Botox 50 Allergan-Einheiten

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Botox 50 Allergan-Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: toxinum botulinicum 50 U. Botox,, albuminum Menschen, natrii chloridum, für Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Botox 50 Allergan-Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis, Strabismus, Nackendystonie, Spitzfussstellung, fokale Spastizitäten, Hyperhidrosis axilliae, Harninkontinenz in Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung bei Erwachsenen, Behandlung der überaktiven Blase bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf Anticholinergika ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln aufweisen.

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 52433
  • Berechtigungsdatum:
  • 04-11-1994
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

BOTOXâ

Zusammensetzung

Wirkstoff: Toxinum botulinicum A*.

* aus Clostridium botulinum

Hilfsstoffe: Albuminum humanum, Natrii chloridum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

100 Allergan-Einheiten pro Durchstechflasche.

Zur intramuskulären und intradermalen Anwendung.

Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar.

Eine Einheit entspricht der LD50 nach intraperitonealer Injektion bei Mäusen unter definierten

Bedingungen.

BOTOX® erscheint als dünne weisse Ablagerung am Boden der Durchstechflasche, welche

möglicherweise schwierig zu erkennen ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BOTOX® ist indiziert für:

Neurologische Erkrankungen:

·symptomatische Behandlung des Blepharospasmus, des Spasmus hemifacialis und assoziierter

fokaler Dystonien, ebenso zur Korrektur des Strabismus bei Patienten über 12 Jahren.

·symptomatische Behandlung der zervikalen Dystonie (Torticollis spasticus) bei Erwachsenen.

·Behandlung von fokalen Spastizitäten, einschliesslich Spastizitäten in den oberen Extremitäten, die

mit Schlaganfall einhergehen.

·Symptomatische Behandlung der dynamischen Spitzfussstellung (Equinus-Deformität) ohne

Retraktion und ohne bedeutende Atrophie aufgrund spastischer Störungen bei Patienten mit infantiler

Zerebralparese, die 2 Jahre und älter sind.

Blasenfunktionsstörungen:

·Behandlung der überaktiven Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige

Miktion bei erwachsenen Patienten, die nicht ausreichend auf Anticholinergika ansprechen oder eine

Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln aufweisen.

·Behandlung der Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität in Zusammenhang mit

einer neurologischen Erkrankung (wie z.B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose) bei

Erwachsenen.

Erkrankungen der Haut und mit der Haut verbundene Erkrankungen:

·Behandlung der primären Hyperhidrosis axillae bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-

Einheiten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinumtoxin-

Präparate.

Hinsichtlich „Hinweise zur Handhabung“ und „Entsorgung“ der Durchstechflaschen siehe „Sonstige

Hinweise“.

Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Dosisanpassung bei der Anwendung für ältere Patienten erforderlich. Initial

sollte mit der niedrigsten empfohlenen Wirkdosis für die jeweilige Indikation begonnen werden. Für

Wiederholungsinjektionen wird die niedrigste Wirkdosis und Einhaltung des grösstmöglichen

klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen empfohlen. Ältere Patienten mit

umfangreicher medizinischer Vorgeschichte und Begleitmedikation sollten mit Vorsicht behandelt

werden (für weitere Informationen siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“ und

„Eigenschaften/Wirkungen“).

Kinder und Jugendliche

Über die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von Blepharospasmus,

Spasmus hemifacialis und Strabismus liegen keine Untersuchungen mit Kindern unter 12 Jahren vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, von

fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall, primärer

Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener

Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen.

Keine Daten sind verfügbar.

Art der Anwendung

BOTOX® darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis in der Behandlung

und der Anwendung der erforderlichen Ausstattung angewendet werden. Je nach Indikationsgebiet

sollte die Diagnosestellung und Anwendung von BOTOX® möglichst in Zusammenarbeit mit einem

Neurologen, Ophthalmologen, Pädiater, Kinderorthopäden, Dermatologen oder Urologen erfolgen.

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen

optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden.

Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten.

Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt

werden sollte.

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis

Nur bei Patienten über 12 Jahren.

Empfohlene Nadel:

Sterile 27-30 Gauge/0,40-0,30 mm Nadel.

Applikationshinweise: Eine elektromyographische Kontrolle (EMG) ist nicht erforderlich.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene initiale Dosis beträgt 1,25-2,5 Einheiten. Die Injektion

erfolgt in den medialen und lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des

Oberlids und den lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Unterlids.

Zusätzliche Injektionsstellen in der Augenbraue, dem lateralen M. orbicularis

oculi und im oberen Gesichtsbereich sind möglich, wenn Spasmen hier das

Sehen beeinträchtigen.

Maximale

Gesamtdosis:

Die Initialdosis pro Auge sollte 25 Einheiten nicht übersteigen. Für die

Behandlung des Blepharospasmus sollte die Gesamtdosis von 100 Einheiten

alle 12 Wochen nicht überschritten werden.

Zusätzliche

Informationen:

Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden

werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der

Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann

sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann gering

gehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid

verzichtet wird. In den nachfolgenden Abbildungen sind die möglichen

Injektionsstellen dargestellt:

In der Regel tritt die Wirkung in den ersten drei Tagen ein und erreicht ein Maximum 1-2 Wochen

nach der Behandlung. Jede Behandlung hält etwa 3 Monate an, dann können die Injektionen

unbegrenzt wiederholt werden. Anlässlich weiterer Behandlungen kann die Dosis maximal

verdoppelt werden, wenn die Dosierung der Initialbehandlung sich als nicht ausreichend erwiesen

hat.

Der Nutzen scheint gering zu sein, wenn mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle injiziert

werden. Auch kommt es zu keinem zusätzlichen Nutzen, wenn in kürzeren Abständen behandelt

wird als alle drei Monate.

Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf

unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln

BOTOX® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.

Strabismus

Nur bei Patienten über 12 Jahren.

Empfohlene Nadel:

Sterile 27 Gauge/0,40 mm Nadel.

Applikationshinweise:

Eine BOTOX®-Lösung mit 2,5 Allergan-Einheiten pro 0,1 ml wird

zubereitet (siehe „Hinweise für die Handhabung“ und „Entsorgung“ unter

„Sonstige Hinweise“).

BOTOX® ist zur Injektion in die extraokularen Muskeln mittels

elektromyographischer Führung bestimmt.

Um das Auge auf die BOTOX® Injektion vorzubereiten, sollten einige

Tropfen eines Lokalanästhetikums und einer okularen abschwellenden

Lösung einige Minuten vor der Injektion verabreicht werden.

Empfohlene Dosis:

Initialdosen: Es sollen die niedrigsten Dosen zur Behandlung von leichten

Abweichungen und höhere Dosen für stärker ausgeprägte Abweichungen

angewendet werden.

Folgende Initialdosen in Einheiten werden empfohlen (die niedrigere Dosis

ist für kleinere Schielwinkel vorgesehen):

·Für vertikale Muskeln und für horizontales Schielen von weniger als

20 Prismendioptrien: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten (0,05–0,10 ml) in jeden

Muskel.

·Für horizontales Schielen von 20-50 Prismendioptrien:

2,5 Einheiten - 5,0 Einheiten (0,10–0,20 ml) in jeden Muskel.

·Für Lähmung des äusseren Nervus oculomotorius, die einen Monat oder

länger anhält: 1,25 Einheiten - 2,5 Einheiten in den M. rectus medialis.

Maximale

Gesamtdosis:

Die maximale empfohlene Dosis als Einzelinjektion in einen Augenmuskel

beträgt 25 Einheiten.

Das empfohlene Injektionsvolumen von BOTOX®, das zur Behandlung des

Strabismus verabreicht wird, beträgt zwischen 0,05 ml - 0,15 ml pro Muskel.

Zusätzliche

Informationen:

Die Initialdosen von verdünntem BOTOX® führen üblicherweise ein bis

zwei Tage nach der Injektion zu einer Paralyse der injizierten Muskeln. Die

Intensität der Paralyse nimmt in der ersten Woche zu. Die Lähmung hält 2-

6 Wochen an und nimmt dann schrittweise über eine etwa gleich lange

Periode ab. Überkorrekturen, die länger als 6 Monate anhalten, sind selten.

Etwa die Hälfte der behandelten Patienten benötigen zusätzliche Dosen

infolge einer unzureichenden Paralyse des Muskels nach der Initialdosis oder

wegen mechanischen Faktoren wie ausgeprägte Abweichungen oder

Einschränkung oder wegen Fehlen von motorischer binokularer Fusion, um

die Anpassung zu stabilisieren.

Folgedosen bei residualem Schielen oder Rezidiven:

Es wird empfohlen, die Patienten 7-14 Tage nach jeder Injektion wieder zu

untersuchen und die Wirkung der Dosis zu beurteilen. Folgedosen bei

Patienten, die eine ausreichende Paralyse des Zielmuskels aufweisen, sollten

gleich hoch wie die Initialdosis sein.

Folgedosen bei Patienten, die eine unvollständige Paralyse des Zielmuskels

aufweisen, können bis doppelt so hoch sein wie die zuvor verabreichte Dosis.

Folgeinjektionen sollten nicht verabreicht werden, bis die Wirkungen der

vorangehenden Dosis abgeklungen sind, was sich in der wieder hergestellten

Funktion der injizierten und benachbarten Muskeln nachweisen lässt.

Zervikale Dystonie

Nur bei Erwachsenen.

Empfohlene Nadel:

Geeignete Nadel (in der Regel 25-30 Gauge/0,50-0,30 mm).

Applikationshinweise:

In klinischen Studien wurde BOTOX® zur Behandlung der zervikalen

Dystonie üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator

scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis, M. semispinalis, M. longissimus

und/oder den M. trapezius injiziert. Diese Liste ist nicht vollständig, da alle

Muskeln, die für die Kontrolle der Kopfhaltung verantwortlich sind, beteiligt

sein können und deshalb eventuell behandelt werden müssen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen werden bei Frauen häufiger beobachtet,

deshalb sollte bei der Wahl der Dosis die Muskelmasse und der Grad der

Hypertrophie bzw. der Atrophie des zu behandelnden Muskels in Betracht

gezogen werden. Das Muster der Muskelaktivierung kann sich bei der

zervikalen Dystonie spontan ändern, ohne dass sich das klinische

Erscheinungsbild der Dystonie ändert.

Wenn der betreffende Muskel nicht eindeutig identifiziert werden kann,

sollte die Injektion unter EMG-Kontrolle erfolgen.

Empfohlene Dosis:

Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Einheiten insgesamt zu

injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen

vorgenommen werden.

In den ursprünglichen kontrollierten klinischen Studien zum Wirksamkeits-

und Sicherheitsnachweis bei zervikaler Dystonie wurden Dosen von

rekonstituiertem BOTOX® von 140 bis 280 Einheiten eingesetzt. In

aktuelleren Untersuchungen wurde eine Dosierung von 95-360 Einheiten

(mit einer ungefähren mittleren Dosis von 240 Einheiten) gewählt.

Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste

Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten

appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als

100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu

minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.

Maximale

Gesamtdosis:

Eine Gesamtdosis von 300 Einheiten pro Behandlung darf nicht überschritten

werden. Die optimale Anzahl der Injektionsstellen hängt von der Grösse des

Muskels ab. Eine Wiederholungsbehandlung ist vor Ablauf von 10 Wochen

nicht empfohlen.

Zusätzliche

Informationen:

Klinische Verbesserungen sind im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden

Wochen mit einem Maximum nach ca. 6 Wochen nach der Behandlung zu

beobachten. Die Wirkungsdauer zeigte im Rahmen der klinischen Studien

starke Schwankungsbreiten (von 2 bis 33 Wochen) bei einer mittleren Dauer

von 12 Wochen.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Nur bei Erwachsenen.

Empfohlene Nadel:

Sterile 25, 27 oder 30 Gauge Nadel in oberflächliche Muskeln und 22 Gauge

Nadel in tiefer liegende Muskeln.

Applikationshinweise

Für die Lokalisation der involvierten Muskeln kann die EMG-Führung oder

die Nervenstimulation hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX® an

mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmässigerer Kontakt mit den

Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei grossen Muskeln

besonders nützlich ist.

Empfohlene Dosis:

Die genaue Dosierung erfolgt individuell. Dosis und Anzahl der

Applikationsorte sind abhängig von Grösse, Anzahl und Lage der

involvierten Muskeln, vom Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche und

dem Ansprechen des Patienten auf frühere Behandlung.

Höhere Dosen können zu einer längerdauernden Muskeltonusreduktion

führen. Das Ausmass der Muskelspastizität und der involvierten

Muskelgruppen kann sich mit der Zeit ändern und eine Änderung in der

Dosierung von BOTOX® und der zu injizierenden Muskeln erwogen werden.

Folgende initiale Dosierungen und Applikationsorte sind empfohlen:

Muskel

Gesamtdosierung

Anzahl der Injektionsstellen

Biceps brachii

50-200 Einheiten; bis zu 4

Flexor digitorum profundus 7,5-30 Einheiten; 1-2

Flexor digitorum sublimis

7,5-30 Einheiten; 1-2

Flexor carpi radialis

15-60 Einheiten; 1-2

Flexor carpi ulnaris

10-40 Einheiten; 1-2

Maximale

Gesamtdosis:

In klinischen Studien wurde bei Erwachsenen eine Dosierung von 360 Einheiten

nicht überschritten. Die Gesamtdosis wurde jeweils auf die ausgewählten Muskeln

aufgeteilt (meist in den Flexormuskel des Ellbogens, des Handgelenks und der

Finger). Generell sollte die Dosis 6 Einheiten/kg Körpergewicht nicht

überschreiten.

Zusätzliche

Informationen:

In der Regel tritt eine Besserung des Muskeltonus innerhalb von 2 Wochen mit

einem Maximum nach 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung ein.

Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn der klinische

Effekt der vorangegangenen Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als

alle zwei Monate.

Infantile Zerebralparese - Dynamische Spitzfussstellung

Kinder von 2 Jahren

und älter.

Empfohlene Nadel:

Sterile 23-26 Gauge/0,60-0,45 mm Nadel.

Applikationshinweise:

Sie wird als aufgeteilte Dosis in einzelnen Injektionen in den medialen bzw.

lateralen Muskelkopf des betroffenen M. gastrocnemius injiziert.

Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden bei

Patienten, die gleichzeitig Injektionen in andere Muskelgruppen benötigen

oder falls vermutet wird, dass die genannte Dosierung zu einer

übermässigen Schwächung der behandelten Muskeln führen könnte, etwa

bei Patienten mit kleinen Muskeln.

Empfohlene Dosis:

Hemiplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 4 Einheiten/kg

Körpergewicht zur Injektion in das betroffene Bein.

Diplegie: die anfänglich empfohlene Gesamtdosis beträgt 6 Einheiten/kg

Körpergewicht und wird auf beide Beine verteilt.

Maximale

Gesamtdosis:

200 Einheiten.

Zusätzliche

Informationen:

Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei

Wochen nach der Injektion auf. Wiederholungsinjektionen sollten erst

verabreicht werden, wenn der klinische Effekt der vorangegangenen

Injektion abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate.

Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein

Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Injektion in den Detrusor-Muskel

Nur bei Erwachsenen.

Zum Zeitpunkt der Behandlung sollten Patienten nicht an einer akuten Infektion der Harnwege

leiden.

Antibiotika sollten prophylaktisch 1-3 Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und 1-

3 Tage nach der Behandlung verabreicht werden.

Empfohlen wird, dass Patienten eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern

mindestens 3 Tage vor dem Injektionsvorgang absetzen. Mit Antikoagulantien behandelte Patienten

müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu senken.

Überaktive Blase:

Empfohlene Nadel:

Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Die

Injektionsnadel sollte vor Beginn der Injektionen mit ungefähr 1 ml des

rekonstituierten BOTOX® (abhängig von der Nadellänge) gefüllt

(vorbereitet) werden, um daraus alle Luft zu entfernen.

Applikationshinweise

Eine intravesikale Instillation mit einem verdünnten Lokalanästhetikum mit

oder ohne Sedierung kann vor der Injektion, je nach üblicher Vorgehensweise

vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische Instillation

durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler Kochsalzlösung vor den

nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült werden.

Das rekonstituierte BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/10 ml) wird in den

Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung

des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung

instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu

erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.

Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und

20 Injektionen von jeweils 0,5 ml (Gesamtvolumen 10 ml) in einem Abstand

von ungefähr 1 cm (siehe Abbildung unten) gesetzt werden. Als

Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische

Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht

wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung

der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung nicht drainiert werden, damit der

Patient vor dem Verlassen der Klinik seine Fähigkeit zum Wasserlassen

zeigen kann. Der Patient sollte über mindestens 30 Minuten nach der

Injektion beobachtet werden und bis eine spontane Entleerung der Blase

erfolgt ist.

Empfohlene

Dosis:

Die empfohlene Dosis beträgt 100 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form von je

0,5 ml (5 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 20 Stellen im Detrusor-Muskel

verteilt.

Zusätzliche

Informationen:

Eine klinische Verbesserung kann innerhalb von 2 Wochen eintreten. Eine erneute

Injektion sollte für Patienten erwogen werden, bei denen der klinische Effekt der

vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die mediane Dauer bei klinischen

Phase-III-Studien betrug 166 Tage [~24 Wochen]). Die erneute Injektion sollte

jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-Injektion

durchgeführt werden.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:

Empfohlene Nadel:

Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Die

Injektionsnadel sollte vor Beginn der Injektionen mit ungefähr 1 ml

(abhängig von der Nadellänge) gefüllt (vorbereitet) werden, um daraus alle

Luft zu entfernen.

Applikationshinweise:

Eine intravesikale Instillation mit verdünnten Anästhetika mit oder ohne

Sedierung oder Allgemeinanästhesie kann vor der Injektion, je nach üblicher

Vorgehensweise vor Ort, angewendet werden. Wird eine lokale anästhetische

Instillation durchgeführt, sollte die Blase entleert und mit steriler

Kochsalzlösung vor den nächsten Schritten des Injektionsvorgangs gespült

werden.

Das rekonstituierte BOTOX® (200 Allergan-Einheiten/30 ml) wird in den

Detrusor-Muskel über ein flexibles oder starres Zystoskop unter Vermeidung

des Trigonums injiziert. Die Blase sollte mit ausreichend Kochsalzlösung

instilliert werden, um für die Injektionen eine ausreichende Visualisierung zu

erreichen. Eine übermässige Dehnung sollte jedoch vermieden werden.

Die Nadel sollte ungefähr 2 mm in den Detrusor-Muskel eingeführt und 30

Injektionen von jeweils 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) in einem Abstand von

ungefähr 1 cm (siehe Abbildung oben) gesetzt werden. Als

Abschlussinjektion sollte ungefähr 1 ml sterile physiologische

Kochsalzlösung injiziert werden, damit die vollständige Dosis verabreicht

wird. Nach Verabreichung der Injektionen sollte die für die Visualisierung

der Blasenwand verwendete Kochsalzlösung drainiert werden. Der Patient

sollte über mindestens 30 Minuten nach der Injektion beobachtet werden.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene Dosis beträgt 200 Allergan-Einheiten BOTOX® in Form

von je 1 ml (~6,7 Allergan-Einheiten) Injektionen auf 30 Stellen im Detrusor-

Muskel verteilt.

Zusätzliche

Informationen:

Eine klinische Verbesserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen

ein. Eine erneute Injektion sollte für die Patienten erwogen werden, bei denen

der klinische Effekt der vorangegangenen Injektion nachgelassen hat (die

mediane Dauer bei klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (~36-

42 Wochen) für BOTOX® (200 Allergan-Einheiten)). Die erneute Injektion

sollte jedoch nicht früher als 3 Monate nach der vorangegangenen Blasen-

Injektion durchgeführt werden.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hyperhidrosis axillae

Nur bei Erwachsenen.

Empfohlene Nadel:

Sterile 30 Gauge-Nadel.

Applikationshinweise:

Der hyperhidrotische Bereich kann anhand von Anfärbungsverfahren wie

z.B. mit dem Minor-Test (Jod/Stärke) ermittelt werden.

Empfohlene Dosis:

50 Einheiten BOTOX® (100 Allergan-Einheiten/4,0 ml) werden intradermal

injiziert, und zwar gleichmässig verteilt an mehreren Stellen etwa 1-2 cm

auseinander innerhalb des hyperhidrotischen Bereichs jeder betroffenen

Achselhöhle.

Maximale

Gesamtdosis:

Da andere Dosierungen als 50 Einheiten pro Achselhöhle nicht untersucht

wurden, können sie nicht empfohlen werden. Injektionen sollten nicht

häufiger als alle 16 Wochen wiederholt werden.

Zusätzliche

Informationen:

In der Regel tritt eine Besserung des klinischen Zustandes innerhalb der

ersten Woche nach der Injektion ein. Wiederholungsinjektionen sollten erst

verabreicht werden, wenn die klinische Wirkung der vorangegangenen

Injektion abklingt und der behandelnde Arzt bzw. Ärztin dies für erforderlich

hält. Erfahrungsgemäss hält jede Behandlung 4-7 Monate an.

ALLE INDIKATIONEN:

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt

eintreten, sind folgende Massnahmen durchzuführen:

·Klinische Verifizierung der Toxinwirkung auf den injizierten Muskel; dies kann eine

elektromyographische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten.

·Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert

werden sollen, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher

Gegenmuskel, Antikörperbildung.

·Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform.

Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann

eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden: 1.)

Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens, 2.)

EMG-Ableitung, 3.) Einhaltung eines 3-Monatsintervalls zwischen der Initial- und der

Wiederholungsbehandlung.

