Carbosin

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Carbosin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 600 mg
  • Dosierung:
  • 600 mg
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Carbosin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 600 mg
    Belgien
  • Sprache:
  • Deutsch

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • AFMPS - Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé - Belgium
  • Zulassungsnummer:
  • BE276936
  • Letzte Änderung:
  • 11-04-2018

Packungsbeilage: zusammensetzung, kinische angaben, nebenwirkungen, wechselwirkungen, dosierung, schwangerschaft, stillzeit

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels -Carbosin-SKPD-AfslV119-QRD+productkenm-

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1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carbosin 50 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carbosin 150 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carbosin 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carbosin 600 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Der Wirkstoff ist: Carboplatin 10 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis hellgelbe Lösung, praktisch frei von Partikeln.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Carbosin ist für die palliative Behandlung von Patientinnen mit ausgebreitetem metastasierendem

Ovarialkarzinom bestimmt, darunter auch Patientinnen, die bereits davor mit Cisplatin behandelt

wurden.

Weiter ist Carbosin ebenfalls zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom und Kopf- und

Nackenkrebs angezeigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosierung für nicht vorher mit Carboplatin behandelte erwachsene Patienten

mit einer normalen Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² als einzelne intravenöse Dosis, verabreicht durch

eine kurzdauernde Infusion (15-60 Min.). Die Behandlung darf nicht früher als nach vier Wochen

wiederholt werden und/ob bis die Zahl der Neutrophile mindestens 2.000 Zellen/mm

und die Zahl der

Blutplättchen mindestens 100.000 Zellen/mm

beträgt.

In einigen Fällen muss mit einer niedrigeren Dosierung begonnen werden, und zwar bei Patienten, die

bestimmte Risikofaktoren sowie eine vorherige Behandlung mit Myelosuppressiva oder einen

schlechten funktionellen Zustand (ECOG-Zubrod 2-4 oder Karnofsky unter 80) aufweisen (siehe auch

Abschnitt 4.4) aufweisen; in diesen Fällen wird eine Anfangsdosierung von 300-320 mg/m² empfohlen.

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Während der initialen Behandlungszyklen mit Carbosin wird für künftige Dosisanpassungen eine

Bestimmung des hämatologischen Nadirs anhand wöchentlicher Blutbilder empfohlen.

Nadeln oder aluminiumhaltiges Infusionsbesteck, die mit Carbosin in Kontakt kommen könnten, sollten

nicht für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin verwendet werden. Kontakt mit

Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen.

Die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Substanzen müssen für die Zubereitung und die

Verabreichung eingehalten werden. Die Zubereitung muss von geschultem Personal hergestellt

werden, das mit der sicheren Anwendung vertraut ist. Schutzhandschuhe, Gesichtsmaske und

Schutzkleidung müssen getragen werden.

Kombinationstherapie:

Die optimale Anwendung von Carbosin in Kombination mit anderen myelosuppressiven Agenzien

erfordert Dosierungsanpassungen gemäß dem anzuwendenden Therapieregime und Therapieplan.

Spezielle Patientengruppen

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Carboplatin ist bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei leichter bis mittelschwere

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 20-60 ml/Min.) kann die Dosierung nach folgenden Formeln

berechnet werden:

Patienten ohne vorherige Chemotherapie:

Dosis = 0,091 x Clcr x ( Tvor - Tmin x 100) + 86

Tvor

Patienten mit vorheriger Chemotherapie:

Dosis = 0,091 x Clcr x [ ( Tvor - Tmin x 100) -17 ] +86

Tvor

Legende: Dosis (mg/m²)

Clcr = Kreatinin-Clearance (ml/Min.)

Ob = Körperoberfläche (m²)

Tvor = Thrombozytenzahl vor Beginn der Behandlung mit Carboplatin (μl

Tmin = erwünschte minimale Thrombozytenzahl nach Behandlung mit Carboplatin (μl

Es gibt unzureichende Daten über die Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von 15 ml/Min. oder weniger, um eine Dosierung empfehlen zu können.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/Min. weisen ein größeres Risiko auf eine schwere

Myelosuppression.

Alle oben genannten Empfehlungen sind beziehen sich auf die initiale Dosierung. Die nächsten Dosen

müssen der Verträglichkeit des Patienten und dem annehmbaren Grad der Myelosuppression

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angepasst werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, muss die Dosis von Carbosin dem allgemeinen Zustand des

Patienten angepasst werden, sowohl bei der initialen Dosis als auch bei den nächsten Dosen.

