Cellcept i.v.

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Cellcept i.v. Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: mofetili mycophenolas 500 mg, polysorbatum 80, acid citricum, natrii chloridum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Cellcept i.v. Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Immunsuppressivum

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 54688
  • Berechtigungsdatum:
  • 31-08-1998
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

CellCept®/- i.v.

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mofetili Mycophenolas.

Hilfsstoffe

Kapseln

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132,

excipiens pro capsula.

Filmtabletten

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132,

excipiens pro compresso obducto.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Lecithinum et soja (aus gentechnisch verändertem Sojabohnenöl hergestellt), aromatica: vanillinum

et alia, aspartamum, sorbitolum (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), conserv.: E 218,

excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Praeparatio cryodesiccata: polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), acidum

citricum, natrii chloridum, pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 250 mg.

Filmtabletten zu 500 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Pulver mit 35 g; entspricht nach

Rekonstitution 200 mg/ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflasche mit Trockensubstanz 500 mg;

die zubereitete Infusionslösung enthält 6 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CellCept ist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten

Transplantatabstossungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder

Lebertransplantation angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die erste Dosis von CellCept soll so früh wie möglich nach einer Nieren-, Herz- oder

Lebertransplantation verabreicht werden.

Die Infusionslösung kann bei Nieren- und Lebertransplantation anstelle der oralen Formen über

einen Zeitraum bis zu 14 Tagen eingesetzt werden. Die Verabreichung von CellCept Kapseln,

Filmtabletten oder Suspension sollte beginnen, sobald eine orale Medikation des Patienten möglich

ist.

Intravenöse Anwendung

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle Infusion oder Bolus-Injektion intravenös

verabreicht werden.

Nieren- und Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Nieren- und Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g

(Tagesdosis: 2 g).

Die erste Dosis von CellCept i.v. sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation

verabreicht werden. Nach der Rekonstitution zu einer Lösung mit der Konzentration 6 mg/ml ist

CellCept i.v. als langsame intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen.

Die geeignete Infusionsgeschwindigkeit beträgt ca. 84 ml/Stunde.

Vorsicht: Die Lösung von CellCept i.v. darf niemals als schnelle Infusion oder Bolus-Injektion

intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Infusionsdauer von 2 Stunden sollte eingehalten

werden (Infusionspumpe).

Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ist eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der

Anwendung nicht erforderlich. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen

nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten liegen keine Daten zur intravenösen Verabreichung vor.

Orale Verabreichung

Nierentransplantation

Erwachsene

Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g

(2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten/2× 5 ml Suspension) beobachtet. Bei

Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei

ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g

CellCept pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten/2× 7,5 ml Suspension) angewendet werden.

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine

Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe

«Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine

pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder

Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.

Kinder und Jugendliche (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht

(bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist die

Suspension besonders geeignet.

Bei Anwendung der festen oralen Arzneiformen können Patienten mit einer Körperoberfläche von

1,25 bis 1,5 m2 CellCept Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g)

bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m2 können CellCept Kapseln oder

Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).

Herztransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis

3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis

3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendungshinweise

Es wird empfohlen, die oralen Darreichungsformen von CellCept nüchtern einzunehmen. Bei

Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann CellCept mit Nahrung eingenommen werden (siehe

«Pharmakokinetik»).

Falls erforderlich, kann die Suspension über eine Nasenmagensonde mit einem Durchmesser von

mindestens 8 French (Mindestmass des inneren Durchmessers 1,7 mm) verabreicht werden.

Zubereitung der Suspension und der Infusionslösung: siehe „Sonstige Hinweise“.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

CellCept sollte bei Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer

Niereninsuffizienz nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko

überwiegt. Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.

Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre

Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2), denen CellCept in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen

gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC

bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten

Patienten sollte CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind

sorgfältig zu überwachen.

Leberinsuffizienz

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen

nicht erforderlich.

Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.

Myelosuppression

Falls es zu einer Neutropenie kommt (ANC <1,3× 103/µl), muss CellCept abgesetzt oder dessen

Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und

der Patient nach Bedarf behandelt werden.

Geriatrie

Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser

Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe

gemäss Zusammensetzung.

CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft

kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

CellCept ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden

anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

CellCept ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle oder Bolus-Injektion intravenös

verabreicht werden.

Neoplasien

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein

erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint

hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines

bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko

ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung

und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Infektionen

Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit -

beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer

Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation traten letale Infekte bei Patienten, welche

CellCept oder die Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ähnlich

häufig (<2%) auf. In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer

Herztransplantation traten letale Infekte bei 1,7% der Patienten unter Behandlung mit CellCept und

bei 3,8% der Patienten unter Behandlung mit Azathioprin in Kombination mit weiteren

Immunsuppressiva auf.

Bei Herztransplantationspatienten, die mit CellCept behandelt wurden, kam es häufiger zu

Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die

Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Auch bei den mit CellCept behandelten Leberpatienten kam es im Vergleich zu den mit Azathioprin

behandelten häufiger zu Herpes-simplex-Infektionen.

Derartige Infektionen umfassen eine latente virale Reaktivierung wie beispielsweise Hepatitis B-

oder Hepatitis C-Reaktivierung, oder Infektionen verursacht durch Polyomaviren. Über Fälle von

Hepatitis aufgrund einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung wurde bei mit

Immunsuppressiva behandelten Trägerpatienten berichtet. Bei mit CellCept behandelten Patienten

wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML),

mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und

Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden

Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch

kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten

Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML

differentialdiagnostisch berücksichtigen.

Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde während der Anwendung von CellCept bei

nierentransplantierten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden

Ausgang einhergehen, manchmal mit Verlust des Nierentransplantats. Die Überwachung der

Patienten kann dazu beitragen, Patienten mit einem Risiko für eine BK-Virus-assoziierten

Nephropathie zu erkennen. Bei Patienten, welche Anzeichen einer BK-Virus-assoziierten

Nephropathie entwickeln, sollte eine Reduktion der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.

Blut und Immunsystem

In einer kumulativen Auswertung von mit CellCept berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl

von Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder

Pankreastransplantation, berichtet, die mit CellCept in Kombination mit anderen Immunsuppressiva

behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der

Behandlung mit CellCept eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der

immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen,

um nicht das Transplantat zu gefährden.

Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für

Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer

Knochenmarkaplasie sofort zu melden.

Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen CellCept für die Prophylaxe der

Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie [absolute

Neutrophilenzahl (ANC) <500/µl].

Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g CellCept verabreicht wurde und

keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.

Das Auftreten einer Neutropenie kann von CellCept, den Begleitmedikamenten, einer viralen

Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.

Bei Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und

gegebenenfalls CellCept abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle

Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats

wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend

einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.

Bei Patienten unter CellCept in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden

Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die

wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls

die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG Spiegel nach einem

Wechsel von CellCept auf eine alternative immunsuppressive Therapie.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung

mit CellCept unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von

Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).

Gastrointestinaltrakt

Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie

gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte

CellCept Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht

werden.

CellCept ist ein Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH); daher sollte CellCept bei

Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guanin-

phosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom,

leiden.

Interaktionen

Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit

Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin),

auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden -oder

umgekehrt-, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte. Bei der Verabreichung

von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie

z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und

Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate

eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können und ihre gleichzeitige Verabreichung nicht geprüft

worden ist.

Spezielle Patientengruppen

Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten,

beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven

Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen

und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

CellCept ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam. Daher sollte die

Suspension nur unter Vorsicht an Patienten mit Phenylketonurie verabreicht werden.

Interaktionen

Aciclovir, Probenecid und andere aktiv tubulär sezernierte Arzneimittel

Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv

tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei

gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6%

und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu

einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-Mofetil an Affen bewirkt eine

Verdreifachung der AUC von MPAG.

Bei einer Kombination von Mycophenolat-Mofetil mit anderen aktiv tubulär sezernierten

Medikamenten sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Ganciclovir

Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v.

Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten

Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil

(MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige

Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander

konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der

Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung

von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und

Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.

Antazida mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept mit PPI (wie Lansoprazol und Pantoprazol), wurde

eine um bis zu 30% verminderte Exposition gegenüber Mycophenolsäure (MPA) und eine bis zu

60% niedrigere Cmax beobachtet. In einer klinischen Studie mit nierentransplantierten Patienten und

in einer Analyse epidemiologischer Daten waren die Raten an akuten Abstossungsreaktionen und

Transplantatverlust in CellCept-Patienten mit und ohne PPI-Komedikation vergleichbar.

Diese klinische Beobachtung kann auf die Antazida Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid

extrapoliert werden, da bei diesen die verminderte Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von

CellCept deutlich geringer ist.

Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf

Aufgrund der Verringerung der Absorption bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs

durch Cholestyramin wird die AUC von Mycophenolsäure um 40% reduziert. Cholestyramin oder

andere Arzneimittel mit Auswirkung auf den enterohepatischen Kreislauf wie Antibiotika sollten

wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von CellCept nur unter engmaschiger

Kontrolle der MPA-Spiegel angewendet werden.

Ciclosporin A

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-Mofetil nicht beeinflusst.

Allerdings beeinflusst Ciclosporin A die enterohepatische Rezirkulation von MPA. So führte bei

Nierentransplantationspatienten die gleichzeitige Verabreichung von CellCept und Ciclosporin A zu

einem Abfall der MPA-Exposition um 30-50% im Vergleich zu Patienten, welche Sirolimus oder

Belatacept und vergleichbare Dosen von CellCept erhielten.

Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin

A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA

umgestellt werden.

Telmisartan

Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und CellCept führte zu einer etwa 30%igen

Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte

Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-

Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt. Beim Vergleich

der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen

Patienten unter CellCept mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter CellCept

ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen

Arzneimittel-Interaktion festgestellt.

Orale Kontrazeptiva

Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in

welcher gleichzeitig CellCept (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen

Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05–

0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch

nennenswerten Einfluss von CellCept auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies

weist darauf hin, dass CellCept die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht

beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von

CellCept nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Rifampicin

Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-

Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine

Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die

MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische

Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus und CellCept hatte bei

Lebertransplantatempfängern keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von MPA. Ein ähnlicher

Befund wurde in einer neueren Studie bei Nierentransplantatempfängern festgestellt.

Bei Nierentransplantationspatienten war aufgezeigt worden, dass die Konzentration von Tacrolimus

durch CellCept nicht verändert wird.

Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von

CellCept (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme

der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.

Antibiotika

Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B.

Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline)

können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer

verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Es liegen Informationen über die folgenden Antibiotika vor:

Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim:

Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven

Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren

Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.

Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure

Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar

auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer

Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose (trough) MPA concentrations») um 54% gekommen ist.

Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und

verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu

überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten

bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Norfloxacin und Metronidazol: Norfloxacin in Kombination mit Metronidazol reduzierten

synergistisch die AUC0-48 von MPA nach einer Einzeldosis CellCept um 30%. Wurden diese

Antibiotika separat verabreicht, war der Einfluss auf die systemische MPA-Exposition geringeren

Ausmasses.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Bei Anwendung der Kombination aus

Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde kein Einfluss auf die systemische MPA-Exposition (AUC,

Cmax) festgestellt.