Beim Ausbleiben des therapeutischen Effektes oder beim Nachlassen der Wirkung bei

Wiederholungsinjektionen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Botulinumtoxin Typ A oder einem der

Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

·Infektion an der(n) vorgesehenen Injektionsstelle(n).

BOTOX® Injektionen in den Detrusor-Muskel sind ebenfalls kontraindiziert bei:

·Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung an einem Harnwegsinfekt leiden.

·Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung an einer akuten Harnretention leiden und die nicht

routinemässig katheterisiert werden.

·Patienten, die nicht willens und/oder fähig sind, falls notwendig nach der Behandlung einen

Katheter zu verwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die empfohlenen Dosierungen und Häufigkeiten der Anwendung von BOTOX® sollten nicht

überschritten werden, da es zu einer Überdosierung, einer gesteigerten Muskelschwäche, der

Ausbreitung des Toxins fern von der Injektionsstelle und der Bildung von neutralisierenden

Antikörpern kommen kann. Als Anfangsdosis bei nicht vorbehandelten Patienten sollte die niedrigste

empfohlene Dosis für die spezielle Indikation verabreicht werden.

Ärzte und Patienten müssen sich bewusst sein, dass unerwünschte Wirkungen auftreten können,

obwohl vorherige Injektionen gut vertragen wurden. Daher ist bei jeder Verabreichung Vorsicht

geboten.

Es wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die sich auf die Ausbreitung des Toxins fern von der

Injektionsstelle beziehen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). In manchen Fällen führten diese zum

Tode, die wiederum in einigen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder Schwächezuständen

assoziiert waren. Die Symptome entsprechen dem Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin und

wurden Stunden bis Wochen nach der Injektion berichtet. Die Gefahr des Auftretens von

Symptomen ist wahrscheinlich bei Patienten mit Erkrankungen und Begleiterkrankungen am

grössten, die eine Prädisposition für diese Symptome darstellen. Hierzu zählen auch Kinder und

Erwachsene, die aufgrund von Spastiken mit hohen Dosen behandelt werden.

Der behandelnde Arzt sollte mit der elektromyographischen Technik vertraut sein, wenn er bei

Strabismus BOTOX® injiziert. Die Wirkung von BOTOX® bei Abweichungen über 50

Prismendioptrien bei restriktivem Strabismus, beim Duane-Syndrom und bei sekundärem Strabismus

infolge einer früheren chirurgischen Überkorrektur des Muskelantagonisten ist zweifelhaft.

Allenfalls sind mehrere Behandlungszyklen erforderlich.

Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt werden, kann auch gesteigerte

Muskelschwäche auftreten.

Vor Beginn der Behandlung mit BOTOX® müssen im Einzelfall Risiko und Nutzen abgewogen

werden.

Über Dysphagie wurde auch nach Injektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur

erfolgten (für weitere Informationen siehe Abschnitt „Warnhinweise nach Indikation“, „Zervikale

Dystonie“).

BOTOX® sollte nur mit äusserster Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung bei Patienten mit

subklinischen oder klinischen Anzeichen gestörter neuromuskulärer Reizleitung wie z.B. bei

Myasthenia gravis oder Eaton-Lambert-Syndrom, bei Patienten mit peripheren motorisch-

neuropathischen Erkrankungen (z.B. amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie)

und bei Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen angewendet werden. Diese Patienten

können eine erhöhte Sensibilität für Wirkstoffe wie BOTOX® haben, auch in therapeutischer

Dosierung, was zu einer ausgeprägten Muskelschwäche und zu einem erhöhten Risiko für klinisch

relevante systemische Wirkungen einschliesslich schwerer Dysphagie und respiratorischer

Beeinträchtigung führen kann. Das Botulinumtoxin-Präparat soll bei diesen Patienten unter Aufsicht

eines Spezialisten und nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko

überwiegt. Patienten mit Dysphagie und Aspiration in der Anamnese sollen mit höchster Vorsicht

behandelt werden.

Patienten und Pflegepersonal sollen darauf hingewiesen werden, dass sofort der Arzt zu verständigen

ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Bislang bewegungsarme Patienten sollten darauf hingewiesen werden, körperliche Aktivitäten

langsam und vorsichtig wieder zu beginnen.

Bevor der Arzt BOTOX® anwendet, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie

irgendwelchen aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Veränderungen vertraut

machen. Injektionen in verletzliche anatomische Strukturen sind zu vermeiden.

Nach der Anwendung von BOTOX® in Thoraxnähe wurde in Verbindung mit der Injektion über

Pneumothorax berichtet. Vorsicht ist bei Injektionen in Nähe der Lunge (insbesondere der Apices)

oder in andere verletzliche anatomische Strukturen geboten.

Es sind schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, darunter auch mit tödlichem Verlauf, bei

Patienten berichtet worden, die BOTOX® nicht-zugelassenerweise (off-label) direkt in die

Speicheldrüsen, in den orolingualen Rachenraum, in die Speiseröhre und in den Magen injiziert

bekommen hatten. Einige Patienten hatten eine bereits bestehende Dysphagie oder ausgeprägte

Schwächezustände.

Selten wurde über schwere und/oder sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich

Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödem und Dyspnoe berichtet. Einige dieser

Reaktionen wurden nach der Anwendung von BOTOX® als Monotherapie oder zusammen mit

anderen Arzneimitteln berichtet, bei denen ähnliche Reaktionen bekannt sind. Bei Auftreten einer

solchen Reaktion dürfen keine weiteren Injektionen mit BOTOX® verabreicht werden, und es ist

eine geeignete medikamentöse Therapie, z.B. Adrenalin, sofort einzuleiten. In einem Fall wurde über

eine Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang berichtet, bei einem Patienten, der eine Injektion von

fälschlicherweise in 5 ml 1%iger Lidocainlösung aufgelöstes BOTOX® erhielt.

Wie bei jeder Injektion kann eine mit dem Injektionsvorgang in Zusammenhang stehende Verletzung

auftreten. Eine Injektion kann zu lokalisierter Infektion, Schmerzen, Entzündung, Parästhesie,

Hypoästhesie, Druckempfindlichkeit, Schwellung, Erythem und/oder Blutung/Quetschung führen.

Schmerzen und/oder Angst, die in Zusammenhang mit der Injektionsnadel stehen, können zu

vasovagalen Reaktionen führen, z.B. Synkope, Hypotension, etc.

BOTOX® sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Entzündung der vorgesehenen

Injektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels. Bei

Patienten mit peripheren motorisch-neuropathischen Erkrankungen (z.B. amyotropher

Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie) sollte BOTOX® ebenfalls nur mit Vorsicht

angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen nach Anwendung von BOTOX® wurden berichtet, die das

kardiovaskuläre System betrafen, wie Arrhythmie und Herzinfarkt, einige davon mit tödlichem

Ausgang. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf.

Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei Patienten mit

Prädisposition für solche Vorkommnisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Vorfälle mit

der Botulinumtoxin Injektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern

betrafen vorwiegend Patienten mit infantiler Zerebralparese, die gegen Spastizität behandelt wurden.

Die Bildung Botulinumtoxin Typ A neutralisierender Antikörper kann die Wirksamkeit einer

BOTOX® Behandlung durch Inaktivierung der biologischen Aktivität des Toxins vermindern.

Resultate einiger Studien deuten darauf hin, dass häufigere BOTOX® Injektionen oder höhere Dosen

die Inzidenz einer Antikörperbildung erhöhen können. Gegebenenfalls kann eine potentielle

Antikörperbildung durch Gabe der niedrigsten Wirkdosis und Einhaltung des grösstmöglichen,

klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen reduziert werden.

Klinische Fluktuationen, wie sie bei Folgeinjektionen mit BOTOX® (und allen anderen

Botulinumtoxinen) auftreten können, sind möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim

Rekonstituieren, auf die gewählten Injektionsintervalle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig

variierende Aktivität des Toxins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode,

zurückzuführen.

Nach Hautkontakt mit BOTOX® sollte die betroffene Hautstelle zunächst mit verdünnter

Hypochlorit-Lösung gereinigt und danach gründlich unter fliessendem Wasser abgespült werden. Im

Falle einer Nadelstichverletzung sollte der betroffene Hautbereich ebenfalls sofort gereinigt und der

Patient überwacht werden, wie es im Kapitel „Überdosierung“ empfohlen ist. Bei Augenkontakt mit

BOTOX® muss das betroffene Auge gründlich unter fliessendem Wasser oder mit einer hierfür

geeigneten Lösung gespült werden.

Falls eine versehentliche Kontamination vermutet wird (z.B. Hautkontakt oder

Nadelstichverletzung), sollte der Hautbereich sofort gereinigt werden. Der Patient sollte medizinisch

überwacht werden, wie es im Kapitel „Überdosierung“ empfohlen ist.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von BOTOX® in anderen Anwendungsgebieten als denen,

die für Kinder und Jugendliche im Kapitel „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ beschrieben

werden, sind nicht nachgewiesen. Berichte nach Markteinführung über eine mögliche Verteilung des

Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen wurden bei Kindern und Jugendlichen mit

Begleiterkrankungen hauptsächlich infantiler Zerebralparese sehr selten berichtet. Im Allgemeinen

lag die Dosierung, die in diesen Fällen verwendet wurde, über der empfohlenen Dosierung (siehe

„Unerwünschte Wirkungen“).

Selten wurde bei Kindern mit schwerer Zerebralparese nach einer Behandlung mit Botulinumtoxin

über Todesfälle berichtet, die bisweilen mit Aspirationspneumonie im Zusammenhang stehen,

darunter auch nach nicht-zugelassener (off-label) Anwendung (z.B. im Nackenbereich). Äusserste

Vorsicht ist bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit ausgeprägten neurologischen

Schwächezuständen, Dysphagie oder einer Vorgeschichte von Aspirationspneumonie oder

Lungenerkrankung geboten. Die Behandlung bei Patienten mit schlechtem zugrundeliegendem

Gesundheitszustand sollte nur erfolgen, wenn eingeschätzt wird, dass der potentielle Nutzen für den

einzelnen Patienten die Risiken überwiegt.

Warnhinweise nach Indikation

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Blepharospasmus:

Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von Botulinumtoxin in den M. orbicularis oculi kann zu

kornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Hornhautulzeration führen, insbesondere bei

Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. Eine sorgfältige Überprüfung der

Hornhautempfindlichkeit bei vorausgegangener Operation ist angezeigt. Auf Injektionen in den

medialen Bereich des Unterlids sollte verzichtet werden, um Ektropium zu vermeiden, und jeglicher

Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Gegebenenfalls sollten „künstliche Tränen“, Augensalben,

therapeutische weiche Kontaktlinsen oder die Anwendung einer Augenklappe oder Ähnliches in

Betracht gezogen werden.

In den Weichteilen des Augenlids ist Ekchymose möglich. Wenn nach der Injektion ein leichter

Druck auf die Injektionsstelle ausgeübt wird, kann diese Reaktion minimalisiert werden.

