Busilvex

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Busilvex Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • busulfanum 60 mg N,N-dimethylacetamidum, macrogolum 400, um eine Lösung anstelle der 10 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Busilvex Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56739
  • Berechtigungsdatum:
  • 09-09-2004
  • Letzte Änderung:
  • 25-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Warnhinweise, UAW

BUSILVEX®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Busulfanum

Hilfsstoffe: N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Durchstechflaschen mit 60 mg/10 ml

Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Dosierung / Anwendung

Die Verabreichung von Busilvex soll unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der mit der

Konditionierungsbehandlung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Erfahrung hat.

Empfohlenes Dosierungsschema beim Erwachsenen: 0,8 mg/kg KG Busulfan als zweistündige

intravenöse Infusion in Abständen von 6 Stunden über einen Zeitraum von 4 Tagen, insgesamt 16

Dosen; anschliessend 60 mg/kg KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 2 Tage vor der

hämatopoetischen Stammzelltransplantation (BuCy2 Schema).

Es wird empfohlen, mit der Gabe von Cyclophosphamid mindestens bis 24 Stunden nach der 16.

Verabreichung von Busilvex zu warten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und

„Interaktionen“).

Busilvex muss nach Verdünnung als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen

Venenkatheter verabreicht werden. Es darf nicht als schnelle intravenöse Bolusinjektion oder

peripher gegeben werden.

Zubereitung der Infusionslösung: siehe „Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung“.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten soll eine Dosierung gemäss angepasstem Idealkörpergewicht (AIKG)

erfolgen.

Das Idealkörpergewicht (IKG) wird wie folgt berechnet:

IKG Männer (kg) = 50 + 0,91 x (Größe in cm - 152);

IKG Frauen (kg) = 45 + 0,91 x (Größe in cm - 152).

Das angepasste Idealkörpergewicht (AIKG) wird wie folgt berechnet:

AIKG = IKG + 0,25 x (aktuelles Körpergewicht - IKG).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Busulfan im

Urin nur in geringen Mengen als unveränderte Substanz ausgeschieden wird, ist eine Dosisanpassung

für diese Patienten nicht nötig. Es empfiehlt sich besondere Vorsicht bei der Behandlung dieser

Patienten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Insbesondere bei

schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht angezeigt.

Ältere Patienten

Patienten älter als 50 Jahre (n=23) wurden erfolgreich ohne Dosisanpassung mit Busilvex behandelt.

Gleichwohl stehen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Busilvex bei Patienten älter als 60 Jahre

zur Verfügung. Eine Dosisanpassung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Pädiatrie 0 – 18 Jahre

Aktuelles Körpergewicht

(kg)

Busilvexdosis

(mg/kg)

< 9

1,00*

9 bis <16

1,20

16 bis 23

1,10

>23 bis 34

0,95

>34

0,80

* Bei Kindern < 9 kg ist ein therapeutisches Drug-Monitoring im Einzelfall gerechtfertigt,

insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Das Verabreichungsschema entspricht demjenigen für Erwachsene. Anschliessend wird 50 mg/kg

KG pro Tag Cyclophosphamid i.v. über 4 Tage (BuCy4) oder 140 mg/m2 Melphalan i.v. einmalig

(BuMe1) gegeben, frühestens 24 Stunden nach der letzten Busilvexdosis.

Bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Blutwerte einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl sollten bis zur

Normalisierung der Blutwerte häufig kontrolliert werden.

Erwachsene: Absolute Neutrophilenwerte von <0,5x109/l fanden sich im Median 4 Tage nach

Transplantation bei 100 % aller Patienten und normalisierten sich im Median an Tag 10 nach

autologer und an Tag 13 nach allogener Transplantation (mediane Neutropeniedauer 6 bzw. 9 Tage).

Eine Thrombozytopenie (<25x109/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat im Median

nach 5-6 Tagen nach der Transplantation bei 98 % der Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin <

8,0 g/dl) trat bei 69 % der Patienten auf.

Kinder und Jugendliche: Absolutwerte der neutrophilen Granulozyten von < 0,5x109/l fanden sich

bei 100 % aller Patienten im Median 3 Tage nach Durchführung der Transplantation und

normalisierten sich nach 5 bzw. 18,5 Tagen bei autolog bzw. allogen transplantierten Patienten. Eine

Thrombozytopenie (<25x109/l oder erforderliche Thrombozytentransfusion) trat bei 100 % der

Patienten auf. Eine Anämie (Hämoglobin <8,0 g/dl) trat bei 100 % der Patienten auf.