Phosphatbinder

Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und CellCept verringerte die Cmax und die AUC0-

12 von MPA um 30% bzw. 25%. Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten deshalb

vorzugsweise zwei Stunden nach einer CellCept-Einnahme verabreicht werden.

Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten nicht Patienten mit beeinträchtigter Immunreaktion verabreicht werden, da

die Bildung von Antikörpern gegen Vakzine vermindert werden könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

CellCept ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch

wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung müssen weibliche und männliche fortpflanzungsfähige Patienten auf das

erhöhte Risiko einer Fehlgeburt während der Schwangerschaft sowie von angeborenen

Fehlbildungen hingewiesen und bezüglich der Prävention und Planung einer Schwangerschaft

beraten werden.

Vor Beginn der Therapie mit CellCept müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei negative

Serum- oder Urinschwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIE/ml

vorweisen; der zweite Test sollte 8-10 Tage nach dem ersten Test und unmittelbar vor Beginn der

Anwendung von CellCept durchgeführt werden. Bei den Routineterminen zur Nachuntersuchungen

sollten die Schwangerschaftstests wiederholt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests

sollten mit der Patientin besprochen werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, sich

unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, falls eine Schwangerschaft eintreten sollte. Aufgrund des

mutagenen und teratogenen Potenzials von CellCept sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor

Beginn der CellCept-Therapie, während der Therapie und nach Beendigung der Therapie sechs

Wochen lang zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig anwenden, von denen es sich bei

mindestens einer um eine hoch wirksame Methode handeln sollte, es sei denn, die Patientin

entscheidet sich für sexuelle Enthaltsamkeit als Verhütungsmethode. Sexuell aktiven Männern wird

empfohlen, während der Behandlung und nach Behandlungsende mindestens 90 Tage lang Kondome

zu verwenden. Dies gilt sowohl für fortpflanzungsfähige als auch für vasektomierte Männer, weil die

Risiken in Zusammenhang mit dem Transfer von Samenflüssigkeit auch für Männer gelten, die sich

einer Vasektomie unterzogen haben. Darüber hinaus wird auch den Partnerinnen männlicher

Patienten empfohlen, während der Behandlung und nach der letzten Dosis von CellCept insgesamt

90 Tage lang eine hoch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden bei Kindern von

Patienten mit Exposition gegenüber Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, zum Teil auch multiple

Fehlbildungen, beschrieben. Die folgenden Fehlbildungen wurden am häufigsten gemeldet:

·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der

Orbitae;

·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B.

Kolobom, Mikrophthalmus);

·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);

·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;

·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);

·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).

In der medizinischen Fachliteratur sind bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach

Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition Fehlbildungen beschrieben worden. Zum

Vergleich liegt das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung geschätzt bei ungefähr 2%

und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen

Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil bei ungefähr 4% bis 5%.

Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind

spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Anwendungsbeobachtung

nach der Markteinführung»). In der medizinischen Fachliteratur ist das Risiko nach Mycophenolat-

Mofetil-Exposition mit 45% bis 49% beziffert, verglichen mit einer Rate zwischen 12% und 33% bei

Empfängerinnen solider Organtransplantate unter Behandlung mit anderen Immunsuppressiva.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität/Teratogenität bei Ratten und

Kaninchen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

CellCept ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling

während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Muttermilch ausgeschieden

wird. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils

und der gemeldeten unerwünschten Wirkungen ist ein Einfluss von CellCept unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Erfahrung

Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen, die mit der Anwendung von CellCept zur

Prophylaxe von Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten in Kombination mit Ciclosporin

und Corticoiden in Verbindung gebracht werden, sind Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis.

Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B.

opportunistische Infektionen.

In kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab

sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als

für Tagesdosen von 3 g.

Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 18 Jahre)

Die Art der unerwünschten Wirkungen, die in einer klinischen Studie mit 100 pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, welche oral zweimal täglich 600 mg/m2

Mycophenolat-Mofetil erhielten, beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei

erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 1 g CellCept erhielten.

Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei Kindern und

Jugendlichen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf und sie waren bei Kindern und

Jugendlichen, vor allem bei denjenigen unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger:

Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis, Infektionen, Anämie.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Für ältere Patienten kann, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen einer immunsuppressiven

Kombinationstherapie erhalten, im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für bestimmte

Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV))

und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Unerwünschte Wirkungen, die bei älteren nierentransplantierten Patienten deutlich häufiger

beobachtet wurden, waren Leukopenie, erhöhtes Serumkreatinin und Dyspnoe; diese unerwünschten

Wirkungen traten jedoch bei den Patienten, die CellCept erhielten, nicht häufiger auf als bei denen,

die Azathioprin erhielten. Es wurde keine erhöhte Malignomrate oder Mortalität in dieser

Altersgruppe der Empfänger von Nierentransplantaten gefunden.

Nebenwirkungsprofil von CellCept nach oraler Verabreichung

Die unerwünschten Wirkungen, die bei >10% und bei 3% - <10% der mit CellCept behandelten

Patienten in den kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer

Nierentransplantation (3 Studien, Daten bei 2 g und 3 g), nach einer Herztransplantation (1 Studie)

und nach einer Lebertransplantation (1 Studie) sowie nach Markteinführung gemeldet wurden, sind

nachfolgend aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10),

«häufig» (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr

selten» (<1/10'000).

Nierentransplantationsstudien mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden

(Gesamtzahl Patienten 1483, davon 991 mit CellCept behandelt) und Daten nach Markteinführung

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (20,9%), Sepsis (19,7%).