Aufgrund der anticholinergen Wirkung des Botulinumtoxins ist Vorsicht bei der Behandlung von

Patienten mit Engwinkelglaukom angeraten, einschliesslich Patienten mit anatomisch bedingt engem

Kammerwinkel.

Strabismus:

BOTOX® ist unwirksam bei chronischem paralytischem Strabismus, ausser um die Kontraktur des

Muskelantagonisten in Zusammenhang mit einer chirurgischen Korrektur zu reduzieren. Bei der

Anwendung von BOTOX® zur Behandlung des Strabismus können retrobulbäre Blutungen und

Bulbusperforationen auftreten.

Zervikale Dystonie:

Bei zervikaler Dystonie können BOTOX®-Injektionen sehr milde bis schwere Dysphagien

hervorrufen. Als Folge der Dysphagie können Aspiration und Dyspnoe auftreten, in ganz seltenen

Fällen mit der Notwendigkeit einer künstlichen Ernährung. In seltenen Fällen wurde über das

Auftreten von Dysphagie assoziiert mit Aspirationspneumonie und Tod berichtet. Die Dysphagie

kann bis zu 2 bis 3 Wochen nach Injektion andauern, es wurde aber auch ein Andauern bis zu

5 Monaten nach der Injektion berichtet.

Das Auftreten von Dysphagie ist dosisabhängig und kann bei der Injektion in den

M. sternocleidomastoideus durch eine Limitierung der Dosis auf <100 Einheiten vermindert werden.

Patienten mit kleineren Nackenmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den

M. sternocleidomastoideus erhalten, haben ein grösseres Dysphagierisiko. Dysphagie ist auf die

Ausbreitung des Toxins in die Ösophagusmuskulatur zurückzuführen. Patienten mit zervikaler

Dystonie sollten über die mögliche unerwünschte Wirkung einer Dysphagie aufgeklärt werden.

Injektionen in den Levator scapulae können mit einem erhöhten Risiko an oberen

Atemwegsinfektionen und Dysphagie assoziiert sein.

Dysphagie kann zu einer verringerten Nahrungs- und Wasseraufnahme beitragen, die zu

Gewichtsverlust und Dehydration führt. Patienten mit subklinischer Dysphagie können ein erhöhtes

Risiko für eine schwerere Dysphagie nach einer BOTOX®-Injektion haben.

Fokale Spastizität in Verbindung mit infantiler Zerebralparese und fokale Spastizität der oberen

Extremitäten bei Erwachsenen, hervorgerufen durch Schlaganfall:

BOTOX® wurde in der Behandlung fokaler Spastiken nur in Verbindung mit üblichen

Standardtherapien untersucht und ist nicht als Ersatz für diese gedacht.

Es ist wenig wahrscheinlich, dass BOTOX® den Bewegungsspielraum von Gelenken, die von einer

fixen Kontraktur betroffen sind, verbessern kann.

Es gibt Post-Marketing-Berichte über Todesfälle (in manchen Fällen mit Aspirationspneumonie) und

über mögliche Verteilung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen bei Kindern mit

Begleiterkrankungen wie insbesondere Zerebralparese nach Botulinumtoxin Behandlung. Siehe

Warnhinweise hinsichtlich „Anwendung bei Kindern und Jugendlichen“ unter „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“. Ein kausaler Zusammenhang zu BOTOX® wurde in diesen Fällen nicht

bewiesen.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Injektionen in den Detrusor-Muskel

Eine Zystoskopie sollte mit der ärztlichen Sorgfalt durchgeführt werden.

Bei nicht-katheterisierten Patienten sollte das nach der Entleerung verbleibende Harnvolumen

innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung und danach in medizinisch angezeigten Abständen bis

zu 12 Wochen beurteilt werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich mit ihrem Arzt in

Verbindung zu setzen, wenn sie beim Entleeren der Blase Beschwerden haben, da dann

möglicherweise eine Katheterisierung erforderlich ist.

Überaktive Blase:

BOTOX® sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Obstruktionen im Blasenhalsbereich (z.B.

Obstruktion der Harnwege bei Patienten mit Prostatahyperplasie) eingesetzt werden.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:

Im Zusammenhang mit dem Verfahren kann eine autonome Dysreflexie auftreten. In diesem Fall ist

möglicherweise eine sofortige medizinische Behandlung erforderlich.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hyperhidrosis axillae:

Die Ursachen einer sekundären Hyperhidrosis (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom) müssen vor

der Behandlung ausgeschlossen werden, um eine symptomatische Behandlung der Hyperhidrosis

ohne Diagnose und/oder Behandlung der Grunderkrankung zu vermeiden.

Interaktionen

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinumtoxin bei gleichzeitiger Verabreichung von

Botulinumtoxin und Aminoglykosidantibiotika, Spectinomycin oder anderen Arzneimitteln, die auf

die neuromuskuläre Reizleitung wirken (wie z.B. Muskelrelaxantien) potenziert werden.

Werden unterschiedliche Botulinumneurotoxin-Serotypen gleichzeitig oder innerhalb von mehreren

Monaten verabreicht, ist die Wirkung nicht bekannt. Eine stark ausgeprägte neuromuskuläre

Schwäche kann sich durch die Verabreichung eines anderen Botulinumtoxins vor dem vollständigen

Abklingen der Wirkungen eines zuvor verabreichten Botulinumtoxins verschlimmern.

Muskelrelaxantien sollten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Interaktionen mit klinischer Relevanz wurden

nicht berichtet.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine reproduktionstoxikologische Wirkung gezeigt (siehe

unter “Präklinische Daten“).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. BOTOX® sollte daher während der

Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet

werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung

schwanger wird, sollte sie auf die potentiellen Risiken wie Fehlgeburt oder fötale Missbildungen

hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob BOTOX® in die Milch übergeht. Die Anwendung von BOTOX® während

der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX® kann jedoch eine Asthenie, Muskelschwäche,

Schwindel und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am

Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung

der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX® standen: bei 35% der Patienten mit

Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 17% der Patienten mit

infantiler Zerebralparese (Spitzfuss), bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae und

bei 16% der Patienten mit einem Schlaganfall assoziierter fokaler Spastizität der oberen

Gliedmassen. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten

Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz

infolge neurogener Detrusorhyperaktivität betrug die Häufigkeit 32% nach der ersten Behandlung

und sank auf 18% nach der zweiten Behandlung.

Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und können,

obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger

andauern.

Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinumtoxin dar.

Jedoch wurde über Schwäche von benachbarten Muskeln und/oder Muskeln fern von der

Injektionsstelle berichtet.

Wie bei Injektionen zu erwarten, traten lokaler Schmerz, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie,

Druckempfindlichkeit, Schwellung/Ödem, Erythem, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder

Blutergüsse im Bereich der Injektionsstelle auf. Mit der Injektionsnadel in Zusammenhang stehende

Schmerzen und/oder Angstgefühle führten zu vasovagalen Reaktionen einschliesslich

vorübergehender symptomatischer Hypotension und Synkope. Nach Injektionen mit Botulinumtoxin

wurden auch Fieber und grippeähnliche Symptome berichtet.

Nebenwirkungen – Häufigkeitsangaben je Indikation

Nachfolgend sind für die einzelnen Anwendungsgebiete Angaben zur Häufigkeit von in klinischen

Studien dokumentierten Nebenwirkungen gemacht.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100);

gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10’000); sehr selten (<1/10’000).

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis:

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Fazialparese, Fazialparalyse.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Oberlidptosis (11%).

Häufig: Keratitis punctata, Lagophthalmus, trockenes Auge, Augenirritationen, Photophobie,

Zunahme der Lakrimation.

Gelegentlich: Keratitis, Ektropium, Diplopie, Entropium, visuelle Störungen, verschwommenes

Sehen.

Selten: Augenlidödem.

Sehr selten: Ulzerative Keratitis, kornealer Epitheldefekt, korneale Perforation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymose.

Gelegentlich: Exanthem, Dermatitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Gesichtsödem, Irritationen.

Gelegentlich: Erschöpfung.

Strabismus:

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Störungen der Augenbewegung (16,9%), Oberlidptosis (15,7%).

Gelegentlich: okulare retrobulbare Blutungen, Augenpenetration, Holmes-Adie Pupille.

Selten: Glaskörperblutung.

Zervikale Dystonie:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Muskelhypertonus, Somnolenz.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie, Oberlidptosis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Dysphagie (bis zu 18,6% bei einer mittleren Dosis von 240,5 Einheiten) (siehe auch

„Zusätzliche Informationen“ unten).

Häufig: trockener Mund, Übelkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelschwäche (12,8%).

Häufig: Steifheit der Skelettmuskulatur, Muskelkater.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerz (16,3%).

Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall:

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Insomnie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Muskelhypertonus.

Gelegentlich: Parästhesie, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Amnesie, Unkoordiniertheit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, orale Parästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymose, Purpura.

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche.

Gelegentlich: Arthralgie, Bursitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Blutung an der

Einstichstelle, Irritation an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle,

peripheres Ödem.

Einige der gelegentlich berichteten Nebenwirkungen können krankheitsbedingt sein.

Infantile Zerebralparese:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Virusinfektion (14,6%), Ohreninfektion (15,7%).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: nervöses Zittern, Störung des Gangbildes, koordinative Veränderungen, Somnolenz,

Parästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Muskelschwäche, erhöhter Spannungszustand der (Bein-)Muskulatur, Schmerzen

in den Extremitäten.

Gelegentlich: Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Sturz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Fieber.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Überaktive Blase:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (25,5%).

Häufig: Bakteriurie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Dysurie (10,9%).

Häufig: Harnretention, Pollakisurie.

Untersuchungen

Häufig: Restharnvolumen*.

*erhöhtes Restharnvolumen nach Blasenentleerung, das keine Katheterisierung erfordert.

Verfahrensbedingte Nebenwirkungen, die häufig auftraten, waren Dysurie und Hämaturie.

Eine saubere intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5% der Patienten nach Behandlung mit

100 Allergan-Einheiten BOTOX® gegenüber 0,4% in der Placebo-Gruppe eingeleitet.

Von 1‘242 Patienten, die in den placebokontrollierten klinischen Studien waren 41,4% (n = 514)

≥65 Jahre alt und 14,7% (n = 182) ≥75 Jahre alt. Es wurde in diesen Studien insgesamt kein

Unterschied im Sicherheitsprofil nach der BOTOX®-Behandlung zwischen Patienten im Alter von

65 Jahren und älter und Patienten unter 65 Jahren festgestellt, mit der Ausnahme, dass

Harnweginfekte bei älteren Patienten sowohl in der Placebo- als auch in der BOTOX®-Gruppe

häufiger auftraten als bei jüngeren Patienten.

Bei wiederholter Verabreichung wurde insgesamt keine Veränderung des Sicherheitsprofils

beobachtet.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 2 und aus pivotalen klinischen Studien

der Phase 3

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der Harnwege (49%).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Konstipation.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: muskuläre Schwäche, muskuläre Spasmen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnretention (17%).