Die Fanconi-Anämie-Zellen sind gegenüber Alkylanzien überempfindlich. Bei der Anwendung von

Busulfan als Bestandteil der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation bei Kindern und

Jugendlichen mit einer Fanconi-Anämie gibt es wenig klinische Erfahrung. Deshalb sollte Busilvex

bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Verwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, fungizid, antiviral, siehe auch „Interaktionen“)

sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen unter Neutropenie erwogen werden.

Thrombozyten- und Bluttransfusionen sowie Wachstumsfaktoren wie G-CSF sollten, wenn

medizinisch indiziert, zum Einsatz kommen.

Für Busulfan liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da

Busulfan hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird, könnte entsprechend den Erfahrungen

mit oraler Behandlung eine erhöhte Toxizität resultieren.

Um eine Hepatotoxizität frühzeitig erkennen zu können, ist eine regelmässige Überprüfung der

Transaminasen, alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins während mindestens 28 Tagen nach

der Transplantation erforderlich.

Als schwere Komplikation während der Behandlung mit Busilvex kann eine

Lebervenenverschlusskrankheit auftreten. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, bei denen bereits

eine Strahlentherapie, 3 oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation

vorgenommen wurde. Zur Reduktion des Risikos soll die erste Cyclophosphamid-Dosis frühestens

24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verabreicht werden.

Die kardialen Funktionen sollen regelmässig überwacht werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).

Busulfan kann eine pulmonale Toxizität verursachen und die Lungentoxizität anderer zytotoxischer

Arzneimittel verstärken. Daher sollte bei Patienten mit mediastinaler oder pulmonaler Bestrahlung in

der Vorgeschichte diese pulmonale Auswirkung berücksichtigt werden.

Die renale Funktion soll während der Therapie mit Busilvex regelmässig überwacht werden.

Bei Behandlung mit hochdosiertem Busulfan ist die Krampfschwelle erniedrigt. Die Patienten sollen

eine antiepileptische Prophylaxe erhalten. Es wird empfohlen, ab 12 Stunden vor der Gabe von

Busilvex bis 24 Stunden nach der letzten Busilvex-Gabe Antikonvulsiva zu verabreichen, wobei

Benzodiazepinen gegenüber Phenytoin der Vorrang gegeben werden sollte (siehe „Interaktionen“).

Antiemetika sollen vor der ersten Behandlung mit Busilvex verabreicht und während der gesamten

Behandlungsdauer nach einem festgelegten Schema und gemäss der üblichen klinischen

Vorgehensweise gegeben werden (siehe auch „Interaktionen“).

Das erhöhte Risiko einer sekundären malignen Tumorerkrankung sollte dem Patienten erklärt werden

(siehe „Präklinische Daten“).

Fertilität: Busulfan und N,N-Dimethylacetamid können die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die

mit Busilvex behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu

6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Bei männlichen Patienten wurde über Impotenz, Sterilität,

Azoospermie und Hodenatrophie berichtet. Es wird empfohlen, sich über die Möglichkeit der

Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung beraten zu lassen, da es durch die Behandlung

mit Busilvex zu einer irreversiblen Infertilität kommen kann.

Bei Patientinnen im Präklimakterium kommt es häufig zur Ovulationshemmung und Amenorrhö mit

klimakterischen Symptomen. Das Einsetzen der Pubertät kann verhindert werden.

Bei hochdosierten Konditionierungsbehandlungen, in denen Busulfan in Kombination mit einer

anderen Konditionierungsbehandlung verabreicht wurde, kam es nach einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation zu Fällen thrombotischer Mikroangiopathie, zum Teil mit fatalem

Ausgang.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wechselwirkung zwischen Busulfan i.v. und

Itraconazol durchgeführt. In den veröffentlichten Studien wird beschrieben, dass die Anwendung von

Itraconazol bei Patienten, die Busulfan hochdosiert erhalten, zu einer Verringerung der Busulfan-

Clearance führen kann. Patienten, die Itraconazol zusammen mit Busulfan i.v. erhalten, sollen auf

Anzeichen einer Busulfan-Toxizität überwacht werden.

