

Amiodaron Injektionslösung darf nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht verwendet

werden (EKG, Blutdruck).

Intravenöse Dauerinfusion

Stossbehandlung: Im Durchschnitt 5 mg/kg in ausschliesslich 250 ml 5%-iger Glukoselösung

innerhalb 20 Minuten bis zu 2 Stunden verabreichen; diese Dosis kann in 24 Stunden 2 bis 3mal

wiederholt werden, wobei die Tropfgeschwindigkeit dem Resultat anzupassen ist.

Die Wirkung manifestiert sich innerhalb der ersten Minuten und klingt allmählich ab. Eine

Dauerinfusion muss eingesetzt werden.

Erhaltungsbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/24 Std. (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden, bis zu

1'200 mg/24 Stunden) in 250 ml 5%-iger Glukoselösung während einiger Tage. Mit der oralen

Behandlung muss ab dem 1. Tag der Dauerinfusion begonnen werden.

Direkte intravenöse Injektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Kontraindikationen»)

5 mg/kg. Die Injektionsdauer darf keinesfalls unter 3 Minuten liegen. Kein anderes Produkt in die

Spritze zufügen.

(Informationen über Polysorbat und spezielle Dosierungsanweisungen siehe «Hinweise für die

Handhabung».)

Kardiopulmonale Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht: die

intravenöse Initialdosis beträgt 300 mg (oder 5 mg/kg Körpergewicht) verdünnt in 20 ml 5%-iger

Glucose Lösung, schnell injiziert. Eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg

Körpergewicht) kann bei anhaltendem Kammerflimmern in Erwägung gezogen werden.

Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone

Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amiodaron oder Jod oder gegenüber einem der

Hilfsstoffe.

·Sinusbradykardie, sino-atrialer Block.

·Atrioventrikulärer Block, Störungen der bi- oder trifaszikulären Reizleitung ohne Schrittmacher. In

diesem Fall kann Amiodaron Injektionslösung unter spezialisierter Aufsicht und unter

elektrosystolischer Behandlungsmöglichkeit verabreicht werden.

·Sinusknoten-Defekt ohne Schrittmacher (Risiko eines Sinusarrests).

·Kreislaufkollaps, schwere arterielle Hypotonie.

·Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- oder Hyperthyreose).

·Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe

«Interaktionen»).

·Vorbestehende QT-Verlängerung.

·Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder

Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

·Hypokaliämie.

·Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.

Diese Kontraindikationen gelten nicht bei der Verabreichung von Amiodaron im Rahmen einer

kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.

Spezifische Kontraindikationen der direkten intravenösen Anwendung:

Die direkte intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Hypotonie, schwerer respiratorischer

Insuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzinsuffizienz (Gefahr der Verschlechterung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Amiodaron Injektionslösung soll nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht (EKG, BD)

verwendet werden.

Um Reaktionen an der Applikationsstelle zu vermeiden, sollte Amiodaron i.v. wenn möglich

zentralvenös verabreicht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist geboten bei Hypotonie, bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, bei dekompensierter

Kardiomyopathie oder bei schwerer Herzinsuffizienz.

Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie sind vor der Einleitung einer

Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Bevor die beste Behandlung für den Patienten

gewählt wird, sollte eine vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls (erworben oder kongenital)

erkannt werden.

Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Cordarone nur dann eingesetzt werden, wenn

andere Behandlungen versagt haben.

Herzfunktionsstörungen

Cordarone verändert das EKG. Diese «cordaroninduzierte» Veränderung besteht in einer

Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und

eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine

übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».

Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein.

Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sino-atrialer oder

bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue

Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist

wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende

Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der

kardialen Bedingungen handelt.

Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt

besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen

oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die

gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-

verlängernder oder CYP3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der

potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten,

dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-

Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron

nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.

Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu

korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung) (siehe «Interaktionen» und

«Unerwünschte Wirkungen»).

Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit direkt

wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur

Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und

Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.

Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente gegen Hepatitis C und Amiodaron

nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird

empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir zusammen mit DAA

engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach

Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in

einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist

individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.

Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten

Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und

DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.

Alle mit diesen Medikamenten gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder

ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der

Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass

bei Auftreten derartiger Symptome sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist.

Hyperthyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine

Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt

systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Entwicklung von Arrhythmien, Angina pectoris,

Herzinsuffizienz.

Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend.

Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren

Verlaufsformen mit gelegentlich tödlicher Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die

Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung

unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.

Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»)

Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer

Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie.