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (25,8%), hypochrome Anämie (11,5%), Leukozytose (10,9%), Leukopenie

(34,5%), Thrombozytopenie (10,1%).

Häufig: Ekchymose, Polyzythämie, Blutungen.

Endokrine Störungen

Häufig: Diabetes mellitus, Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (12,8%), Hyperglykämie (12,4%), Hyperkaliämie (10,3%),

Hypokaliämie (10,1%), Hypophosphatämie (15,8%).

Häufig: Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Azidose,

erhöhtes Kreatinin, Hyperkalzämie, Hyperlipämie, Hyperurikämie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (11,2%), Schlafstörungen (11,8%), Tremor (11,8%), Kopfschmerzen

(21,1%).

Häufig: Parästhesien, Somnolenz.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.

* bei Lebendgeburten.

** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.

Augen

Häufig: Konjunktivitis, Amblyopie, Katarakt.

Herz/Kreislauf

Sehr häufig: Hypertonie (32,4%).

Häufig: Angina pectoris, Vorhofflimmern, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Tachykardie,

Thrombosen, Vasodilatation, Palpitationen.

Atmungsorgane

Sehr häufig: vermehrter Husten (15,5%), Dyspnoe (17,3%), Pharyngitis (11,2%), Bronchitis

(11,9%), Pneumonie (10,6%).

Häufig: Lungenödem, Asthma, Pleuraerguss, Rhinitis, Sinusitis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation (22,9%), Durchfall (36,1%), Dyspepsie (17,6%), orale Candidose (12,1%),

Übelkeit (23,6%), Erbrechen (13,6%), Bauchschmerzen (27,6%).

Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis,

Flatulenz, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Candidose, Ileus, Gastritis, Hernie,

vergrössertes Abdomen.

Leber und Galle

Häufig: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte

Enzymspiegel (Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, SGOT und SGPT).

Haut

Sehr häufig: Akne (10,1%), Herpes simplex (18,2%).

Häufig: gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie,

Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Alopezie, Herpes zoster, Hirsutismus, Exanthem.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Rückenschmerzen (12,1%).

Häufig: Gelenk- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (45,5%), Hämaturie (14,0%), Tubulusnekrose (10,0%).

Häufig: Dysurie, Harndrang, Albuminurie, Hydronephrose, Pyelonephritis.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Asthenie (16,1%), Fieber (23,3%), Schmerzen auf der Brust (13,4%), unbestimmte

Schmerzen (33,0%), Ödeme (12,2%).

Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom,

Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen.

Herztransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden

(Gesamtzahl Patienten 578, davon 289 mit CellCept behandelt) und Daten nach Markteinführung

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (25,6%), Sepsis (18,7%).

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (42,9%), hypochrome Anämie (24,6%), Leukozytose (40,5%), Leukopenie

(30,4%), Thrombozytopenie (23,5%), Ekchymose (16,6%).

Häufig: Petechien, Prothrombin erhöht, Verlängerung der Thromboplastinzeit, Blutungen.

Endokrine Störungen

Häufig: Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom, Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (41,2%), Hyperglykämie (46,7%), Hyperkaliämie (14,5%),

Hypokaliämie (31,8%), Azidose (14,2%), erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (34,6%),

erhöhtes Kreatinin (39,4%), Hyperlipämie (10,7%), Hyperurikämie (16,3%), Hypervolämie (16,6%),

Hypomagnesiämie (18,3%), Hyponaträmie (11,4%), Gewichtszunahme (15,6%).

Häufig: Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Alkalose,

Gicht, Hypochlorämie, Hypophosphatämie, Hypoxie, respiratorische Azidose, Durst,

Gewichtsverlust.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Angst (28,4%), Agitiertheit (13,1%), Verwirrtheit (13,5%), Depression (15,6%).

Häufig: emotionale Labilität, Halluzinationen, Denkstörungen.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (28,7%), Schlafstörungen (40,8%), Tremor (24,2%), Parästhesien (20,8%),

Somnolenz (11,1%), Kopfschmerzen (54,3%).

Häufig: Krampfanfälle, Neuropathie, Schwindel.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.

* bei Lebendgeburten.

** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.

Augen

Sehr häufig: Amblyopie (14,9%).

Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen, Augenblutungen.

Ohr und Innenohr

Häufig: Taubheit, Ohrschmerzen, Tinnitus.

Herz/Kreislauf

Sehr häufig: Hypertonie (77,5%), Herzrhythmusstörungen (19,0%), Bradykardie (17,3%), Hypotonie

(32,5%), akute Herzinsuffizienz (11,8%), Perikarderguss (15,9%).

Häufig: Angina pectoris, orthostatische Hypotonie, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen,

Vorhofflattern, Vorhofflimmern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien, Herzstillstand,

chronische Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Synkope, Gefässspasmen, erhöhter venöser

Druck.

Atmungsorgane

Sehr häufig: vermehrter Husten (31,1%), Dyspnoe (36,7%), Pharyngitis (18,3%), Asthma (11,1%),

Rhinitis (19,0%), Pleuraerguss (17,0%), Sinusitis (26,0%), Pneumonie (10,7%).

Häufig: Lungenödem, Apnoe, Atelektase, Bronchitis, Epistaxis, Hämoptoe, Singultus, Neoplasien,

Pneumothorax, vermehrter Auswurf, Stimmveränderungen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation (41,2%), Durchfall (45,3%), Dyspepsie (18,7%), orale Candidose (11,4%),

Übelkeit (54,0%), Erbrechen (33,9%), Flatulenz (13,8%), Bauchschmerzen (33,9%).

Häufig: Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, Ösophagitis, Stomatitis,

Dysphagie, Melaena, Hernie, vergrössertes Abdomen.