Bei der Kombination von Busulfan mit Fluconazol oder 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron und

Granisetron wurde keine Wechselwirkung beobachtet.

In Kombination mit Metronidazol wurde eine erhöhte Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von

Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.

Das Zeitintervall zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis kann die

Entstehung einer Toxizität beeinflussen. Eine Verringerung der Häufigkeit der

Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten

beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Dosis ein

Abstand von mindestens 24 Stunden lag. Das gleiche wurde für Melphalan berichtet.

Paracetamol vermindert die Glutathion-Spiegel in Blut und Gewebe; bei Kombination mit Busulfan

kann deshalb die Busulfan-Clearance vermindert sein. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von

Paracetamol, wenn dieses innerhalb 72 Stunden vor oder gleichzeitig mit Busilvex verabreicht wird.

Es wurde bei der Anwendung von Benzodiazepinen wie Diazepam, Clonazepam oder Lorazepam zur

Vermeidung von Krampfanfällen zusammen mit hochdosiertem Busulfan über keine

Wechselwirkung berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Busulfan wurde in einer

Studie über eine 19 %ige Reduktion der AUC von Busulfan ohne Beeinträchtigung der Clearance

berichtet. In einer zweiten Studie wurde keine Interaktion beobachtet.

Schwangerschaft / Stillzeit

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert; folglich

ist Busilvex während der Schwangerschaft kontraindiziert. In präklinischen Studien verursachte

Busulfan embryofetale Letalität und Missbildungen (siehe „Präklinische Daten“).

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan und N,N-Dimethylacetamid in die Muttermilch übergehen. Vor

Beginn einer Therapie mit Busilvex muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten unter Behandlung mit hochdosiertem Busulfan sind zu diesen Aktivitäten nicht in der

Lage.

Unerwünschte Wirkungen

Als erwartete Folge der Konditionierung und des Verlaufs der hämatopoetischen

Stammzelltransplantation muss mit einer schweren Toxizität bezüglich der Myelogenese, Leber und

Lunge gerechnet werden. Diese schliesst Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung ein, die bei

allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation die Hauptursache von Morbidität und

Mortalität sind.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen (n = 103) und bei Kindern

und Jugendlichen (n = 55) beobachtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben: sehr häufig

(> 10 %), häufig (> 1 % ≤ 10 %), gelegentlich (> 0,1 % ≤ 1 %), selten (> 0,01 % ≤ 0,1 %), sehr

selten (≤ 0,01 %).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Fieber (87 %), eine oder mehrere infektiöse Episoden (39 %).

Häufig: Pneumonie, davon 1 tödlicher Fall.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Die Myelosuppression ist die angestrebte und erwartete Wirkung der Behandlung.

Sehr häufig: Leukopenie (96 %), Thrombozytopenie (94 %) und Anämie (88 %).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: allergische Reaktionen (32 %), Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) (18 %).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (71 %), Hypomagnesiämie (64 %), Hyperglykämie (62 %),

Hypokaliämie (58 %), Hypokalzämie (43 %), Hypophosphatämie (21 %).

Häufig: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Angst (65 %), Depressionen (20 %).

Häufig: Verwirrtheit.

Gelegentlich: Halluzinationen, Agitation, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (81 %), Kopfschmerz (69 %), Schwindel (26 %).

Gelegentlich: Delirium, Enzephalopathie, Hirnblutung, epileptische Anfälle

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (50 %),

Häufig: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Kardiomegalie, Perikarderguss, Perikarditis, Verminderung

der Auswurffraktion.

Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Thrombose (28 %), Hypertonie (26 %), Vasodilatation (23 %), Hypotonie (19 %).

Gelegentlich: Thrombose der Arteria femoralis, Capillary-leak-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Rhinitis (44 %) und Husten (36 %), Atemgeräuschsanomalien (34 %), Epistaxis (23 %),

Pharyngitis (27 %), Dyspnoe (23 %), Schluckauf (17 %), Asthma (17 %).

Häufig: Hyperventilation, alveoläre Blutung, Atelektase, Pleuraerguss.

Gelegentlich: Hypoxie.

Einzelfälle: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (97 %), Erbrechen (91 %), Stomatitis (96 %), Diarrhöe (81 %), Anorexie

(80 %), Dyspepsie (40 %), Obstipation (31 %), Anusbeschwerden (24 %).

Häufig: Oesophagitis, Ileus, Hämatemesis.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung.