Sehr seltene Fälle von interstitieller Pneumonie wurden unter Amiodaron i.v. berichtet.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung

des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), sind eine radiologische

Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen

Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen

Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und

funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).

Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer

Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Cordarone zu unterbrechen und die Möglichkeit einer

Kortikosteroidbehandlung muss in Erwägung gezogen werden.

Ebenfalls wurden einige Fälle von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) nach chirurgischen Eingriffen

gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Dabei wurde eine mögliche Wechselwirkung mit

einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Anästhesie: Vor chirurgischen Angriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der

Patient mit Amiodaron behandelt wird (siehe «Interaktionen»).

Bei Langzeitanwendung oder bei geplanter Umstellung auf eine orale Gabe, wird vor Beginn der

Behandlung die Durchführung eines Tests des ultrasensiblen TSH empfohlen.

Ältere Patienten: Auf Grund limitierter klinischer Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre), sollte

die Dosierung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. In der Regel sollte die Dosierung im

unteren Dosisbereich begonnen werden unter Berücksichtigung, dass bei älteren Patienten die

Leber-, Nieren- oder Herzfunktionen häufig vermindert sind sowie Begleiterkrankungen und andere

Medikationen existieren können.

Pädiatrie: Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone

Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Die intravenöse Gabe von Amiodaron

wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Cordarone Ampullen enthalten Benzyl Alkohol

(siehe «Zusammensetzung»). Es wurde über tödliche Fälle von Toxizität bei Neugeborenen nach

Verabreichungen von intravenösen Lösungen mit Benzyl Alkohol berichtet. Die Anzeichen einer

Toxizität bei Neugeborenen äussern sich durch eine metabolische Azidose bis hin zu einer

Atemdepression, manchmal begleitet von Hypotonie und Kreislaufkollaps («Gasping Syndrom»).

Zudem kann Amiodaron i.v. zu einer Auswaschung von Weichmachern wie DEHP bei Kontakt mit

den Infusionsschläuchen führen (siehe «Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten»). Auf Grund

tierexperimenteller Studien könnte für DEHP ein Risiko negativer Auswirkungen auf die

Entwicklung des Genitaltrakts beim männlichen Fötus, Neugeborenen oder Kleinkind bestehen

(siehe «Kontraindikationen»).

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei direkter intravenöser Verabreichung

Im Allgemeinen wird auf Grund hämodynamischer Risiken (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps)

diese Verabreichungsart nicht empfohlen; die venöse Verabreichung mittels einer Infusion sollte

wenn immer möglich bevorzugt werden.

Die direkte intravenöse Verabreichung sollte für Notfallsituationen nach Versagen der anderen

Therapiealternativen vorbehalten sein und sollte nur in der Abteilung kardiologischer Reanimation

und unter einer elektronischen Überwachung verwendet werden.

Die Dosierung beträgt im Durchschnitt 5 mg/kg.

Die Injektionszeit darf auf keinen Fall kürzer sein als 3 Minuten mit Ausnahme der

kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.

Keine zweite direkte intravenöse Injektion früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion geben,

auch wenn vorher nur eine Ampulle gespritzt wurde (Risiko eines irreversiblen Kreislaufkollapses).

Es darf kein anderes Produkt in die Spritze hinzugefügt werden. Falls die Behandlung fortgeführt

werden muss, sollte auf eine Infusion gewechselt werden. Siehe auch «Dosierung/Anwendung».

Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion

(Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der

Behandlung empfohlen.

Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es in den ersten 24 Stunden

nach intravenöser Verabreichung von Amiodaron zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen

(einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und

chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die

Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3fache über dem Normalwert

liegen.

Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (inkonstante

Hepatomegalie, 1,5- bis 5-fache Transaminase-Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen

wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch

nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung

muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach

Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls

Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung

oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Cordarone sofort abgebrochen

werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese

verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen

aber auch nicht vollständig reversibel sein.

Augenleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Während der Behandlung mit Cordarone sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen,

einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.

Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von

Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Entwicklung, möglicherweise fortschreitend bis zur

bilateralen Erblindung, besteht.

Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich

entsprechend zu schützen.

Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten

Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis

fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit

schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.

Monitoring (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die

Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thorax

Röntgenbild zu machen.

Während der Behandlung wird in regelmässigen Abständen eine systematische Überwachung des

Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.

Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische

Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei

praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des

Arzneimittels zurückzuführen.

Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale

Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der

Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen

erforderlich sein.