Häufig: Hämaturie*, Dysurie*, Blasendivertikel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Gangstörungen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: autonome Dysreflexie*, Sturz.

* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.

In klinischen Studien wurden bei 49,2% der Patienten, die mit 200 Allergan-Einheiten BOTOX®

behandelt wurden, sowie bei 35,7% der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte

berichtet (53,0% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Allergan-Einheiten erhielten,

gegenüber 29,3% in der Placebogruppe; 45,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die

200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 41,7% mit Placebo). Bei 17,2% der Patienten, die mit

200 Allergan-Einheiten BOTOX® behandelt wurden, sowie bei 2,9% der mit Placebo behandelten

Patienten wurde Harnverhalt berichtet (28,8% der Patienten mit Multipler Sklerose, die

200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 4,5% in der Placebogruppe; 5,4% der Patienten mit

Rückenmarksverletzung, die 200 Allergan-Einheiten erhielten, gegenüber 1,4% mit Placebo).

Bei wiederholter Anwendung wurde keine Veränderung der Art der Nebenwirkungen beobachtet.

Bei MS-Patienten, die an den zentralen Studien teilnahmen, wurde keine Veränderung der jährlichen

MS-Schubrate (d.h. Anzahl der MS-Schubereignisse pro Patientenjahr) beobachtet

(BOTOX® = 0,23; Placebo = 0,20).

Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nicht-katheterisierten Patienten wurde bei 38,9%

der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten im Vergleich zu 17,3%

der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.

Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX® 100 Allergan-

Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der Harnwege (39,4%), Bakteriurie (18,2%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harnretention (16,7%).

Häufig: Hämaturie**, Dysurie**.

Untersuchungen

Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%)

* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.

** erhöhtes Restharnvolumen, das keine Katheterisierung erfordert

Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOXâ 100

Allergan-Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hyperhidrosis axillae:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schmerzen, Kopfschmerzen, Parästhesie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis (nicht-axillares Schwitzen), anormaler Hautgeruch, Pruritus, subkutaner

Knoten, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Schwäche in den Armen, Myalgie, Arthropathie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle (11,5%).

Häufig: Schmerzen, Ödem/Blutung/Überempfindlichkeit/Reizung an der Injektionsstelle, Asthenie,

Reaktionen an der Injektionsstelle.

Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde für 4,5% der Patienten über einen

Anstieg der Schweissbildung ausserhalb der Achselhöhlen innerhalb eines Monats nach Injektion

berichtet. Hierbei ergab sich kein Muster in Bezug auf die betroffenen anatomischen Stellen. Bei

etwa 30% der Patienten konnte ein Rückgang innerhalb von 4 Monaten festgestellt werden.

Gelegentlich (0,7%) wurde über eine leichte, vorübergehende, nicht behandlungsbedürftige

Schwäche in den Armen berichtet, die sich ohne Folgeerscheinungen besserte. Diese Nebenwirkung

könnte mit der Behandlung, der Injektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Bei der

gelegentlich berichteten Muskelschwäche kann eine neurologische Untersuchung in Betracht

gezogen werden. Zusätzlich ist eine Überprüfung der Injektionstechnik vor erneuten Injektionen

ratsam, um die intradermale Platzierung der Injektionen sicherzustellen.

Zusätzliche Informationen:

Die folgende Aufstellung enthält unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere medizinisch

relevante unerwünschte Wirkungen, die unabhängig von der Indikation seit der Markteinführung des

Arzneimittels berichtet wurden und zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen auftreten können,

die unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und unter „Unerwünschte Wirkungen“ genannt

werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie, Angioödem, Serumkrankheit und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie.

Erkrankungen des Nervensystems

Brachialplexopathie, Dysphonie, Dysarthrie, Fazialparese, Hypoästhesie, Muskelschwäche,

Myasthenia gravis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Radikulopathie, Krampfanfälle, Synkope und

Fazialparalyse.

Augenerkrankungen

Engwinkelglaukom (bei der Behandlung von Blepharospasmus), Strabismus, verschwommenes

Sehen, Sehstörungen und trockene Augen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Hypoakusis, Tinnitus und Vertigo.

Herzerkrankungen

Arrhythmie, Herzinfarkt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Aspirationspneumonie (manchmal mit tödlichem Ausgang), Dyspnoe, Atemdepression und

respiratorische Insuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominale Schmerzen, Diarrhö, Obstipation, trockener Mund, Dysphagie, Nausea und Erbrechen.

Hauterkrankungen

Alopezie, psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Pruritus und

Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelathropie, Myalgie und lokalisierte Muskelzuckungen/unfreiwillige Muskelkontraktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Denervationsatrophie, Malaise und Fieber.

Bei der Behandlung des Strabismus ist in einem Fall eine Blutung in den Glaskörper bekannt

geworden, die sich später wieder zurückbildete. Es sind einige Fälle von retrobulbärer Hämorrhagie

bekannt geworden, ein Visusverlust wurde jedoch nie festgestellt. 5 Augen wiesen

Pupillenveränderungen mit einem Ziliarganglionschaden (Adies-Pupille) auf.

Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Allergan-Einheiten BOTOX® zur

Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate

andauerte.

In einer Studie bei Patienten mit Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall wurden

pulmonare Spirometrie Messungen durchgeführt, welche eine 15% verminderte Lungenfunktion

aufzeigten. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung wurde vermehrt in der BOTOX®-

Patienten-Gruppe berichtet als in der Placebo-Gruppe, wobei die Unterschiede weder klinische noch

statistische Signifikanz erreichten.

Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde innerhalb von 1 Monat nach

Injektion bei 4,5% der Patienten eine Zunahme der nicht-axillaren Schweissabsonderung

wahrgenommen. Hierbei ergab sich kein Muster hinsichtlich der betroffenen anatomischen Stellen.

Ein Rückgang wurde bei etwa 30% der Patienten innerhalb von 4 Monaten festgestellt.

Überdosierung

Überdosierung von BOTOX® ist ein relativer Begriff und abhängig von Dosierung, Injektionsstelle

und den zugrundeliegenden Gewebeeigenschaften. Es wurden keine Fälle systemischer Intoxikation

aufgrund versehentlicher Injektion von BOTOX®-Lösung beobachtet. Überhöhte Dosierungen

können lokale oder entfernt liegende, allgemeine und profunde neuromuskuläre Paralysen

hervorrufen. Es wurden keine Fälle einer Ingestion von BOTOX® berichtet.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf.

Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient

mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome einer lokalen oder vom

Applikationsort entfernten Muskelschwäche wie Ptosis, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie,

generalisierte Schwäche oder respiratorische Insuffizienz medizinisch überwacht werden. Bei diesen

Patienten soll eine weitere medizinische Abklärung erwogen werden, und eine geeignete

medizinische Behandlung ist sofort einzuleiten, was Hospitalisation einschliessen kann.

Wenn die Muskulatur von Oropharynx und Ösophagus betroffen ist, manifestiert sich evtl. eine

Aspirationspneumonie. Wenn es zur Paralyse oder zu ausgeprägter Schwächung der Atemmuskulatur

kommt, werden Intubation und assistierte Beatmung erforderlich, bis Besserung eintritt, und es

können eine Tracheostomie und längere künstliche Beatmung zusätzlich zu anderen allgemeinen

unterstützenden Massnahmen erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AX01

Wirkungsmechanismus

Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 („synaptosomal-associated

protein of 25 kDa“) die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen

Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und

Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden.

Pharmakodynamik

Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre

Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin

durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess

wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde

manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der

Injektion zu beobachten. In sensorischen Neuronen hemmt BOTOX® die Freisetzung von

sensorischen Neurotransmittern (z.B. Substanz P, CGRP) und reguliert die Expression von

Zelloberflächenrezeptoren (z.B. TRPV1) herunter. BOTOX® verhindert auch eine Sensibilisierung

nozizeptiver sensorischer Neuronen und macht diese rückgängig.

Nach intramuskulärer Injektion erfolgt innerhalb von 12 Wochen die Wiederherstellung der

Impulsübertragung durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den

motorischen Endplatten.

Bei intradermaler Injektion, wo das Ziel die ekkrinen Schweissdrüsen sind, hält der Effekt bei

Patienten, die 50 Einheiten pro Axilla erhielten, ungefähr 4-7 Monate an.

Wird BOTOX® zur Behandlung des Strabismus eingesetzt, dann wird angenommen, dass es auf

Muskelpaare einwirkt, indem der behandelte Muskel atrophisch verlängert und der entsprechende

Muskelantagonist verkürzt wird.

Nach Injektion in die Halsmuskulatur verbessert BOTOX® sowohl die objektiven Anzeichen als

auch die subjektiven Symptome der zervikalen Dystonie. Dies äussert sich in einer Verringerung der

Drehung des Kopfes zur Seite, verringerter Anhebung der Schulter, verringerter Grösse und Kraft

hypertrophischer Muskeln und Verringerung der Schmerzen.

Bei Erwachsenen mit fokalen Spastizitäten der oberen Extremitäten nach Schlaganfall verbessert

BOTOX® deutlich den Bewegungsspielraum (Ellbogen und Handgelenksstreckung).

Die Injektion von BOTOX® bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung (Equinus-Deformität)

ohne Retraktion und ohne bedeutende Atrophie führt durch teilweise Denervierung des M.

gastrocnemius zu einer veränderten Sprunggelenksposition und dadurch zu einer deutlichen

Verbesserung des Gangbildes.

Nach Injektion in den Detrusor-Muskel wirkt BOTOX® auf die efferenten Nervenbahnen der

Detrusor-Aktivität durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Zusätzlich hemmt BOTOX®

afferente Neurotransmitter und sensorische Bahnen.

Klinische Wirksamkeit

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Blepharospasmus/hemifazialer Spasmus

In einer offenen Studie wurde 56 Patienten mit Spasmus hemifacialis eine Anfangsdosis von 10 bis

50 Einheiten injiziert. Die Patienten wurden anschliessend 22 Wochen beobachtet. Patienten, die in

Woche 4 keine Besserung zeigten, erhielten eine erneute Injektion (5 bis 50 Einheiten). Die Patienten

wurden in Woche 2, 4 (sofern eine erneute Behandlung erforderlich war), 6, 14 und 22 beobachtet.

Die klinische Wirkung wurde zu jedem Kontrollzeitpunkt für die verschiedenen oberen und unteren

Gesichtsmuskeln bewertet.

Bei allen 56 Patienten trat eine Besserung ein, und 62,5% (35/56) zeigten eine deutliche Besserung.

Bezogen auf die oberen Gesichtsmuskeln wurde bei allen Patienten eine Besserung beobachtet. Bei

der Beurteilung der unteren Gesichtsmuskeln zeigte sich, dass mit Ausnahme von 2 Patienten alle auf

die Behandlung angesprochen hatten.