Pädiatrische Population

Es liegen ungenügende Informationen vor, um die Anwendung von Carbosin bei Kindern zu empfehlen.

Art der Anwendung

Carbosin ist ausschließlich für die intravenöse Anwendung vorgesehen.

4.3. Gegenanzeigen

Carbosin ist in folgenden Fällen nicht angezeigt:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder andere Platin-haltige Verbindungen.

schwere Myelosuppression

schwere vorbestehende Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.), es sei

denn, der Arzt und der Patient entscheiden, dass die möglichen Vorteile die Risiken überwiegen.

blutende Tumoren

gleichzeitige Anwendung mit dem Gelbfieberimpfstoff (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeiner Warnhinweis

Carboplatin darf nur unter strenger Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Zytostatika besitzt, vorzugsweise in Einrichtungen, in denen man Erfahrung mit

solchen Therapien hat. Der behandelnde Arzt muss die Richtlinien über die richtige Handhabung und

die Vernichtung von Onkolytika (Zytostatika) kennen.

Blut-, Nieren- und Leberfunktionstests müssen regelmäßig durchgeführt werden und Carbosin muss

abgesetzt werden, falls eine abnormale Knochenmarkdepression oder eine abnormale Nieren- oder

Leberfunktion beobachtet wird.

Hämatologische Toxizität:

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serologischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit

Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Periphere

Blutbilder müssen während der Behandlung mit Carbosin häufig überwacht werden und im Falle von

Toxizität bis die Zahlen wieder normal sind. Der Tagesmedian des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten, die

nur die Carbosin erhalten und Tag 15 bei Patienten, die die Carbosin in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika erhalten. Im Allgemeinen intermittente Zyklen mit nur Carbosin sollten nicht

wiederholt werden, bis die Leukozyten-, Neutrophilen- und Blutplättchen-Zahl wieder normal sind. Die

Behandlung sollte nicht wiederholt werden, bis 4 Wochen nach dem vorherigen Carbosinzyklus

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vergangen sind und/oder bis die Neutrophilenzahl

mindestens 2.000 Zellen/mm

und die

Blutplättchenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm

betragen.

Anämie tritt häufig und kumulativ auf und erfordert sehr selten eine Transfusion.

Die Schwere der Myelosuppression ist bei Patienten mit vorheriger Behandlung (insbesondere mit

Cisplatin) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Initiale Carbosindosen in diesen

Patientengruppen sollten entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen

müssen durch häufige Blutbilder zwischen den Zyklen sorgfältig überwacht werden. Die Carbosin-

Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiven Behandlungsformen müssen bei Beachtung der

Dosierungen und Zeitpunkte sehr sorgfältig geplant werden, um additive Wirkungen zu minimieren.

Myelosuppressive Wirkungen können zu denen einer gleichzeitigen Chemotherapie additiv sein.

Patienten mit schwerer und dauerhafter Myelosuppression weisen ein hohes Risiko auf infektiöse

Komplikationen, einschließlich fataler Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Falls eines dieser Ereignisse

auftritt, sollte die Behandlung mit Carboplatin abgesetzt werden.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Carboplatin

muss bei den ersten Anzeichen oder einem Symptom von mikroangiopathischer hämolytischer Anämie

abgesetzt werden, wie bei schnellem Abfall von Hämoglobin mit gleichzeitiger Thrombozytopenie,

Anstieg des Serumbilirubins, Serumkreatinins, Blutharnstoffstickstoffes oder LDH. Ein Nierenversagen

kann bei Abbruch der Behandlung irreversibel sein und eine Dialyse kann erforderlich sein.

Renale Toxizität

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das

hämatopoetische System ausgeprägter und länger wirkend als bei

Patienten mit normaler

Nierenfunktion. In dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Dosisanpassung

Die Anwendung von niedrigeren Dosierungen ist im Allgemeinen bei Patienten erforderlich, die

gleichzeitig mit anderen myelotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, Patienten mit unzureichenden

Knochenmarkreserven, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60

ml/Min.), Patienten in schlechtem Zustand und ältere Patienten.

Übelkeit und Erbrechen

Prämedikation mit Antiemetika kann erforderlich sein, um die Inzidenz und die Intensität von eventuell

auftretender Übelkeit und Erbrechensymptome einzuschränken. Alternativ kann das Erbrechen auch

eingeschränkt werden, indem die gesamte Dosis über 5 Tage oder über eine i.v. Infusion von 24

Stunden aufgeteilt wird.