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (37 %), beträchtlicher Anstieg der SGPT (25 %), der alkalischen

Phosphatase (12 %), Gelbsucht (12 %), Erhöhung der SGOT (10 %).

Häufig: Hepatomegalie, Lebervenenverschlusskrankheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Rash (65 %), Pruritus (29 %), Alopezie (15 %).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Brustschmerzen (23 %), Rückenschmerzen (18 %), Myalgien (17 %), Arthralgien

(13 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels (17 %), Dysurie (13 %), Oligurie (11 %).

Häufig: Hämaturie, Urämie, Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Oedeme (71 %), abdominale Schmerzen (63 %), Asthenie (57 %), Schüttelfrost (47 %),

unspezifische Schmerzen (40 %), Schmerzen oder Entzündung an der Einstichstelle (23 %).

Zusätzlich beobachtete unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen:

Sehr häufig: Mukositis (58 %), Erhöhung der Gamma-GT (31 %), febrile Neutropenie (22 %),

Aszites (14 %), Müdigkeit (11 %).

Häufig: Febrile Aplasie, Splenomegalie, Hypoalbuminämie, Tachypnoe, Proktitis, Flatulenz,

Gastritis, Melaena, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Gastroenteropathie, Leberschmerz, Erythem,

Pigmentationsstörungen, Gesichtsödem, Desquamation, Dermatitis exfoliativa, Gesässschmerz,

Harnretention, Ohrenschmerz, Petechien.

Aus Post-marketing Berichten wurden Einzelfälle von Zahn-Hypoplasie gemeldet.

Überdosierung

Der hauptsächliche toxische Effekt ist eine schwere Myeloablation und eine Panzytopenie. Aber

Zentralnervensystem, Leber, Lunge und Gastrointestinaltrakt können auch betroffen sein.

Es ist kein Antidot für Busulfan bekannt.

Literaturangaben zufolge ist Busulfan dialysierbar. Daher sollte eine Dialyse im Falle einer

Überdosierung erwogen werden.

Es muss beachtet werden, dass eine Überdosierung mit Busilvex auch eine erhöhte N,N-

Dimethylacetamid-Exposition zur Folge hat. Es ist kein spezifisches Antidot für eine N,N-

Dimethylacetamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollen allgemeine

symptomatische Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: L01AB01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Busulfan (1,4-Butandioldimethansulfonat) ist ein bifunktionelles Alkylans. In wässrigem Medium

entstehen durch die Freisetzung der Methansulfonatgruppen Carbeniumionen, welche die DNA

alkylieren. Dieser Mechanismus ist vermutlich hauptsächlich für den zytotoxischen Effekt von

Busulfan verantwortlich.

Klinische Wirksamkeit

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid als

Behandlung vor einer konventionellen allogenen oder autologen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation wurde in zwei prospektiven, nicht randomisierten, offenen, nicht

kontrollierten klinischen Studien gezeigt.

In die Studien wurden Patienten mit folgenden Erkrankungen aufgenommen:

Akute Leukämie nach erster Remission, im Rezidiv oder bei Induktionsversagen; chronisch-

myeloische Leukämie in der chronischen oder akzelerierten Phase; Hodgkin-Krankheit oder primär

refraktäres oder rezidivierendes Non-Hodgkin-Lymphom; myelodysplastisches Syndrom.

Bei allen Patienten trat eine ausgeprägte Myelosuppression auf. Die absolute Neutrophilenzahl

(ANZ) von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogenen Patienten nach 13 Tagen (Spanne: 9-29

Tage) und bei den autologen Patienten nach 10 Tagen (Spanne: 8-19 Tage) erreicht. Die

Gesamtmortalität bzw. die rezidivfreie Mortalität mehr als 100 Tage nach der Transplantation betrug

bei den allogenen Patienten 13 % (8/61) bzw. 10 % (6/61). Bei den autologen Patienten gab es

innerhalb dieses Zeitraumes keinen Todesfall.

Recovery nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen: Ein

Absolutwert der neutrophilen Granulozyten von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogen

transplantierten Patienten nach 21 Tagen (Spannweite 12-47 Tage) und bei den autolog

transplantierten Patienten nach 11 Tagen (Spannweite 10-15 Tage) erreicht. 93 % der allogen

transplantierten Patienten zeigten einen kompletten Chimerismus.