Bei Patienten mit gutartigem essentiellem Blepharospasmus wurde eine zusätzliche randomisierte,

multizentrische Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen zum Vergleich der Sicherheit und

Wirksamkeit von 2 BOTOX®-Formulierungen (der Wirkstoff stammte aus verschiedenen Master-

Zellbanken - eine davon entspricht der derzeitigen BOTOX®-Formulierung) durchgeführt. In die

Studie wurden Patienten aufgenommen, die schon früher mit BOTOX® behandelt worden waren,

und die Behandlung bestand aus einem einzelnen Injektionszyklus in die M. orbicularis oculi beider

Augen. Die Dosis (maximal zulässig waren 100 Einheiten) und Injektionsstellen wurden vom

Prüfarzt aufgrund des Ansprechens der Patienten auf frühere BOTOX®-Behandlungen festgelegt.

Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. In die

Studie wurden 98 Patienten aufgenommen (48 in die Gruppe mit der derzeitigen BOTOX®-

Formulierung).

Die Erfolgsrate der Behandlung wurde auf einer 5-Punkte-Skala von 0 bis 4 beurteilt. Dabei stand 0

für “keinen” und 4 für “starken” behindernden Spasmus der Augenlider und möglicherweise anderer

Gesichtsmuskeln. Eine Abnahme auf einen Punktwert von ≤2 an beiden Augen galt als

Behandlungserfolg. Der primäre Endpunkt lag in Woche 4. Die Patienten erhielten eine

durchschnittliche Dosis von 33 Einheiten pro Auge, injiziert an 3 bis 15 Injektionsstellen.

Vergleichbar mit der früheren BOTOX®-Formulierung lag die Erfolgsrate der Behandlung mit der

derzeitigen BOTOX®-Formulierung bei ca. 90% in Woche 4.

Zervikale Dystonie

Bei Patienten mit zervikaler Dystonie (CD) wurde eine randomisierte, placebo-kontrollierte,

multizentrische Doppelblindstudie durchgeführt. In diese Studie wurden erwachsene Patienten mit

CD aufgenommen, die positiv auf eine frühere Behandlung mit BOTOX® angesprochen hatten. Die

Studie war in 2 Behandlungsphasen unterteilt, in eine offene Studienphase, in der alle Patienten mit

BOTOX® behandelt wurden, wobei Dosierung und Injektionsstellen individuell vom Prüfarzt

festgelegt wurden, und in eine Doppelblindphase, in der Patienten, die in der offenen Phase als

Responder eingestuft wurden, doppelblind entweder BOTOX® oder Placebo erhielten. Zwischen

diesen beiden Phasen lag ein Zeitraum von bis zu 6 Wochen. Insgesamt wurden den Patienten bis zu

360 Allergan-Einheiten BOTOX® verabreicht.

In der offenen Studienphase wurden 214 Patienten beurteilt, von denen 170 für den Doppelblindteil

der Studie randomisiert wurden (88 Patienten wurden in die BOTOX®-Gruppe, 82 in die Placebo-

Gruppe aufgenommen). Anschliessend wurden die Patienten im Abstand von jeweils 2 Wochen über

einen Zeitraum von bis zu 10 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Die primären

Wirksamkeitsvariablen waren eine Veränderung der Kopfhaltung (gemessen auf der Skala zur

Beurteilung der Schwere der zervikalen Dystonie) und der prozentuale Anteil der Patienten mit einer

Besserung des CD-Status, gemessen anhand einer ärztlich beurteilten Bewertungsskala 6 Wochen

nach der Behandlung. Schmerzen als wichtiges Symptom von CD wurden von den Patienten im

Hinblick auf Häufigkeit und Intensität beurteilt. Zusätzlich beurteilten Arzt und Patient die

funktionale Behinderung.

BOTOX® erwies sich bei beiden primären Wirksamkeitsvariablen nach 6 Wochen dem Placebo

sowohl klinisch als auch statistisch signifikant überlegen. BOTOX® verringerte auch die Intensität

und Häufigkeit von Schmerzen statistisch signifikant besser als Placebo. Signifikante

Verbesserungen wurden auch bei der Beurteilung der funktionalen Behinderung durch Arzt und

Patient in Woche 6 beobachtet.

Bei Patienten mit zervikaler Dystonie wurde eine zusätzliche randomisierte Doppelblindstudie im

Crossover-Design zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von 2 BOTOX®-

Formulierungen (der Wirkstoff stammte aus verschiedenen Master-Zellbanken - eine davon

entspricht der derzeitigen BOTOX®-Formulierung) durchgeführt. In die Studie wurden Patienten

aufgenommen, die bereits früher mit zufriedenstellenden Ergebnissen behandelt worden waren; die

Behandlung umfasste 2 Injektionen mit einer dazwischen liegenden Auswaschphase von 8 bis 16

Wochen. Die Patienten wurden nach jeder Behandlung über einen Zeitraum von 8 bis 16 Wochen

beobachtet, wobei der primäre Endpunkt in Woche 6 nach jeder Behandlung lag.

In diese Studie wurden 135 Patienten aufgenommen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die

Gesamtbeurteilung des Schweregrads auf der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale

(TWSTRS). Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren der Behinderungs-Schmerzscore (anhand der

modifizierten TWSTRS) und die Gesamtbeurteilung der zervikalen Dystonie durch Patient und Arzt.

Die Ergebnisse bestätigten, dass eine maximale klinische Besserung nach Injektion von BOTOX® in

Woche 6 erreicht wird. Die mittlere Verringerung des Gesamtwerts auf der TWSTRS stellte eine

35%ige Besserung gegenüber den Ausgangswerten dar, und die höchste mittlere Verringerung des

Behinderungs-Schmerzscores entsprach einer 50%igen Besserung gegenüber dem Ausgangswert zu

diesem Zeitpunkt.

Die Gesamtbeurteilung durch Ärzte und Patienten zeigte ebenfalls den positiven Behandlungseffekt

mit einem für die neue BOTOX®-Formulierung berichteten Behandlungserfolg in über 85% bzw.

80% der Fälle in Woche 6.

Infantile Zerebralparese

Eine multizentrische, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie wurde mit 145 Kindern mit

Zerebralparese durchgeführt, die an Spastizität der unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit

dynamischer Muskelkontraktur und Spitzfussstellung beim Gehen litten. Die Patienten wurden in die

BOTOX®- (N = 72) oder Placebo-Gruppe (N = 73) randomisiert. Die Gesamtdosis, die jedem

Patienten in den M. gastrocnemius injiziert wurde, betrug 4 Einheiten/kg bis zu einer Höchstdosis

von 200 Einheiten in einem Zeitraum von 30 Tagen. Die Patienten wurden für die Dauer von

12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Die primäre Wirksamkeitsvariable, die Erfolgsrate der

Behandlung, war definiert als Anstieg des dynamischen Scores für das Gangmuster (beim Gehen)

um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.

Die Erfolgsrate war zu jedem Kontrollzeitpunkt in der BOTOX®-Gruppe signifikant höher als in der

Placebo-Gruppe.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Bei Patienten mit Spastizität der oberen Extremitäten nach einem Schlaganfall wurde eine placebo-

kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit

von BOTOX® durchgeführt. Die Patienten waren noch nie mit BOTOX® behandelte Erwachsene,

deren Schlaganfall ³6 Wochen zurücklag und die erweiterte Ashworth-Scores von ³3 am Handgelenk

und ³2 am Ellbogen aufwiesen. Einundneunzig Patienten wurden auf eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert (BOTOX® 90, 180 oder 360 Allergan-Einheiten, oder Placebo).

Der primäre Endpunkt, Spastizität des Flexors im Handgelenk, wurde in Woche 6 auf der

Erweiterten Ashworth-Skala (EAS) gemessen. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren Spastizität

der Flexoren in Ellbogen und Fingern, gemessen auf der EAS und nach Gesamtbeurteilung des

Arztes.

In die Studie wurden 91 Patienten aufgenommen (65 Patienten erhielten BOTOX® in 90, 180 oder

360 Allergan-Einheiten). Die mittlere Abnahme auf der EAS für die Flexoren des Handgelenks war

in allen BOTOX®-Gruppen bis Woche 12 grösser als in der Placebo-Gruppe.

In allen BOTOX®-Behandlungsgruppen war der Flexortonus im Handgelenk, gemessen auf der

EAS, wirksamer verringert als unter Placebo. Die Flexoren der Ellbogen zeigten ähnliche

Verbesserungsmuster. Bei den Fingerflexoren fand sich zwar insgesamt eine gewisse Variabilität

(signifikante Verbesserungen nur in Woche 1 und 3), aber die Daten weisen auf vergleichbare

Dosis/Wirkungs-Beziehungen hin. Die ärztlich beurteilte Bewertungsskala zeigte ebenfalls einen

signifikanten Vorteil bei Dosen von 180 Einheiten und 360 Einheiten.

Eine weitere placebo-kontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie wurde bei Patienten mit

Spastizität im Handgelenk und den Fingern als sekundäre Folge eines Schlaganfalls durchgeführt.

Die Dauer der Studie betrug 12 Wochen. Primärer Endpunkt war die Spastizität des Flexors im

Handgelenk in Woche 6, gemessen auf der Ashworth-Skala (AS). Weitere Variablen waren die

ärztlich beurteilte Bewertungsskala, die Gesamtbeurteilung durch die Betreuungsperson des

Patienten, die Skala zur Beurteilung von Behinderungen und die Grundsätzlichen Therapeutischen

Interventionsziele.

126 Patienten wurden randomisiert und erhielten BOTOX® (N = 64) oder Placebo (N = 62). Die

injizierte Dosis von BOTOX® lag zwischen 200 bis 240 Allergan-Einheiten, verteilt auf die

betroffenen Muskeln im Handgelenk und in den Fingern. Es zeigte sich, dass BOTOX® die AS-

Werte für Handgelenk und Finger zu allen Kontrollzeitpunkten nach der Injektion verbessert hatte. In

Woche 6 zeigten 88% der Patienten eine Verbesserung auf der AS unter BOTOX®, gegenüber 34%

in der Placebo-Gruppe.

Alle anderen Variablen zeigten in Woche 6 ebenfalls einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Überaktive Blase

Zwei doppel-blinde, placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische 24-wöchige klinische

Phase-III-Studien wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz,

Harndrang und häufige Miktion durchgeführt. Insgesamt wurden1‘105 Patienten, deren Symptome

durch Anticholinergika nicht adäquat kontrolliert werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder

inakzeptable Nebenwirkungen), entweder auf 100 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 557) oder

Placebo (n = 548) randomisiert.

In beiden Studien wurden für BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) signifikante Verbesserungen im

Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden

verglichen mit dem Ausgangswert, einschliesslich des Anteils trockener Patienten, zum primären

Zeitpunkt in Woche 12 festgestellt. Gemessen anhand der Skala für den Behandlungsnutzen war der

Anteil der Patienten, die über ein positives Behandlungsansprechen berichteten (ihr Zustand hatte

sich “stark verbessert“ oder „verbessert“), in beiden Studien in der BOTOX®-Gruppe signifikant

grösser als in der Placebo-Gruppe. Signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden

auch bei der täglichen Miktionshäufigkeit und der Häufigkeit der Episoden von Harndrang und

Nykturie beobachtet. Die pro Miktion ausgeschiedene Urinmenge war ebenfalls signifikant grösser.