Allergische Reaktionen

Wie andere Platin-haltige Arzneimittel kann Carboplatin allergische Reaktionen hervorrufen. Diese

können einige Minuten nach Verabreichung auftreten. Die Behandlung muss abgebrochen werden und

eine angepasste unterstützende Behandlung muss so schnell wie möglich eingeleitet werden (meistens

mit Adrenalin, Corticosteroiden und Antihistaminika).

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Neurotoxizität

Obwohl eine periphere neurologische Toxizität im Allgemeinen häufig und leicht und beschränkt auf

Parästhesie und eine Abnahme der osteotendinösen Reflexe ist, ist ihre Häufigkeit bei Patienten über

65 Jahre erhöht und/oder bei Patienten, die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Eine Kontrolle und

neurologische Untersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Über Sehstörungen, einschließlich Sehverlust, wurde nach Anwendung von Carbosin in höheren Dosen

berichtet, als diejenigen, die bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen werden. Nach

dem Absetzen dieser hohen Dosen kommt es innerhalb von Wochen zu einer vollständigen

Wiederherstellung oder zu einer signifikanten Verbesserung der Sehfunktion.

Karzinogenität

Die Karzinogenität von Carboplatin wurde nicht untersucht, aber Verbindungen mit ähnlichen

Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität werden als karzinogen beschrieben.

Akute promyeloische Leukämie und Myelodysplasiesyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML)

wurden Jahre nach der Behandlung mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen

berichtet.

Kontrazeption

Kontrazeptive Maßnahmen müssen während und 3 Monate nach Beendigung der Behandlung mit

Carboplatin getroffen werden.

Geriatrische Anwendung:

In Studien über die Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid entwickelten ältere

Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, eher eine schwere Thrombozytopenie als jüngere

Patienten. Da die Nierenfunktion bei

älteren Personen häufig eingeschränkt ist, sollte die

Nierenfunktion bei der Bestimmung der Dosierung mitberücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRES)

Über Fälle von posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRES) wurde bei Patienten

berichtet, die Carboplatin in Kombination mit Chemotherapie erhalten. PRES ist ein seltener, reversibler

neurologischer Zustand, der sich nach Abbruch der Behandlung rasch entwickelt, der epileptische

Anfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische

Störungen umfassen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose von PRES beruht auf der Bestätigung

durch Hirnbildgebung, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie).

Gehör:

Über Gehörstörungen wurde während der Carboplatin-Therapie berichtet. Ototoxizität kann bei Kindern

ausgeprägter sein. Über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Ausbruch wurde bei pädiatrischen

Patienten berichtet. Eine langfristige audiometrische Nachbetreuung wird in dieser Population

empfohlen.

Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen:

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebendabgeschwächten Impfstoffen bei Patienten mit

Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie einschließlich Carboplatin kann zu schweren oder

fatalen Infektionen führen.

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Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden werden, die Carboplatin

erhalten. Falls eine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen jedoch erforderlich ist, muss die

Verabreichung des Impfstoffes vor der Behandlung und entsprechend den offiziellen Richtlinien

erfolgen. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf

solche Impfstoffe kann allerdings reduziert sein.

Lebervenenverschlusskrankheit:

Fälle von Lebervenenverschlusskrankheit (Sinusobstruktionssyndrom) wurden berichtet, von denen

einige tödlich waren. Patienten müssen auf Zeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion

oder portalen Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht

werden.

Tumorlysesyndrom (TLS):

In den Erfahrungen nach der Markteinführung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach

Anwendung

Carboplatin

Monotherapie

oder

Kombination

anderen

Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z. B. Patienten mit hoher

Proliferationsrate, starker Tumorlast und starker Empfindlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müssen eng

überwacht werden, und es müssen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grund des erhöhten thrombotischen Risikos im Falle von tumoralen Krankheiten, ist die

Anwendung einer antikoagulierenden Behandlung häufig.

Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulierbarkeit während Krankheiten und die Eventualität

von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulantien und einer Antikrebschemotherapie erfordert

bei Entscheidung der Behandlung des Patienten mit oralen Antikoagulantien eine höhere Häufigkeit der

Kontrolle der INR-Werte.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Gelbfieberimpfung: Risiko auf tödliche generalisierte Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

Von der gleichzeitigen Anwendung wird abgeraten

Lebendabgeschwächte Impfstoffe (mit Ausnahme des Gelbfiederimpfstoffes): Risiko auf

systemische mögliche fatale Krankheit. Dieses Risiko ist erhöht bei Patienten, die bereits durch

ihre unterliegende Krankheit immunsupprimiert sind. Wenden Sie einen inaktivierten Impfstoff,

wenn es diesen gibt (Poliomyelitis).

Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko auf Exazerbation von Konvulsionen, die aus der Abnahme der

digestiven Resorption von Phenytoin durch das zytotoxische Arzneimittel resultiert oder Risiko auf

Toxizitätsverstärkung oder Wirksamkeitsverlust des zytotoxischen Arzneimittels durch den

erhöhten hepatischen Metabolismus durch Phenytoin.

Die gleichzeitige Anwendung muss berücksichtigt werden

Ciclosporin (und durch Extrapolation Tacrolimus und Sirolimus): exzessive Immunsuppression mit

Risiko auf Lymphoproliferation.

Aminoglykoside: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit Aminoglykosidantibiotika muss

auf Grund der kumulativen Nephrotoxizität und Ohrentoxizität berücksichtigt werden, insbesondere

bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

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Schleifendiuretika: Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin mit Schleifendiuretika muss auf

Grund der kumulativen Nephrotoxizität und Ohrentoxizität berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Carboplatin und komplexbildenden Arzneimitteln muss vermieden

werden, da theoretisch die antineoplastische Wirkung von Carboplatin vermindert sein kann. Die

antineoplastische Wirkung von Carboplatin wurde sowohl in Tierstudien als auch in klinischen Studien

durch Diethylthiocarbamat nicht beeinflusst.

Die Wechselwirkung zwischen Vorinostat und Carboplatin führt zu einer erhöhten Carboplatin-Aktivität.

4.6.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Carbosin ist im ersten Quartal der Schwangerschaft gegenangezeigt.

Carbosin kann einen fötalen Schaden hervorrufen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Carbosin hat sich bei der Ratte während der Organogenese embryotoxisch und teratogen erwiesen.

Kontrollierte Studien wurden bei schwangeren Frauen nicht durchgeführt. Wenn dieses Arzneimittel

während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Anwendung

dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potentielle Gefährdung für den Fötus

aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu

vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carbosin in die Muttermilch übergeht. Carbosin ist während der Stillzeit

gegenangezeigt. Wenn die Behandlung während der Stillzeit erforderlich wird, muss das Stillen

abgebrochen werden.

Fertilität

Gonadale Suppression, die zu Amenorrhö oder Azospermie führen, kann bei Patienten auftreten, die

eine antineoplastische Therapie erhalten. Diese Wirkungen scheinen von der Dosis und der Länge der

Therapie abhängig zu sein und können irreversibel sein. Die Vorhersage über den Grad der

testikulären oder ovarialen Funktionsbeeinträchtigung ist bei

der häufigen Anwendung von

Kombinationen aus vielen Antineoplastika kompliziert, was die Einschätzung der Wirkungen der

einzelnen Agenzien erschwert.

Männlichen Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu 6

Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine

Spermakonservierung beraten zu lassen, da angesichts der Carboplatin-Therapie eine irreversible

Unfruchtbarkeit auftreten kann.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen wurden nicht durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und

Ototoxizität hervorrufen. Aus diesem Grunde müssen Patienten auf die potentielle Wirkung dieser

Nebenwirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

hingewiesen werden.

4.8. Nebenwirkungen

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Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen beruht auf einer kumulativen Datenbank von 1.893

Patienten, die das einzige Arzneimittel Carbosin erhalten und auf der Postmarketingerfahrung.