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Verabreichung von Busulfan beim Erwachsenen in Dosen bis zu 1 mg/kg ist der

Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen dosisproportional.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,62 und 0,85 l/kg. Die Konzentrationen von Busulfan in der

Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasma vergleichbar. Die Bindung an

Plasmaproteine beträgt 39 %, davon etwa 7 % reversibel und 32 % irreversibel. 47 % werden

irreversibel an Blutzellen gebunden.

Metabolismus

Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels

Glutathion-S-Transferase in der Leber). Das Glutathion-Konjugat wird anschliessend durch

Oxidation in der Leber weiter zu Tetrahydrothiophen-1-oxid, Sulfolan und 3-Hydroxysulfolan

metabolisiert. Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Mass zur Wirksamkeit oder

Toxizität bei.

Elimination

Die Gesamtplasma-Clearance beträgt 2,25 - 2,74 ml/min/kg, die terminale Halbwertszeit 2,8 - 3,9

Stunden.

Die Elimination erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten und nur zu etwa 1 % als

unveränderte Substanz. Etwa 30 % der verabreichten Dosis werden in 48 Stunden über den Urin

ausgeschieden. Die Elimination über die Fäzes ist unwesentlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Busulfan

wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter von über

60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen liegt die Clearance bei 2,49 - 3,92 ml/min/kg, die terminale

Halbwertszeit beträgt 2,26 - 2,52 Stunden.

Eine pharmakokinetische Kohortenstudie an einem Kollektiv von 205 Kindern wurde durchgeführt.

Das Kollektiv zeigte eine adäquate Verteilung bezüglich Körpergewicht (3,5 bis 62,5 kg; 3,5 – 9 kg

N=67, 9 – 16 kg N=72, über 16 kg N=66) sowie bezüglich biologischer und krankheitsbezogener

Charakteristika (maligne und nicht-maligne) und ist daher repräsentativ für die ausgeprägte

Heterogenität HSCT-behandelter Kinder. Diese Studie zeigte, dass das Körpergewicht - vor

Körperoberfläche oder Alter - die Hauptkovariable zur Erklärung der pharmakokinetischen

Variabilität von Busulfan bei Kindern ist.

Die für Kinder empfohlene Dosis (wie detailliert im Abschnitt „Dosierung/Anwendung“

beschrieben) ermöglichte es, dass über 70 % und bis zu 90% der Kinder mit einem Körpergewicht

≥ 9 kg das therapeutische Fenster (900 – 1500 µmol/l*min) erreichten. Eine höhere Variabilität

wurde jedoch bei Kindern mit einem Körpergewicht < 9 kg beobachtet, was bei 60 % dieser Kinder

zur Erreichung des therapeutischen Fensters (900 – 1500 µmol/l*min) führte. Bei den 40 % der

Kinder mit einem Körpergewicht von < 9 kg, die Werte außerhalb des Zielbereiches zeigten, lagen

die AUC-Werte gleichmäßig verteilt entweder oberhalb oder unterhalb der Werte des Zielbereiches;

das heißt jeweils 20 % lagen nach Anwendung von 1 mg/kg bei Werten < 900 bzw.

> 1500 µmol/l*min. Aus diesem Grund ist zu erwarten, dass bei Kindern mit einem Körpergewicht

von < 9 kg ein Monitoring des Busulfan-Plasmaspiegels zur Dosisanpassung (therapeutisches Drug-

Monitoring) das Erreichen des Zielbereichs verbessern kann, insbesondere bei sehr jungen Kindern

und Neugeborenen.

Präklinische Daten

Busulfan ist mutagen und clastogen. Bei Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster und bei

der Gerste hat Busulfan mutagene Wirkungen gezeigt. Busulfan induzierte sowohl in vitro (Zellen

von Nagetieren und Menschen) als auch in vivo (Nagetiere und Menschen)

Chromosomenaberrationen. In Zellen von Patienten, denen Busulfan oral verabreicht wurde, konnten

verschiedene Chromosomenaberrationen beobachtet werden.

Auf Grund von Studien an Menschen wird Busulfan als humankarzinogen eingestuft. Die bei Tieren

gesammelten Daten untermauern das karzinogene Potential von Busulfan. Die intravenöse Gabe von

Busulfan bei Mäusen erhöhte signifikant die Inzidenz von Thymus- und Ovarialtumoren.