Schilddrüsenerkrankungen

Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor

dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko

(ungewisse persönliche Anamnese) die Schilddrüsenfunktion (TSHu) regelmässig zu kontrollieren.

Diese Überwachung muss während der Behandlung und nach Behandlungsabbruch noch mehrere

Monate fortgesetzt werden.

Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.

Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von

radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).

Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann,

ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsenhormonspiegel»

(Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.

Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig leichten Symptomen systematisch

untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im

Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.

Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4

bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten

wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter

verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die

Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit

Amiodaron behandelt wird.

Interaktionen

Amiodaron wird hauptsächlich über das Zytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4

metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden,

oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron

beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt

die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert

werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron

und einem über das CYP3A4 metabolisiert Medikament auf die potentielle Entwicklung toxischer

Arzneimittelwirkungen zu achten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen

Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von

Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider

Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in

Betracht zu ziehen.

Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und

insbesondere von Torsades de pointes:

·Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC:

Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.

·Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.

·Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.

·Antihistaminika: Cimetidin.

·Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.

·Antibiotika - Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.

·Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.

·Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.

·Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.

·Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.

·Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium,

Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus,

Tamoxifen, Tizanidin.

QT-verlängernde Medikamente

Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-

verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens

für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes

steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fluorochinolonen sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.

Medikamente, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der

Reizleitung führen

Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind

·HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.

·Halofantrin.

·Rifampicin.

·Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalis

Glykosiden. Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist

abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben

(Verapamil, Diltiazem).

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können

Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Medikamente: Diuretika, Laxantien, Amphotericin

B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss

sie korrigiert und die QT-Zeit überwacht werden.

Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische

Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).

Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen

berichtet: Atropin resistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des

Herzminutenvolumens.

Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden

meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim

Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration

erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.

Wirkung von Amiodaron auf andere Medikamente

Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP1A1, CYP1A2, CYP

3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren

Substraten erhöhen.

Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate

nach Absetzen von Amiodarone beobachtet werden.

PgP-Substrat

Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu

einer erhöhten Exposition führen.

Digitalis Glykoside: Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und

der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine

Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.

Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel)

Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalis Präparate ist erforderlich.

Dabigatran: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dabigatran sind aufgrund des

Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran

entsprechend dem Label kann erforderlich werden.

Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu

ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin.

CYP-2C9-Substrate

Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulanzien oder

Phenytoin durch die Hemmung des Zytochroms P 450 2C9.

Orale Antikoagulanzien: Die Kombination von oralen Antikoagulanzien und Amiodaron kann die

antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination

erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen

Antikoagulanzien während und nach der Behandlung mit Cordarone.

Phenytoin: Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Zytochroms

P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch).

Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis

sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.

CYP-2D6-Substrate

Flecainid: Der Flecainid-Plasmaspiegel kann durch Hemmung des Zytochroms 2D6 bis auf das

Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen

möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der

Plasmaspiegel werden empfohlen).

Substrat von CYP P450 3A4

Substanzen die durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden:

Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Inhibitor des CYP3A4 ist, kann es

zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:

·Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer

Verminderung der Ciclosporin-Clearance: Eine Dosisanpassung ist erforderlich.

·Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch

das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.

·Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung

von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4

metabolisiert werden, erhöht.

Es wird empfohlen, bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das

CYP 3A4 metabolisiert wird.

Andere über das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil,

Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität),

Colchicin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron

CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von

Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine

QT-Verlängerung und das Auftreten von Torsades de pointes verbunden ist.

Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie

insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen anderer Medikamente mit Amiodaron

Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen

Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit

möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie

führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.

Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die

Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Cordarone sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist

eindeutig erforderlich.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren

keine kontrollierten Humanstudien. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen

Missbildungen des menschlichen Fötus auszuschliessen.

In Anbetracht des transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten in

signifikanter Menge sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (unter

anderem Hypo- und Hyperthyreose: Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, soll die

Anwendung in der Schwangerschaft generell vermieden werden, ausser bei vitaler Indikation.

Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine

Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach

Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht

exponiert wird.

Das Stillen ist aufgrund des Übergangs von Amiodaron in signifikanter Menge in die Milch

kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von

Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr

häufig: (>10%); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100): selten (>1/10'000,

<1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannte Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems:

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Neutropenie und

Panzytopenie.

Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Angiödem, anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten

Kreatininwerten.

Endokrine Erkrankungen: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Verlauf.

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Haluzinationen.

Erkrangungen des Nervensystems:

Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.

Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen mit reversiblem

Verlauf nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: zerebellare Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri),

Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen:

Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okulare Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie,

Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Cornea

Degeneration.

Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Eine rasche

augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie ist angezeigt.

Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert das Absetzen der

Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.

Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine

ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der

Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung

der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes

oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen

Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.

Unbekannte Häufigkeit: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher Entwicklung bis zur

bilateralen Erblindung nach intravenöser Gabe und selten nach oraler Verabreichung (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron

ist gegenwärtig nicht erwiesen.

Herzerkrankungen:

Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue

Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Der proarrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt

besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener

Schweregrade), Bradykardie, meistens mässig.

Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-

Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand.

Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Kammerflimmern beschrieben worden.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Blutdruckabfall, gewöhnlich mässig und vorübergehend. Fälle von schwerer Hypotonie oder

Kollaps, infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion (vor allem bei direkter i.v.-

Applikation) wurden berichtet.

Selten: Vaskulitis.

Sehr selten: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den

meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen.

Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und

nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch

über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis

14 Behandlungstagen berichtet worden.

Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer

subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber,

Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung

des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) sind eine radiologische Kontrolle und

ein Lungenfunktionstest erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen

Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen

Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und

funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Häufig: Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron wurde über Fälle von Lungentoxizität mit

gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveoläre

Pneumonie, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.

Bei intravenöser Verabreichung kann die Häufigkeit von gelegentlich letal verlaufenden

Lungenfibrosen nicht bestimmt werden. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit

Bronchitis obliterans («BOOP») wird zurzeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von

Amiodaron.

Selten: Bei Patienten mit oder ohne Prädisposition kann unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten.

Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, insbesondere Asthma, sind Fälle von

Bronchospasmus und/oder Apnoe aufgetreten.

Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS)

beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten,

wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es

wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen

(Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer

Dosisreduzierung abklingen.

Sehr selten: Übelkeit.

Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis, akute Pankreatitis.

Leber– und Gallenerkrankungen: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr häufig: Isolierte und im allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-fache

über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei

höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder

spontan zurückgehen.

Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit letalem Verlauf, die sich durch eine

Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem

Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.

Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer

Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel

nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es

wurde über Fälle mit letalem Verlauf berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand

äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach

Behandlungsabbruch.

Selten: Alopezie.

Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Rash, im

Allgemeinen wenig spezifisch, Urtikaria und Schwitzen. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von

Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.

Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose,

Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms:

DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.

Unbekannte Häufigkeit: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.

Häufigkeit unbekannt: Libidoverlust.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation,

Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen

in der Pigmentierung.

Bei der Infusion besteht die Möglichkeit einer Phlebitis. Diese unerwünschte Wirkung kann durch

einen Zentralvenenkatheter vermieden werden.

Untersuchungen

Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.

Überdosierung

Über die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Cordarone ist zurzeit wenig bekannt.

Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinuatriale und nodale

Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien.

Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion

wurden gemeldet. Die durch Cordarone verursachte Bradykardie ist Atropin resistent. Der

vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Wegen der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron

sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden,

insbesondere hinsichtlich der kardialen Lage.

Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch.

Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BD01

Antiarrhythmische Eigenschaften

Beim Tier

·Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und

Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlängerung des

Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms, und auf einer

Hemmung der Na- und Ca-Kanäle (Klasse III nach Vaughan Williams).

·Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt

wird durch Atropin nicht antagonisiert.

·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Effekte.

·Verlangsamung der sinuatrialen und atrio-ventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung

umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.

·Verlängerung der Refraktär Phase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des

Atrio-Ventrikular Knotens und des Ventrikel Myokards.

·Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktär Phase in den akzessorischen

atrioventrikulären Reizleitungsbahnen.

Experimentalstudien zeigen, dass Cordarone beim Tier gegen verschiedene atriale und ventrikuläre

Arrhythmie Formen wirksam ist.

Beim Menschen

Cordarone hat sich als ein Antiarrhythmikum mit Wirksamkeit bei atrialen und ventrikulären

Rhythmusstörungen ausgezeichnet. Die Studien untersuchten vor allem Rhythmusstörungen, die sich

gegenüber anderen Antiarrhythmika refraktär zeigten.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Amiodaron Injektionslösung wurden in zwei klinischen,

randomisierten Doppelblindstudien bei Defibrillation und Herzstillstand ausserhalb des Spitals als

Folge eines epinephrin-resitenten Kammerflimmerns evaluiert.

In der ARREST-Studie wurde Amiodaron (Einzeldosis von 300 mg verdünnt in 20 ml 5%-iger

Glucose Lösung, 246 Patienten) mit Placebo (258 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des

Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 44% und Placebo 34% (p=0,03).