Für die Angabe der Häufigkeiten pro Systemorganklasse wurden MedDRA-Begriffe und folgende

Kategorien eingesetzt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <

1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1,000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Häufigkeit

MedDRA-Begriff

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschließlich Zysten und

Polypen)

Nicht bekannt

Sekundäre Malignität bedingt

durch die Behandlung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektionen*

Nicht bekannt

Lungenentzündung

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie,

Neutropenie, Leukopenie,

Anämie

Häufig

Hämorrhagie*

Nicht bekannt

Knochenmarkinsuffizienz,

febrile Neutropenie,

hämolytisch-urämisches

Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Überempfindlichkeit,

anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Dehydratation, Anorexie,

Hyponaträmie,

Tumorlysesyndrom

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Periphere Neuropathie,

Parästhesie, Abnahme der

osteotendinösen Reflexe,

sensorische Störung,

Dysgeusie

Nicht bekannt

Zerebrovaskuläres Ereignis*,

posteriores reversibles

Leukoenzephalopathie-

Syndrom (PRES)

Augenerkrankungen

Häufig

Sehstörung,

Seltene Fälle von Sehverlust

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Ototoxizität

Herzerkrankungen

Häufig

Kardiovaskuläre Störung*

Nicht bekannt

Herzinsuffizienz*

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Embolismus*, Hypertonie,

Hypotonie

Erkrankungen

Atemwege,

Brustraums und Mediastinums

Häufig

Respiratorische Störung,

interstitielle Lungenkrankheit,

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Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Erbrechen,

Übelkeit,

abdominale Schmerzen

Häufig

Durchfall, Verstopfung, Störung

der Schleimhaut

Nicht bekannt

Stomatitis, Pankreatitis

Erkrankungen

Haut

Unterhautzellgewebes

Häufig

Alopezie, Hautstörung

Nicht bekannt

Urtikaria, Ausschlag, Erythem,

Pruritus

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig

Muskuloskelettale Störung

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Urogenitale Störung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

am Verabreichungsort

Häufig

Asthenie

Nicht bekannt

Nekrose an der Injektionsstelle,

Reaktion an der

Injektionsstelle, Extravasation

an der Injektionsstelle, Erythem

an der Injektionsstelle, Malaise

Untersuchungen

Sehr häufig

Abnahme der Kreatinin-

Clearance, Anstieg des

Blutharnstoffspiegels, Anstieg

der alkalinen Phosphatase im

Blut, Anstieg der Aspartat-

Aminotransferase, abnormaler

Leberfunktionstest, Abnahme

des Blutnatriumspiegels,

Abnahme des

Blutkaliumspiegels, Abnahme

des Blutcalciumspiegels,

Abnahme des

Blutmagnesiumspiegels.

Häufig

Anstieg des

Blutbilirubinspiegels, Anstieg

des Blutkreatinspiegels,

Anstieg des

Blutharnstoffsäurespiegels

* Fatal in <1 %, fatale kardiovaskuläre Ereignisse in <1 % einschließlich Herzinsuffizienz, Embolismus

und zerebrovaskulären Ereignis kombiniert.

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Reaktionen

Hämatologisch:

Myelosuppression ist die Dosis-limitierte Toxizität von Carbosin. Bei Patienten mit normalen

Basiswerten tritt Thrombozytopenie mit Plättchenwerten unter 50.000/mm

bei 25 % der Patienten auf,

Neutropenie mit Granulozytenwerten unten 1.000/mm

bei 18 % von Patienten und Leukopenie mit

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WBC-Werten unter 2.000/mm

bei 14 % der Patienten. Der Nadir tritt normalerweise am Tag 21 auf.

Myelosuppression kann

durch Kombination von Carbosin mit anderen myelosuppressiven

Verbindungen oder Behandlungsformen verschlechtert werden.

Myelotoxizität ist bei vorher behandelten Patienten schwerer, insbesondere bei Patienten, die vorher

mit Cisplatin behandelt wurden und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit

schlechtem Leistungsstatus treten auch Leukopenie und Thrombozytopenie vermehrt auf. Diese

Wirkungen,

obwohl

normalerweise

reversibel,

führten

infektiösen

hämorrhagischen

Komplikationen bei jeweils 4 % und 5 % der Patienten, die Carbosin erhielten. Diese Komplikationen

haben in weniger als 1 % der Patienten zum Tode geführt.

Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten mit normalen Basiswerten

beobachtet. Die Inzidenz von Anämie steigt mit zunehmender Exposition gegenüber Carbosin.

Gastrointestinal:

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel der Patienten in schwerer Form. Übelkeit

tritt bei zusätzlichen 15 % auf. Vorher behandelte Patienten (insbesondere Patienten, die vorher mit

Cisplatin behandelt wurden) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein. Diese Wirkungen verschwinden

normalerweise innerhalb 24 Stunden nach der Behandlung und sprechen im Allgemeinen auf die

antiemetische Medikation an oder werden dadurch vorgebeugt. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn

Carbosin in Kombination mit anderen emetogenen Verbindungen verabreicht wird.