Busulfan ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Missbildungen und Anomalien umfassten

signifikante Veränderungen des Muskel-Skelett-Systems und der Körpergrösse sowie eine

Gewichtszunahme. Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei der männlichen als auch bei der

weiblichen Nachkommenschaft zu Sterilität, da in Testes und Ovarien keine Keimzellen vorhanden

waren.

Die wiederholte Verabreichung des Lösungsmittels N,N-Dimethylacetamid führt zu Hepatotoxizität,

wobei das erste Zeichen in einem Anstieg der Enzyme im Serum besteht, gefolgt von

histopathologischen Veränderungen der Hepatozyten. Höhere Dosen können zu Lebernekrosen

führen, und nach einmaliger, hochdosierter Exposition können Leberschäden beobachtet werden.

N,N-Dimethylacetamid hat bei Ratten teratogene Wirkungen. Die Verabreichung von N,N-

Dimethylacetamid in Dosen von 400 mg/kg/Tag während der Organogenese induzierte signifikante

Entwicklungsanomalien. Die Missbildungen umfassten schwerwiegende Herz- und/oder erhebliche

Gefässanomalien: Truncus arteriosus communis und kein Ductus arteriosus, Koarktation des

Lungenarterienstamms und der Pulmonalarterien, intraventrikuläre Herzfehler. Andere häufig

anzutreffende Anomalien bestanden in Gaumenspalten, Anasarka sowie Skelettanomalien der Wirbel

und Rippen. Bei männlichen und weiblichen Nagetieren führt N,N-Dimethylacetamid zu einer

verminderten Fertilität. Eine an Tag 4 der Gestation verabreichte subkutane Einmaldosis von

2,2 g/kg an Hamstern führte bei 100 % der Versuchstiere zum Ende der Trächtigkeit. Bei Ratten

induzierte die tägliche Verabreichung von N,N-Dimethylacetamid in einer Dosis von 450 mg/kg über

einen Zeitraum von 9 Tagen eine inaktive Spermatogenese.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nur mit den unter

„Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Das im Busilvex-Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid ist mit Kunststoffen inkompatibel

(siehe „Hinweise für die Handhabung“).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP/Verw. bis“ bezeichneten Datum

verwendet werden.

Das Busilvex-Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche

ist es sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Die physikalische und chemische Stabilität nach Verdünnung (siehe „Hinweise für die

Handhabung“) in 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken oder 0,9%iger Natriumchloridlösung

zu Injektionszwecken wurde nachgewiesen für:

- 8 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5°C bei einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml,

- 12 Stunden bei 2-8°C und anschliessend 3 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) bei 20 ± 5°C bei

einer Konzentration 0,1 – 0,5 mg/ml.

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen soll die

gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Busilvex, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die

Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung

Für die Verdünnung von Busilvex dürfen grundsätzlich nur Glasspritzen verwendet werden, da das

im Konzentrat enthaltene N,N-Dimethylacetamid mit Kunststoffen inkompatibel ist. Falls keine

geeigneten Glasspritzen zur Verfügung stehen, können Polypropylenspritzen verwendet werden; die

Verweilzeit des Konzentrats in diesen Spritzen soll jedoch 1 Minute nicht überschreiten. Die

gebrauchsfertige Infusionslösung greift Plastik- und Infusionsbehälter nicht an.

Busilvex muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die erforderliche Menge Busilvex-Konzentrat

wird einer Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % zugesetzt. Die Endkonzentration

von Busulfan muss etwa 0,5 mg/ml betragen.

Die Verabreichung erfolgt als zweistündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter.

Busilvex darf nicht als schnelle Bolusinjektion oder peripher gegeben werden.

Vor und nach jeder Infusion ist der Dauerkatheterschlauch mit ca. 5 ml Natriumchloridlösung 0,9 %

oder Glucoselösung 5 % zu spülen.

Geringe Mengen können unter Verwendung von Spritzenpumpen über 2 Stunden verabreicht

werden. In diesem Fall sollten Infusionssysteme mit minimalem Totraumvolumen (z.B. 0,3 – 0,6 ml)

verwendet werden, die vor Beginn der eigentlichen Busilvex-Infusion mit Arzneimittellösung gefüllt

und nach der Infusion mit Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % gespült werden.

Zulassungsnummer

56739 (Swissmedic)

Packungen

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 8 Durchstechflaschen à 10 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil

Stand der Information

August 2017

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