Signifikante Verbesserungen wurden ab Woche 2 bei allen Symptomen der überaktiven Blase

festgestellt.

Die BOTOX®-Behandlung war gegenüber Placebo mit signifikanten Verbesserungen der

gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden, gemessen anhand des I-QOL-Fragebogens

(Incontinence Quality of Life) (mit den Faktoren Vermeidungsverhalten und Einschränkungen,

psychosoziale Folgen und soziale Peinlichkeit) und des KHQ-Fragebogens (King’s Health

Questionnaire) (mit den Faktoren Folgen der Inkontinenz, Einschränkungen bei Alltagsaktivitäten,

soziale Einschränkungen, körperliche Einschränkungen, persönliche Beziehungen, Gefühlszustand,

Schlaf/Energie und Schweregrad/Gegenmassnahmen).

Zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patienten unter 65 Jahren wurde insgesamt

nach der BOTOX®-Behandlung kein Unterschied in der Wirkung festgestellt.

Die Ergebnisse der gepoolten zentralen Studien sind unten dargestellt.

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber

Studienbeginn in den gepoolten zentralen Studien

BOTOX®

100 Allergan-

Einheiten

(N = 557)

Placebo

(N =

548)

p-Wert

Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden*

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 2

Mittlere Veränderung in Woche 6

Mittlere Veränderung in Woche 12

5,49

-2,85

-3,11

-2,80

5,39

-1,21

-1,22

-0,95

<0,001

<0,001

<0,001

Anteil der Patienten mit positivem Behandlungsansprechen

auf der Skala des Behandlungsnutzens (%)

Woche 2

Woche 6

Woche 12

64,4

68,1

61,8

34,7

32,8

28,0

<0,001

<0,001

<0,001

Tägliche Häufigkeit von Miktionsepisoden

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 2

Mittlere Veränderung in Woche 6

Mittlere Veränderung in Woche 12

11,99

-1,53

-2,18

-2,35

11,48

-0,78

-0,97

-0,87

<0,001

<0,001

<0,001

Tägliche Häufigkeit der Harndrangepisoden

Mittelwert zu Studienbeginn

8,82

8,31

Mittlere Veränderung in Woche 2

Mittlere Veränderung in Woche 6

Mittlere Veränderung in Woche 12b

-2,89

-3,56

-3,30

-1,35

-1,40

-1,23

<0,001

<0,001

<0,001

I-QOL-Gesamtscore

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

34,1

+22,5

34,7

+6,6

<0,001

KHQ-Fragebogen: Rolleneinschränkungen

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

65,4

-25,4

61,2

-3,7

<0,001

KHQ-Fragebogen: Soziale Einschränkungen

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung nach Woche 12bc

44,8

-16,8

42,4

-2,5

<0,001

<0,001

* Der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 12 trocken (frei von Inkontinenz) waren, betrug

27,1% in der Botox®-Gruppe und 8,4% in der Placebo-Gruppe. Die prozentualen Anteile der

Patienten, die eine Verringerung der Harninkontinenzepisoden im Vergleich zum Ausgangswert von

mindestens 75% bzw. 50% erzielten, waren 46,0% bzw. 60,5% in der Botox®-Gruppe und 17,7%

bzw. 31,0% in der Placebo-Gruppe.

a Koprimäre Endpunkte

b Sekundäre Endpunkte

c Die vorab definierte bedeutsame Mindeständerung im Vergleich zur Baseline war +10 Punkte für I-

QOL und -5 Punkte für KHQ.

Die mediane Dauer des Ansprechens nach der BOTOX®-Behandlung, basierend auf dem Verlangen

der Patienten nach einer erneuten Behandlung, betrug 166 Tage (~24 Wochen).

Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX®

100 Allergan-Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 212

Tage (~30 Wochen).

In den beiden pivotalen Studien nahm nur eine begrenzte Anzahl männlicher Patienten (ca. 12.2%

der gesamten Studienpopulation) teil. Eine statistisch signifikante Wirksamkeit konnte in dieser

kleinen Subgruppe nicht gezeigt werden.

Insgesamt wurden 834 Patienten in einer Langzeit-Verlängerungsstudie untersucht. Bei erneuten

Behandlungen zeigten die Patienten für alle Wirksamkeitsendpunkte ein gleichbleibendes

Ansprechen.

In den zentralen Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, bei denen Proben analysiert wurden,

neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, bei denen Proben aus der pivotalen Phase-III-Studie und

den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden Fällen

neutralisierende Antikörper: bei 0 von 954 Patienten (0,0%) während der Behandlung mit 100

Allergan-Einheiten BOTOX® und bei 3 von 260 Patienten (1,2%) nach anschliessender Behandlung

mit mindestens einer Dosis von 150 Allergan-Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen

anhaltenden klinischen Nutzen.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität

Zwei doppel-blinde, placebo-kontrollierte, randomisierte, multizentrische klinische Studien der

Phase III wurden bei Patienten mit Harninkontinenz aufgrund neurogener Überaktivität des Detrusor-

Muskels und entweder mit spontaner Harnentleerung oder Katheterisierung durchgeführt. Insgesamt

wurden 691 Patienten mit Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit

mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt wurden. Diese Patienten

wurden entweder auf 200 Allergan-Einheiten BOTOX® (n = 227), 300 Allergan-Einheiten

BOTOX® (n = 223) oder Placebo (n = 241) randomisiert.

Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Phase-III-Studien signifikante Verbesserungen des

primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenz-

Episoden gegenüber Studienbeginn, beobachtet, wobei BOTOX® (200 Allergan-Einheiten und

300 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 einschliesslich des

Anteils bei Patienten, bei denen keine Harninkontinenz mehr auftrat, am besten abschnitt. Es wurden

signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter einschliesslich eines Anstiegs der

maximalen zystometrischen Kapazität und einem verringerten Maximaldruck auf den Detrusor-

Muskel bei der ersten unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion beobachtet. Ebenso wurden im

Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen in den vom Patienten beurteilten Inkontinenz-

spezifischen, gesundheitsbezogenen Wert zur Lebensqualität, die mit dem I-QOL–Fragebogen

erfasst wurden, beobachtet (einschliesslich einschränkender Vermeidungstaktiken, psychosozialer

Auswirkungen und Schamgefühle). Ein zusätzlicher Nutzen von BOTOX® 300 Allergan-Einheiten

gegenüber 200 Allergan-Einheiten konnte nicht gezeigt werden.

Die Ergebnisse der gepoolten zentralen Studien werden nachfolgend vorgestellt:

Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in

den gepoolten zentralen Studien

BOTOX®

200 Allergan-

Einheiten

(N = 227)

Placebo

(N =

241)

p-Wert

Wöchentliche Häufigkeit der Harninkontinenz*

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 2

Mittlere Veränderung in Woche 6a

Mittlere Veränderung in Woche 12

32,4

-17,7

-21,3

31,5

-9.0

-10,5

<0,001

<0,001

-20,6

-9,9

<0,001

Maximale zystometrische Kapazität (ml)

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

250,2

+153,6

253,5

+11,9

<0,001

Maximaler Detrusor-Druck während der 1.

unbeabsichtigten Detrusor-Kontraktion (cmH2O):

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

51,5

-32,4

47,3

+1,1

<0,001

Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc,d

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

Mittlere Veränderung in Woche 12

35,37

+25,89

+28,89

35,32

+11,15

+8,86

<0,001

<0,001

* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der

gesamten Woche 6 bei 37% in der mit 200 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und

bei 9% in der Placebo-Gruppe. Der Anteil, der eine um mindestens 75% reduzierte Häufigkeit von

Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 63% bzw. 24%. Der Anteil, der

eine um mindestens 50% reduzierte Häufigkeit gegenüber Studienbeginn erreichte, lag bei 76% bzw.

39%.

a Primärer Endpunkt

b Sekundärer Endpunkt

c Die Skala des I-QOL-Gesamtscores reicht von 0 (grösstes Problem) bis 100 (überhaupt kein

Problem).

d In den zentralen Studien lag die vordefinierte minimal-bedeutsame Veränderung (MID –

Minimally Important Difference) des I-QOL-Gesamtscores bei 8 Punkten, ausgehend von einem

geschätzten MID-Wert von 4-11 Punkten, der von Patienten mit neurogener Überaktivität des

Detrusor-Muskels angegeben wurde.

In den beiden zentralen Studien wurde die mediale Dauer des Ansprechens auf die Therapie,

ausgehend von der Bitte der Patienten nach erneuter Behandlung, ermittelt und lag bei 256-

295 Tagen (36-42 Wochen) in der mit 200 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 92 Tagen

(13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen

Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX® 200 Allergan-Einheiten behandelt wurden

(N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens 253 Tage (~36 Wochen).

Bei erneuter Behandlung wiesen die Patienten ein gleichbleibendes Ansprechen auf die Therapie

hinsichtlich aller Endpunkte zur Wirksamkeit auf.

In den zentralen Studien entwickelte keiner der 475 Patienten mit neurogener Überaktivität des

Detrusor-Muskels, bei denen Proben untersucht wurden, neutralisierende Antikörper.

Bei Patienten, bei denen Proben aus dem Programm zur Entwicklung neuer Medikamente

(einschliesslich offene Verlängerungsstudie) analysiert wurden, entwickelten sich in den folgenden

Fällen neutralisierende Antikörper: bei 3 von 300 Patienten (1,0%), die nur mit BOTOX® 200

Allergan-Einheiten behandelt wurden, und bei 5 von 258 Patienten (1,9%) nach der Behandlung mit

mindestens einer Dosis von 300 Allergan-Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen

anhaltenden klinischen Nutzen.

Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppel-blinde Studie bei Patienten mit

multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperaktivität eine

Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen

behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder

auf BOTOX® 100 Allergan-Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.

Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitsparameters, Veränderung der täglichen

Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden, gegenüber Studienbeginn wurden im Vergleich zu Placebo für

BOTOX® (100 Allergan-Einheiten) zum primären Wirksamkeitszeitpunkt in Woche 6 beobachtet.

Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es

wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und des vom Patienten

beurteilten I-QOL–Fragebogens beobachtet. Hierzu gehören auch einschränkende

Vermeidungstaktiken, psychosoziale Auswirkungen und Schamgefühle im Beisein anderer.