Die anderen gastrointestinalen Beschwerden waren Schmerzen bei 8 % der Patienten, Durchfall und

Verstopfung bei 6 % der Patienten.

Neurologisch:

Periphere Neuropathie (hauptsächlich Parästhesien und Abnahme der osteotendinösen Reflexe) trat

bei 4 % der Patienten, denen Carbosin verabreicht wurde. Patienten über 65 Jahre und Patienten, die

vorher mit Cisplatin behandelt wurden, sowie Patienten, die eine längere Behandlung mit Carbosin

erhalten, scheinen ein höheres Risiko aufzuweisen.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (z. B. Sehstörungen und Geschmacksstörungen) traten bei

1 % der Patienten auf.

Die allgemeine Häufigkeit der neurologischen Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein,

die Carbosin in Kombination erhalten. Dies kann mit der längeren kumulativer Exposition verbunden

sein.

Ototoxizität

Hörstörungen, außer der Sprache, mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4.000-8.000 Hz)

wurden anhand audiometrischer Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % ermittelt. Es wurde

über sehr seltene Fälle von Hypoakusie berichtet.

Bei Patienten mit einem vorgeschädigten Hörorgan durch Cisplatin tritt in manchen Fällen eine weitere

Exazerbation der Hörfunktion während der Behandlung mit Carboplatin auf.

Renal:

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Bei Verabreichung von üblichen Dosen trat die Entwicklung von einer abnormalen Nierenfunktion

gelegentlich auf trotz der Tatsache, dass Carbosin ohne Hochvolumenflüssigkeitshydratation und/oder

forcierte Diurese verabreicht wurde. Ein Anstieg des Serumkreatinins tritt bei 6 % der Patienten, ein

Anstieg des Blutharnstoffnitrogens bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten auf. Diese sind

normalerweise leicht und bei ungefähr der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance war

die empfindlichste Messung der Nierenfunktion bei Patienten, die Carbosin erhielten. Bei 27 % der

Patienten, die einen Basiswert von 60 ml/Min. oder mehr haben, wird eine Reduzierung der Kreatinin-

Clearance während der Carbosintherapie beobachtet.

Elektrolyte:

Abnahmen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium im Serum treten bei jeweils 29 %, 20 %, 22

% und 29 % der Patienten auf. Über Fälle von früher Hyponaträmie wurde insbesondere berichtet. Die

Elektrolytverluste sind leicht und verlaufen meistens ohne klinische Symptome.

Hepatisch:

Eine Veränderung der Leberfunktion bei Patienten mit normalen Basiswerten wurde beobachtet,

einschließlich einer Erhöhung des Gesamtbilirubins in 5 %, SGOT in 15 % und der alkalinen

Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen leicht und reversibel

bei ungefähr der Hälfte der Patienten. Bei einer limitierten Serie von Patienten, die sehr hohe

Dosierungen der Carbosin erhalten und sich einer autologen Knochenmarktransplantation unterziehen,

trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktionstests auf.

Fälle von akuter fulminanter Leberzellennekrose traten nach Verabreichung von hohen Dosen von

Carboplatin auf.

Allergische Reaktionen:

Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen, in manchen Fällen fatal, können in den Minuten nach Verabreichung

der Injektion des Produktes auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, niedriger Blutdruck,

Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.

Sonstige unerwünschte Wirkungen:

Über

sekundäre

akute

Malignitäten

wurde

nach

zytostatischen

Carboplatin-haltigen

Kombinationstherapien berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Malaise sowie Dysgeusie wurden gelegentlich

beobachtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolismus) sowie Einzelfälle von

zerebrovaskulären Ereignissen wurde berichtet.

Über Fälle von Hypertonie wurde berichtet.

Lokale Reaktionen:

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose

verbunden mit Extravasation) wurde berichtet.

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Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

in Belgien über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz -

EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 BRÜSSEL - Webseite: www.fagg-afmps.be -

E-Mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be, beziehungsweise

in Luxemburg über die Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa

Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg - Webseite:

http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei Überdosierung können Komplikationen von Myelosuppression und Leber-, Nieren- und

Gehörfunktionseinschränkung erwartet werden. Eine Überdosierung kann mit Niereninsuffizienz

verbunden sein.

Eine Verbindung zwischen vorübergehenden Sehstörungen und zu hohen Dosen wurde bei Patienten

mit Niereninsuffizienz gemeldet.