In der ALIVE-Studie, wurde Amiodaron (5 mg/kg verdünnt in 30 ml 5%-iger Glucose Lösung, 180

Patienten) mit Lidocain (1,5 mg/kg, 167 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei

der Aufnahme waren: Amiodaron 22,8% und Lidocain 12% (p=0,009).

Antianginöse Eigenschaften

Beim Tier

·Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und

durch Herabsetzung der Herzfrequenz.

·Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Eigenschaften.

·Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der

Myokardarterien.

·Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aorten Drucks und der

peripheren Widerstände bei.

Beim Menschen

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die direkte intravenöse Injektion einer Dosis von 5

mg/kg Amiodaron von einer starken Gefässerweiterung begleitet ist (Herabsetzung der Nachlast).

Diese Wirkung scheint grösstenteils dem Lösungsmittel (Polysorbatum 80) von Amiodaron

Injektionslösung zuzuschreiben zu sein und ist im allgemeinen begleitet von einer erhöhten

Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung des systolischen Druckes während der ersten 5 Minuten nach

der intravenösen Injektion.

Pharmakokinetik

Absorption

Auf intravenösem Weg.

Distribution

Studien an gesunden Probanden zeigen, dass nach Einmalgabe von 5 mg/kg Cordarone

Injektionslösung, dessen Distribution extrem schnell erfolgt.

Die Plasmaproteinbindung beträgt über 90%, wobei die Albumin Bindung ungefähr 60% ausmacht.

Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer ausgeprägten Gewebsaffinität.

Während der ersten Behandlungstage akkumuliert sich das Produkt in den meisten Körpergeweben,

insbesondere im Fettgewebe.

Studien weisen darauf hin, dass die wirksamen Plasmaspiegel, welche keine dosisabhängigen

Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml)

liegen.

Metabolismus

Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron, sowie andere nicht identifizierte

Metaboliten.

Amiodaron wird in der Leber über das Zytochrom P 450 und insbesondere das CYP3A4

metabolisiert.

Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.

Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur

Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP

2B6 und 2C8.

Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener

Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie

belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1% (OCT2-Substrat)).

In vivo belegen Daten von Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6,

den P-gp-Substraten und OCT2.

Elimination

Amiodaron und N-Desethylamiodaron werden hauptsächlich durch die Galle und die Fäzes

ausgeschieden (65 bis 75%). Die Ausscheidung im Urin ist vernachlässigbar.

Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang, mit grossen interindividuellen Schwankungen (20 bis 100

Tage).

Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Anfangsdosen, um schnell die zur

therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.

Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich

innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.

Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das

Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss in der

Behandlungspraxis berücksichtigt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da die Ausscheidung des Produktes im Urin vernachlässigbar ist, kann Cordarone beim

Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.

Präklinische Daten

In einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei

beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren

der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ

waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der

Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine

dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die

Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die

Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.

Sonstige Hinweise

Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten

Physikalische Inkompatibilitäten: Licht und Wärme.

Der Gebrauch von medizinischer Ausrüstung oder Material mit Weichmachern wie DEHP

(Diethylhexylphthalat) zusammen mit einer Amiodaronlösung kann DEHP in diese Lösung

auswaschen. Um die Exposition des Patienten mit DEHP zu minimieren, sollte die fertige

Amiodaronlösung möglichst mittels medizinischer Materialien verabreicht werden, die frei von

DEHP sind.

Verwenden Sie für Infusionen ausschliesslich 5%-ige Glucose Lösung. Mischen Sie die Cordarone

Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

·Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von

radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).

·Cordarone verändert das EKG. Diese typische «cordaroninduzierte» Veränderung besteht in einer

Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und

eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von

Toxizität.

Besondere Lagerungshinweise

Die Cordarone-Ampullen sind vor Licht geschützt und bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C

aufzubewahren. Nicht im Kühlschrank lagern.

Sie dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Cordarone Lösung enthält Polysorbat (Tween), das die Tropfengrösse der Trägerlösung

verändert. Dies muss bei der Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden.

Aus galenischen Gründen sollen nicht niedrigere Konzentrationen als 2 Ampullen (300 mg) in

500 ml angewendet werden. Ausschliesslich 5%-ige Glukoselösung verwenden. Kein anderes

Produkt in die Injektionslösung geben. Die Infusionslösung muss vor Licht geschützt werden.

Zulassungsnummer

41060 (Swissmedic).

Packungen

Ampullen zu 150 mg/3 ml: 6 (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

September 2017.

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