Leber und Galle

Sehr häufig: erhöhte Enzymspiegel (Lactat-Dehydrogenase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT

(15,6%)), Bilirubinämie (18,0%).

Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Leberfunktionsstörungen, Ikterus.

Haut

Sehr häufig: Akne (12,1%), Herpes simplex (20,4%), Herpes zoster (10,7%), Exanthem (22,2%).

Häufig: gutartige Hautneoplasien, Hautkrebs, Pilzerkrankung der Haut, kutane Hyperthrophie,

Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre, Blutungen, Zellulitis, Wundheilungsstörungen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Beinkrämpfe (16,6%), Muskelschmerzen (12,5%), Rückenschmerzen (34,6%),

Myasthenie (12,5%).

Häufig: Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (13,2%), Nierenfunktionsstörungen (21,8%), Oligurie (14,2%).

Häufig: Dysurie, Harndrang, Hämaturie, Nykturie, Niereninsuffizienz, Harninkontinenz,

Harnretention.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Asthenie (43,3%), Fieber (47,4%), Schmerzen auf der Brust (26,3%), unbestimmte

Schmerzen (75,8%), Ödeme (26,6%).

Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeähnliches Syndrom,

Gesichtsödem, Unwohlsein, Beckenschmerzen, Blässe.

Lebertransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden

(Gesamtzahl Patienten 564, davon 277 mit CellCept behandelt) und Daten nach Markteinführung

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (27,1%), Sepsis (27,4%).

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (43,0%), hypochrome Anämie (13,7%), Leukozytose (22,4%), Leukopenie

(45,8%), Thrombozytopenie (38,3%).

Häufig: Ekchymose, Panzytopenie, erhöhte Prothrombinzeit, Blutungen.

Endokrine Störungen

Häufig: Diabetes mellitus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (10,1%), erhöhtes Kreatinin (19,9%),

Hyperglykämie (43,7%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypokalzämie (30,0%), Hypokaliämie (37,2%),

Hypoglykämie (10,5%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypophosphatämie (14,4%), Hypoproteinämie

(13,4%).

Häufig: Azidose, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Hyperphosphatämie,

Hypervolämie, Hyponatriämie, Hypoxie, Hypovolämie, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Angst (19,5%), Verwirrung (17,3%), Depression (17,3%).

Häufig: Psychose, abnormes Denken, Delirium, Erregung.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (16,2%), Schlaflosigkeit (52,3%), Parästhesien (15,2%), Tremor

(33,9%), Kopfschmerzen (53,8%).

Häufig: Konvulsionen, Mundtrockenheit, Hypästhesie, Neuropathie, Somnolenz.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen*, Spontanaborte**.

* bei Lebendgeburten.

** in exponierten Schwangeren. Die Häufigkeit ist nicht per Indikation stratifiziert.

Augen

Häufig: Sehstörungen, Amblyopie, Konjunktivitis.

Ohr und Innenohr

Häufig: Taubheit.

Herz/Kreislauf

Sehr häufig: Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%), Tachykardie (22,0%).

Häufig: Arterielle Thrombose, Vorhofflimmern, Arrhythmien, Bradykardie, Vasodilatation,

Synkope.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Atelektase (13,0%) Verstärkung von Husten (15,9%), Dyspnoe (31,0%), Pharyngitis

(14,1%), Pleuraerguss (34,3%), Pneumonie (13,7%), Sinusitis (11,2%).

Häufig: Asthma, Bronchitis, Nasenbluten, Hyperventilation, Pneumothorax, Lungenödem,

Candidose der Atemwege, Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Anorexie (25,3%), Obstipation (37,9%), Diarrhöe (51,3%), Dyspepsie (22,4%),

Flatulenz (12,6%), Übelkeit (54,5%) und Erbrechen (32,9%), orale Candidose (10,1%), Hernien

(11,6%), Peritonitis (10,1%), Aszites (24,2%), vergrössertes Abdomen (18,8%), Bauchschmerzen

(62,5%).

Häufig: Schluckstörungen, Gastritis, Magen-Darmblutungen, Ileus, Melaena, Mundgeschwüre,

Ösophagitis, rektale Beschwerden, Magenulkus.

Leber und Galle

Sehr häufig: Cholangitis (14,1%), cholestatischer Ikterus (11,9%), Hepatitis (13,0%), Bilirubinämie

(14,4%), abnorm veränderte Leberfunktionstests (24,9%).

Häufig: Gelbsucht, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, erhöhte Enzymspiegel (SGOT und

SGPT).

Haut

Sehr häufig: Pruritus (14,1%), Hautausschlag (17,7%), Schwitzen (10,8%), Wundheilungsstörungen

(10,5%).

Häufig: Akne, pilzbedingte Dermatitis, Blutungen, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus,

benigne Hauttumoren, Hautgeschwüre, vesikulär-bullöses Exanthem, Zellulitis, Skrotalödem,

Abszess.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Rückenschmerzen (46,6%).

Häufig: Gelenk-, Nacken- und Muskelschmerzen, Beinkrämpfe, Myasthenie, Osteoporose.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: anomale Nierenfunktion (25,6%), Oligurie (17,0%), Harnwegsinfektionen (18,1%).

Häufig: akutes Nierenversagen, Dysurie, Hämaturie, Nierenversagen, Pollakisurie, Harninkontinenz.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Asthenie (35,4%), Schüttelfrost (10,8%), Fieber (52,3%), Thoraxschmerzen (15,9%),

undefinierbare Schmerzen (74,0%), Ödeme (28,2%).

Häufig: Zysten (einschliesslich Lymphozele und Hydrozele), grippeartige Symptome, Unwohlsein.