Es ist kein Antidot bekannt für die direkte Bekämpfung einer Überdosierung mit Carboplatin. Die

Verabreichung von Dosen, die höher waren als die empfohlenen Dosen hat zu Sehverlust geführt

(siehe Abschnitt 4.4).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und Immunmodulatoren: Platinderivate

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin ist ein Platinkoordinationskomplex, der nach Abspaltung des Zyklobutandicarboxylat-

Anteils und nach Wasseraufnahme des Moleküls, mit DNA reagiert, hauptsächlich "Interstrand-DNA-

Crosslinks" bildend.

Carboplatin geht wie Cisplatin eine Reaktion mit nukleophilen Bindungsplätzen der DNA ein und

verursacht Kreuzverbindungen innerhalb und zwischen den DNA-Strängen mit als Folge eine

Hemmung der Zellproliferation.

5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung von Carboplatin nehmen die Plasmaspiegel des intakten Moleküls

biphasisch mit einer initialen Halbwertzeit von 1-2 Stunden (t1/2

) und einer terminalen Halbwertzeit

(t1/2ß) von 3-6 Stunden ab.

Nach intravenöser Verabreichung von Carboplatin besteht eine lineare Verbindung zwischen der Dosis

und der Konzentration im Plasma des gesamten und des freien (Ultrafiltrat) Platins.

Unverändertes Carboplatin wird im Wesentlichen nicht an Plasmaproteine gebunden. Demgegenüber

werden ungefähr 87 % des Plasmaplatinums innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung irreversibel an

Eiweiße gebunden und langsam eliminiert (t ½ 5 Tage).

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels -Carbosin-SKPD-AfslV119-QRD+productkenm-

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Die Plasma-Clearance von unverändertem Carboplatin erfolgt hauptsächlich durch die renale

Exkretion:

ungefähr 70 % der Gesamtdosen werden innerhalb 24 Stunden ausgeschieden.

Die gesamte Körper-Clearance und die renale Clearance des freien (Ultrafiltrat) Platinums korreliert mit

der glomerulären Filtrationsrate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretion.

Bei Patienten mit einer schlechten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/Min.) sinkt die

Carboplatinexkretion mit einer sinkenden Kreatinin-Clearance; niedrigere Carboplatin-Dosen müssen

bei diesen Patienten verabreicht werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten hat Carboplatin embryotoxische und teratogene Wirkungen gezeigt. (Siehe Abschnitt 4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Ein Kontakt mit Aluminium-haltigem Injektions- oder Infusionsmaterial ist zu vermeiden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

24 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das Verfalldatum ist auf der Verpackung

angegeben: "EXP": Monat-Jahr. Die ersten beiden Zahlen weisen auf den Monat, die letzten vier

Zahlen auf das Jahr hin.

Das Verfalldatum ist der letzte Tag des Monats.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

3 Stunden bei Lagerung unter 25°C, um den Inhalt vor Licht zu

schützen.

24 Stunden bei Lagerung bei 2 – 8 °C

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Carbosin 50 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Injektionsfläschchen mit 5 ml = 50 mg.

Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels -Carbosin-SKPD-AfslV119-QRD+productkenm-

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Carbosin 150 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Injektionsfläschchen mit 15 ml = 150 mg.

Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Carbosin 450 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Injektionsfläschchen mit 45 ml = 450 mg.

Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Carbosin 600 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Injektionsfläschchen mit 60 ml = 600 mg.

Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Verdünnung von Carbosin 10 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung

Das Konzentrat muss mit Glucose 5 % oder mit NaCl 0,9 % zu einem geeigneten Volumen mit einer

minimalen Konzentration von 0,5 mg/ml weiter verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma Belgium AG

Laarstraat 16

B-2610 Wilrijk

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Carbosin 50 mg: BE170222

Carbosin 150 mg: BE170283

Carbosin 450 mg: BE170292

Carbosin 600 mg: BE276936

Art der Abgabe

Verschreibungspflichtig.

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Carbosin 50 mg - Carbosin 150 mg - Carbosin 450 mg

Datum der ersten Erteilung der Zulassung: Juni 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: April 2003

Carbosin 600 mg

Datum der ersten Erteilung der Zulassung: November 2005

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Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: Juli 2012

10. STAND DER INFORMATION

Datum der letzten Überarbeitung: 03/2018.

Datum der letzten Genehmigung: 03/2018.

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