Die Ergebnisse der Studie nach Markteinführung werden nachfolgend vorgestellt:

Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in

der Studie nach Markteinführung mit BOTOX 100 Allergan-Einheiten und bei zu Studienbeginn

nicht-katheterisierten MS-Patienten:

BOTOX®

100 Allergan-

Einheiten

(N=66)

Placebo

(N=78)

p-Wert

Tägliche Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden*

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 2

Mittlere Veränderung in Woche 6a

Mittlere Veränderung in Woche 12

-2.9

-3.3

-2.8

-1.2

-1.1

-1.1

p<0.001

p<0.001

p<0.001

Maximale zystometrische Kapazität (ml)

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

246.4

+127.2

245.7

-1.8

p<0.001

Maximaler Detrusor-Druck während der 1. unbeabsichtigten

Detrusor-Kontraktion (cmH2O):

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

35.9

-19.6

36.1

+3.7

p=0.007

Gesamtscore Inkontinenz-spezifische Lebensqualitätc, d

Mittelwert zu Studienbeginn

Mittlere Veränderung in Woche 6b

Mittlere Veränderung in Woche 12

32.4

+40.4

+38.8

34.2

+9.9

+7.6

p<0.001

p<0.001

* Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Inkontinenz nicht mehr auftrat, lag während der

gesamten Woche 6 bei 53,0% in der mit 100 BOTOX® Allergan-Einheiten behandelten Gruppe und

bei 10,3% in der Placebo-Gruppe.

a Primärer Endpunkt

b Sekundäre Endpunkte

c Die Skala des I-QOL-Gesamtscores reicht von 0 (grösstes Problem) bis 100 (überhaupt kein

Problem).

d Die vordefinierte minimal-bedeutsame Veränderung (MID – Minimally Important Difference) des

I-QOL-Gesamtscores lag bei 11 Punkten, ausgehend von einem geschätzten MID-Wert von 4–11

Punkten, der von Patienten mit neurogener Überaktivität des Detrusor-Muskels angegeben wurde.

Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Verlangen der Patienten

nach einer erneuten Behandlung, betrug 362 Tage (~52 Wochen) in der mit BOTOX® 100 Allergan-

Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (~13 Wochen) bei der Gruppe unter

Placebo.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hyperhidrosis axillaris

Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender

bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine primäre Hyperhidrosis axillaris lag

vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten

mindestens 50 mg Schweiss spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und

erhielten entweder 50 Allergan-Einheiten BOTOX® (N = 242) oder Placebo (N = 78). Patienten

wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der

Achselschweissproduktion um 50% von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt

4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX®-Gruppe 93,8% der Patienten im

Vergleich zu 35,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p <0,001) auf die Behandlung an. Die Rate

der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX®-Gruppe kontinuierlich an allen

nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant grösser (p <0,001)

als in der Placebo-Gruppe.

In einer offenen Folgestudie wurden 207 geeignete Patienten eingeschlossen, die bis zu 3 BOTOX®-

Behandlungen erhielten. Insgesamt schlossen 174 Patienten die volle Dauer von 16 Monaten der

zwei kombinierten Studien ab (4 Monate doppel-blind und 12 Monate offene Nachfolgestudie). Die

Ansprechrate 16 Wochen nach der ersten (n = 287), der zweiten (n = 123) und der dritten (n = 30)

Behandlung war jeweils 85,0%, 86,2% und 80%. Die mittlere Dauer der Wirkung basierend auf der

Einzelbehandlung kombiniert mit der offenen Nachfolgestudie war 7,5 Monate nach der ersten

Behandlung, jedoch hielt der Effekt bei 27,5% der Patienten über ein Jahr oder länger an.

Pharmakokinetik

Aufgrund der Beschaffenheit von Botulinumtoxin Typ A wurden keine klassischen Resorptions-,

Verteilungs-, Biotransformations- und Eliminationsuntersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt.

Allgemeine Merkmale der aktiven Substanz

Distribution/Metabolismus/Elimination

Verteilungsstudien bei Ratten zeigen eine langsame Diffusion des radioaktiv markierten

Botulinumtoxin Typ A im M. gastrocnemius, gefolgt von einer raschen systemischen

Metabolisierung und Ausscheidung im Urin.

Die Halbwertszeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden. An der Injektionsstelle wurde

Radioaktivität an grosse Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine

Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schliessen lässt. Innerhalb von

24 Stunden nach Applikation wurden 60% der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das

Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert, und die Molekülkomponenten werden auf dem

normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.

Distribution

Verteilung des arzneilich wirksamen Bestandteils im Patienten:

Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX®-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In

klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der

Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden.

Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet. Der Umfang der

Diffusion und damit von unerwünschten Wirkungen ist von den anatomischen Gegebenheiten, vom

Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit

Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit

von BOTOX® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit,

Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen

konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden. Aus der

Literatur ist für juvenile Affen bei intramuskulärer Applikation eine LD50 von 39 Einheiten/kg

Körpergewicht bekannt.

Nach einer einzelnen Injektion von <50 Allergan-Einheiten/kg BOTOX® in den Detrusor-Muskel

von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen

Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX® (~7 Allergan-Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre

und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen

(~3 Allergan-Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.

In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel

untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet.

Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei

einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte

motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen

≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine

unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX®

gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Allergan-Einheiten bei Harninkontinenz

infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.

Reproduktionstoxikologie

Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre

Injektionen von BOTOX®. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der

Entwicklungsphase lag bei 4 bzw. 1 bzw. 0,125 Einheiten/kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten

zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen

wurden Aborte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien zu möglichen Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank bei 2-8°C oder Gefrierschrank bei –5°C oder

darunter lagern.

Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tage bei 2-8°C

aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die

gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu

verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert

werden.

Hinweise zur Handhabung

Zubereitung der BOTOX®-Injektionslösung

Es wird empfohlen, die Rekonstitution der Lösung und die Vorbereitung der Spritze auf einem

plastiküberzogenen Papiertuch vorzunehmen, um versehentlich vergossene BOTOX®-Lösung sofort

wegwischen zu können. Vor Gebrauch muss BOTOX® mit steriler physiologischer Kochsalzlösung

(ohne Konservierungsmittel) aufbereitet werden.

Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle) wird in die Spritze

aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Durchstechflasche soll mit einem Alkoholtupfer

gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht.

Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten für alle

Indikationen (ohne Injektionen in den Detrusor-Muskel):

Menge an Lösungsmittel

(Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)), welches einer Durchstechflasche mit

100 Allergan-Einheiten zugesetzt wird:

100 Allergan-Einheiten

Durchstechflasche

Resultierende Dosis

(Allergan-Einheiten pro

0,1 ml)

0,5 ml

1,0 ml

2,0 ml

4,0 ml

8,0 ml

20,0 E

10,0 E

5,0 E

2,5 E

1,25 E

Überaktive Blase - Verdünnungsanleitung für eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-

Einheiten:

·Eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit 10 ml 0,9%iger unkonservierter

Kochsalzlösung rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflasche behutsam mischen.

·Aus der Durchstechflasche 10 ml in einer 10 ml Spritze aufziehen.

Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Allergan-Einheiten rekonstituiertem

BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung

verwerfen.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität - Verdünnungsanleitung für zwei

Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten:

·Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Allergan-Einheiten mit je 6 ml 0,9%iger

unkonservierter Kochsalzlösung rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam

mischen.

·Aus jeder Durchstechflasche je 4 ml in zwei 10 ml Spritzen aufziehen.

·Die jeweils verbleibenden 2 ml aus den beiden Durchstechflaschen in eine dritte 10 ml Spritze

aufziehen.

·Die Rekonstitution durch Zugabe von je 6 ml 0,9%iger unkonservierter Kochsalzlösung in jede der

drei 10 ml Spritzen abschliessen und deren Inhalt behutsam mischen.

Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Allergan-Einheiten rekonstituiertem

BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung

verwerfen.

Eine niedrigere oder höhere BOTOX®-Konzentration kann durch Zugabe eines kleineren oder

grösseren Lösungsmittelvolumens erreicht werden.

Da BOTOX® durch Blasenwerfen oder starkes Schütteln denaturiert werden kann, soll das

Lösungsmittel vorsichtig in die Durchstechflasche eingegeben werden. Die Durchstechflasche darf

nicht verwendet werden, wenn das Lösungsmittel nicht durch einen leichten Unterdruck eingezogen

wird. Das aufbereitete BOTOX® ist eine klare farblose bis leicht gelbliche Lösung, die frei von

sichtbaren Teilchen ist. Die zubereitete Lösung sollte auf Klarheit und Schwebeteilchen hin mit dem

Auge überprüft werden.

Die rekonstituierte Lösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Wenn BOTOX® zur Injektion in

den Detrusor-Muskel in einer Spritze weiter verdünnt wird, sollte es sofort verbraucht werden.

Verbleibende Restmengen der Toxinlösung sind fachgerecht zu verwerfen.

Entsorgung

Verschüttetes BOTOX®-Pulver sollte mit einem saugfähigen Tuch aufgewischt werden, welches mit

verdünnter Hypochlorit-Lösung (0,5%) getränkt wurde. Verschüttete BOTOX®-Injektionslösung

sollte mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt werden. Die verunreinigten Oberflächen

sollten mit einem saugfähigen Tuch, welches mit verdünnter Hypochlorit-Lösung getränkt wurde,

gereinigt und anschliessend trockengerieben werden.

Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, müssen Glasscherben vorsichtig gesammelt werden, um

Hautverletzungen zu vermeiden.

Ungebrauchte Durchstechflaschen sollten mit etwas Wasser aufbereitet und autoklaviert werden.

Alle gebrauchten Durchstechflaschen, Spritzen, Kanülen, etc. sollten ebenfalls autoklaviert werden.

Rückstände von Botulinumtoxin können auch mit verdünnter Hypochlorit-Lösung inaktiviert

werden. Die Lösung sollte mindestens 5 Minuten einwirken. Andere kontaminierte Materialien wie

Glasscherben, Handschuhe, etc. sollten in einem für spitze Gegenstände geeigneten Behälter entsorgt

und der Müllverbrennung zugeführt werden.

Identifizierung des Arzneimittels

Wird ein authentisches BOTOX®-Produkt verwendet, werden horizontale Linien in

Regenbogenfarben und der Name „Allergan“ auf der Etikette sichtbar (Hologramm), und zwar beim

Hin- und Herdrehen der Durchstechflasche in der Hand unter einer Schreibtischlampe oder

Leuchtstoffröhre. Ist dies nicht der Fall und/oder ist das Sicherheitssiegel mit einem

durchscheinenden silbernen Allergan-Logo an den oberen oder unteren Laschen der Faltschachtel

nicht intakt, soll das Produkt nicht verwendet werden, und Allergan ist zu kontaktieren.

Zusätzlich können Aufkleber mit Chargennummer und Verfalldatum von der Etikette der BOTOX®-

Durchstechflasche abgezogen und in die Patientenakte geklebt werden, um die Rückverfolgbarkeit

der Charge zu erleichtern. Nach dem Abziehen des Aufklebers von der Etikette der

Durchstechflasche wird „Verwendet/Utilisé“ erscheinen.

Zulassungsnummer

52433 (Swissmedic)

Packungen

BOTOX®

Durchstechflasche mit 100 Allergan-Einheiten (violetter Aluminiumring): 1 und 2 x 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

April 2018

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



  • Dokumente in anderen Sprachen zur Verfügung hier

Es gibt keine Sicherheitswarnungen betreffend dieses Produktes.