Nebenwirkungsprofil von CellCept i.v.

Das Nebenwirkungsprofil von CellCept i.v. gleicht dem nach oraler Verabreichung von CellCept.

Das Verträglichkeitsprofil von CellCept i.v. während der unmittelbaren Posttransplantationsphase

wurde in einer kontrollierten Doppelblindstudie zur Verträglichkeit einer Tagesdosis von 2 g im

Vergleich zu oral verabreichtem CellCept bestimmt. Mögliche venöse Irritationen durch CellCept

i.v. wurden im Vergleich zu einer Placebo-Infusion ermittelt.

Unerwünschte Ereignisse, die durch die Infusion in eine periphere Vene verursacht wurden, waren

Phlebitis sowie Thrombose und traten bei 4% der Patienten, die mit CellCept i.v. behandelt wurden,

auf. Bei Patienten der ebenfalls intravenös behandelten Kontroll- (Placebo-) Gruppe traten diese

unerwünschten Ereignisse nicht auf. Die Inzidenz von anderen unerwünschten Wirkungen, die der

Infusion in eine periphere Vene direkt zugeordnet werden können (z.B. Schmerzen an der

Infusionsstelle, Ödem, Entzündung) war für die zwei behandelten Gruppen vergleichbar.

Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Maligne Tumoren

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein

erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom entwickelte sich bei 0,4% bis 1% der

Patienten, die CellCept (2 g oder 3 g) mit anderen Immunsuppressiva im Rahmen kontrollierter

klinischer Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten erhalten hatten und bis zu

einem Jahr nachverfolgt wurden.

In kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation

betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.

Nicht-Melanom-Hauttumore traten bei 1,6% bis 4,2% der Patienten auf; andere Arten von Tumoren

traten bei 0,7% bis 2,1% der Patienten auf. Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und

Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen

Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens

1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.

Opportunistische Infektionen

Alle transplantierten Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen

ausgesetzt, das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.

Bei Nieren- bzw. Lebertransplantationspatienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infekte

bei mit CellCept und Azathioprin behandelten Patienten ähnlich.

Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter

CellCept etwa 10% höher als unter Azathioprin.

Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt

wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter CellCept

(2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/ -Syndrom und Herpes

simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.

Eine Sepsis (im Allgemeinen durch das Zytomegalovirus verursacht) trat bei nierentransplantierten

Patienten, die mit CellCept behandelt wurden, etwas häufiger auf als bei Kontrollpatienten und war

bei den Patienten, die täglich 3 g erhielten, etwas häufiger als bei denen, die täglich 2 g erhielten. In

der kontrollierten Herztransplantations-Studie ergab sich kein Unterschied in der Sepsis-Inzidenz

von mit CellCept behandelten Patienten und Kontrollpatienten.

Unter CellCept zur Prävention der Nierentransplantatabstossung kam es in ähnlicher Häufigkeit

(<2%) zu Infektionen mit letalem Ausgang wie unter Vergleichspräparat, dies jeweils in

Kombination mit anderen Immunsuppressiva.

In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion traten letale

Infektionen/Sepsis bei herztransplantierten Patienten, die CellCept bzw. Azathioprin in Kombination

mit anderen Immunsuppressiva erhielten, bei 1,7% (CellCept) bzw. 3,8% (Azathioprin) der

Behandelten auf.

Harnwegsinfektionen waren in allen nierentransplantierten Behandlungsgruppen häufig zu

beobachten, allerdings häufiger bei Patienten unter CellCept im Vergleich zu den mit Azathioprin

oder Placebo behandelten Patienten.

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen

Diarrhöe trat bei nieren- oder herztransplantierten Patienten unter CellCept im Vergleich zu

Azathioprin oder Placebo häufiger auf. Auch Emesis trat in diesen beiden Patientengruppen etwas

häufiger auf. Diese den Verdauungstrakt betreffenden unerwünschte Wirkungen kamen bei

nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, häufiger vor als bei denen, die täglich 2 g

erhielten.

Myelosuppression

Leukopenie trat bei den nierentransplantierten Patienten, die CellCept einnahmen, häufiger auf als

bei denen der Kontrollgruppen. Am häufigsten war sie bei Patienten, die 3 g Mycophenolat-Mofetil

pro Tag erhielten.

Im Gegensatz dazu trat Leukopenie bei herztransplantierten Patienten unter Azathioprin häufiger auf

als unter Behandlung mit CellCept.

Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, die CellCept zur Prävention der

Transplantatabstossung erhielten, entwickelten eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl

<500/µl).

Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g CellCept zur Prophylaxe einer

Abstossungsreaktion verabreicht wurde, und keiner der herztransplantierten Patienten unter

Azathioprin entwickelten eine schwere Neutropenie.

Postmarketing-Erfahrung

Infektionen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis sind

gelegentlich gemeldet worden. Ausserdem gibt es Hinweise auf ein häufigeres Auftreten bestimmter

Infektionsarten wie Tuberkulose sowie atypischer Infektionen durch Mykobakterien.

Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen

Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»). Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde bei mit CellCept

behandelten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang

assoziiert sein und führt manchmal zum Verlust des Nierentransplantats.

Blut und Immunsystem

Über Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) und Hypogammaglobulinämie wurden bei Patienten

berichtet, die mit CellCept in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen behandelt

worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kongenitale Störungen:

Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft CellCept in Kombination mit

anderen Immunsuppressiva ausgesetzt waren, wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung

nach der Markteinführung angeborene Fehlbildungen beschrieben (siehe «Schwangerschaft»)

Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Phase:

Bei Patientinnen mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition, hauptsächlich im ersten Trimenon, sind

spontane Fehlgeburten aufgetreten (siehe «Schwangerschaft»).

Gastrointestinale Störungen

Colitis (manchmal verursacht durch CMV), Pankreatitis, isolierte Fälle von intestinaler

Zottenatrophie.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von CellCept beobachtet wurden,

entsprechen denjenigen, die in kontrollierten Studien bei Nieren-, Herz- oder Lebertransplantationen

auftraten.

Überdosierung

Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von CellCept beim Menschen sind sehr beschränkt. Die

Fälle gemeldeter Überdosierung liegen im Rahmen des bekannten Sicherheitsprofils des Präparates.

MPA und MPAG können durch Hämodialyse nicht eliminiert werden. Bei hohen

Plasmakonzentrationen von MPAG (>100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG

beseitigen. MPA kann mittels Gallensäurebinder wie Cholestyramin entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA

ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-

Dehydrogenase (IMPDH), der daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da

für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist,

während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker

zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Nierentransplantation

Erwachsene

Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene

Dosierungen von oralem CellCept (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin

(2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.

Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder

Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation

(bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger

Studienabbruch aus anderen Gründen).

CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant

(p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der

Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:

Studie USA (N=499): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 31,1%

(19,8%), CellCept 1 g 31,3% (17,5%), Azathioprin 47,6% (38,0%).

Studie Kanada/Australien (N=503): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g

38,2% (19,7%), CellCept 1 g 34,8% (15,9%), Azathioprin 50% (35,5%).

Studie Europa (N=491): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 30,3%

(17,0%), CellCept 1 g 38,8% (13,8%), Placebo 56% (46,4%).

Es konnte bezüglich Organverlust und Tod des Patienten (12 Monate nach Transplantation) kein

Vorteil von CellCept festgestellt werden.

Behandlung der refraktären Abstossungsreaktion

In einer randomisierten offenen Vergleichsstudie wurden 150 nierentransplantierten Patienten mit

einer refraktären akuten Organabstossungsreaktion täglich entweder 3 g MMF oder intravenöse

Corticosteroide verabreicht. Es ergab sich eine Verminderung der Häufigkeit von Organverlust oder

Tod nach 6 Monaten für CellCept 14,3% vs. intravenöse Corticosteroide 26,0% (p=0,062).

Pädiatrie

In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8

Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über

alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und

mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod

des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen

Nierentransplantationspatienten.

Herztransplantation

In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g

CellCept (N=289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N=289) jeweils

in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen

CellCept und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene

Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder

Tod mit 32% bei CellCept vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der

ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei CellCept vs. 11,4% bei Azathioprin.

Lebertransplantation

In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g CellCept intravenös

gefolgt von zweimal täglich 1,5 g CellCept oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1-2 mg Azathioprin

pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral,

jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung

der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der

Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte

Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und

(2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen

Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig

abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein

Jahr lang nachbeobachtet.

Resultate

In den (Intent-to-treat-) Primäranalysen war CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und

Ciclosporin zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion wirksamer (38,5% vs. 47,7%; p=0,025)

als Azathioprin und in Bezug auf das Überleben gleich wirksam (Tod oder Retransplantation nach 12

Monaten 14,7% vs. 14,6%).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und

Lebertransplantationspatienten untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nieren- und

Herztransplantationspatienten ähnlich.

Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g

intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei

Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.

In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC

der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die Cmax um zirka 40%

unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach

Transplantation).

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert

und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten,

umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.

Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach

der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Auch nach

intravenöser Verabreichung von CellCept ist zu erwarten, dass teilweise eine enterohepatische

Rückresorption stattfindet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil

beträgt 94%.

Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von

Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g

verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (Cmax) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von

Nahrung um 40% ab.

Kapseln, Filmtabletten und Suspension sind bioäquivalent.

Die MPA-AUC-Werte der Nierentransplantationspatienten, die eine Infusion von zweimal täglich

1 g CellCept intravenös pro Tag in der unmittelbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind

vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g CellCept beobachtet

werden.

Distribution

MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. MPAG

(MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten

MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-

Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des

Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion

in vitro auf 62% zurück.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA

metabolisiert. Nach intravenöser Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil ebenfalls rasch und

vollständig in MPA umgewandelt.

MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in

inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die

enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil

an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im

Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.

Elimination

Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die

Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert. Die

scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16-18 Std.

Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen

transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der

MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein

(BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von

Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA

transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der

Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen

organischen Anionen-Transportern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei

nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre

Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von

Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die

durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war

mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g

auf 3 g täglich vergleichbar.

Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion

Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere

MPA-AUC0–12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der

Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC0-12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis

Dreifache erhöht.

Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen

keine Daten vor.

Leberinsuffizienz

Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von

MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei

schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral

zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht

wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche

MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche CellCept in

einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die

MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase

ähnlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Kinetik bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis,

die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache

systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach

Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische

Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der

empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Test und der

In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil in

stark zytotoxischen Dosen ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Andere

Genotoxizitätsuntersuchungen (Mutagenese-Test in Bakterien, mitotischer Genkonversion-Test in

der Hefe oder der Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) zeigten

keine mutagene Wirkung.

Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von

Rattenmännchen nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen

der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis

2-fachen empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer

Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler

Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F1) Missbildungen (wie Anophtalmie,

Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet

wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen der

empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem

0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den

behandelten Weibchen (P1-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F2-

Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die

Fortpflanzungsparameter festgestellt.

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten

beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu

Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären

und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und

Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die

systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der

empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem

0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen

Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen

waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen

klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war.

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit

beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale

und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei

der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der

klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil

scheint mit den unerwünschten Wirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim

Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten massgebliche Ergebnisse zur

Verträglichkeit vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen soll nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Die Infusionslösung von CellCept i.v. darf nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden

Arzneimitteln oder Infusionszusätzen gemischt oder mit diesen gleichzeitig durch dieselbe

Infusionsleitung infundiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

CellCept, Kapseln, Filmtabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und

CellCept i.v., Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kapseln/Filmtabletten/Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen/Lyophilisat zur

Herstellung einer Infusionslösung

Da Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung hat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), sollten

die Filmtabletten von CellCept nicht zerstossen und Kapseln von CellCept nicht geöffnet werden.

Das in den Kapseln von CellCept enthaltene Pulver nicht inhalieren oder in direkten Kontakt mit

Haut und Schleimhäuten bringen. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und

Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.

Ein direkter Kontakt des Pulvers zur Herstellung einer Suspension sowie der zubereiteten Suspension

und der Lösungen von CellCept i.v. mit der Haut oder Schleimhaut muss vermieden werden. Falls es

zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit

gewöhnlichem Wasser spülen.

Zubereitung der Suspension

Es wird empfohlen, CellCept Suspension vor Abgabe an den Patienten von einer Fachperson

zubereiten zu lassen:

1.Schütteln Sie die verschlossene Flasche mehrmals zur Auflockerung des Pulvers.

2.Messen Sie 94 ml gereinigtes Wasser (Aqua purificata) in einem Messzylinder ab.

3.Füllen Sie ungefähr die Hälfte des gereinigten Wassers in die Flasche. Verschliessen Sie die

Flasche und schütteln Sie sorgfältig ca. 1 Minute.

4.Füllen Sie die Flasche mit der Restmenge des Wassers auf und schütteln Sie die verschlossene

Flasche erneut ca. 1 Minute.

5.Entfernen Sie die kindergesicherte Verschlusskappe. Setzen Sie den Flaschenadapter in den

Flaschenhals ein.

6.Verschliessen Sie die Flasche wieder fest mit der kindergesicherten Verschlusskappe. Dadurch

wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche sowie die Kindersicherung der

Verschlusskappe gewährleistet.

7.Schreiben Sie das Verfallsdatum der zubereiteten Suspension auf das Flaschenetikett. Nach

Zubereitung ist die Suspension 60 Tage haltbar.

8.Nach Zubereitung beträgt das Volumen der Suspension 175 ml, das entnehmbare Volumen beträgt

160-165 ml.

Zubereitung der Infusionslösung (6 mg/ml)

CellCept i.v. enthält kein antibakterielles Konservierungsmittel. Die Rekonstitution und Verdünnung

des Produkts muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen. CellCept i.v. muss vor Gebrauch

mit 5%-iger Glucose-Infusionslösung rekonstituiert und verdünnt werden. Für die Herstellung einer

1 g-Dosis sind 2 Durchstechflaschen CellCept i.v. erforderlich.

1.a. Der Inhalt einer Durchstechflasche CellCept i.v. wird durch Zugabe von 14 ml 5%-iger Glucose-

Infusionslösung rekonstituiert.

b. Zur Auflösung des Arzneimittels die Durchstechflaschen vorsichtig schütteln.

c. Vor der Verdünnung muss überprüft werden, ob die erhaltene Lösung klar und farblos ist. Die

Durchstechflaschen sind zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

2.a. Die rekonstituierten Lösungen von 2 Durchstechflaschen sind mit 140 ml 5%-iger Glucose-

Infusionslösung weiter auf ein Gesamtvolumen von 168 ml bzw. auf eine Mycophenolat-Mofetil-

Konzentration von 6 mg/ml zu verdünnen.

b. Es ist zu prüfen, ob die hergestellte Lösung klar und farblos ist. Die Infusionslösung ist zu

verwerfen wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

Wenn die Infusionslösung nicht unmittelbar vor Verabreichung hergestellt wird, ist sie spätestens 3

Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels zu infundieren. Bei 15–30 °C

lagern.

Zulassungsnummer

53337 (Kapseln), 53338 (Filmtabletten), 54701 (Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen), 54688 (Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung), (Swissmedic).

Packungen

CellCept Kapseln zu 250 mg: 100 und 300 [B]

CellCept Filmtabletten zu 500 mg: 50 und 150 [B]

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen,

Flasche mit 35 g: 1 (mit Adapter und 2 oralen Dispensern) [B]

CellCept i.v. Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflaschen 500 mg: 4 [B]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Februar 2016.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

29-5-2018

CellCept® 500 mg Filmtabletten (Chargen E0278B01, E0458B01, E0469B01, E0479B01, E0484B01, E0497B01, E0504B01, E0507B01, E0512B01, E0513B01, E0519B01, E0545B01, E0546B01, E0548B01, E0556B01, E0565B01, E0575B01, E0576B01): Fälschungen auf dem legalen deutsc

CellCept® 500 mg Filmtabletten (Chargen E0278B01, E0458B01, E0469B01, E0479B01, E0484B01, E0497B01, E0504B01, E0507B01, E0512B01, E0513B01, E0519B01, E0545B01, E0546B01, E0548B01, E0556B01, E0565B01, E0575B01, E0576B01): Fälschungen auf dem legalen deutsc

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weist auf weitere bestätigte gefälschte Chargen des Arzneimittels CellCept® 500 mg Filmtabletten der Firma Roche Registration Limited hin, die in Deutschland in Apotheken und bei Großhändlern entdeckt wurden. Das Arzneimittel enthält regulär den Wirkstoff Mycophenolatmofetil und wird in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder L...

Deutschland - BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

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