Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Wirkstoff:
BORTEZOMIB
Verfügbar ab:
Teva B.V.
ATC-Code:
L01XX32
INN (Internationale Bezeichnung):
BORTEZOMIB
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
137003
Berechtigungsdatum:
2016-07-07

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoff: Bortezomib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Bortezomib ratiopharm und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib ratiopharm beachten?

3. Wie ist Bortezomib ratiopharm anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Bortezomib ratiopharm aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Bortezomib ratiopharm und wofür wird es angewendet?

Bortezomib ratiopharm enthält den Wirkstoff Bortezomib, einen so genannten „Proteasom-Inhibitor“.

Proteasomen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellfunktion und des Zellwachstums.

Indem Bortezomib ihre Funktion hemmt, kann es Krebszellen abtöten.

Bortezomib ratiopharm wird für die Behandlung des multiplen Myeloms (Krebsform des

Knochenmarks) bei Patienten über 18 Jahre angewendet:

als einziges Arzneimittel oder zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes, liposomales

Doxorubicin oder Dexamethason bei Patienten, deren Erkrankung sich weiter verschlechtert

hat (fortschreitet), nachdem sie bereits mindestens eine Behandlung erhalten haben, und bei

denen eine Blutstammzelltransplantation nicht erfolgreich war oder nicht durchgeführt werden

kann.

in Kombination mit den Arzneimitteln Melphalan und Prednison bei Patienten, deren

Erkrankung nicht vorbehandelt ist und die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie mit

Blutstammzelltransplantation geeignet sind.

in Kombination mit den Arzneimitteln Dexamethason oder Dexamethason zusammen mit

Thalidomid bei Patienten, deren Erkrankung nicht vorbehandelt ist und bevor sie eine

Hochdosis-Chemotherapie mit Blutstammzelltransplantation erhalten (Induktionsbehandlung).

Bortezomib ratiopharm wird für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (Krebsform der

Lymphknoten) in Kombination mit den Arzneimitteln Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison bei Patienten ab 18 Jahren angewendet, deren Erkrankung nicht vorbehandelt ist und die

nicht für eine Blutstammzelltransplantation geeignet sind.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Bortezomib ratiopharm beachten?

Bortezomib ratiopharm darf NICHT angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Bortezomib, Bor oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie bestimmte schwere Lungen- oder Herzprobleme haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Ihrem Apotheker oder dem medizinischem Fachpersonal bevor Sie

Bortezomib ratiopharm anwenden, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:

verminderte Anzahl von roten oder weißen Blutkörperchen

Blutungsneigung und/oder verminderte Anzahl an Blutplättchen

Durchfall, Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen

Ohnmachtsanfälle, Schwindel oder Benommenheit in der Vergangenheit

Nierenprobleme

mäßige bis schwere Leberprobleme

Taubheitsgefühl, Prickeln oder Schmerzen in den Händen oder Füßen (Neuropathie) in der

Vergangenheit

Herz- oder Blutdruckprobleme

Kurzatmigkeit oder Husten

Krampfanfälle

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Symptome eines Tumor-Lyse-Syndroms, wie zum Beispiel Muskelkrämpfe, Muskelschwäche,

Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen und Kurzatmigkeit

Gedächtnisverlust, Probleme beim Denken, Schwierigkeiten beim Gehen oder Verlust des

Sehvermögens. Dies können Anzeichen einer ernstzunehmenden Infektion des Gehirns sein

und Ihr Arzt kann weitere Untersuchungen und Nachkontrollen empfehlen.

Vor und während der Behandlung mit Bortezomib ratiopharm müssen Ihnen regelmäßig Blutproben

entnommen werden, um die Anzahl Ihrer Blutkörperchen regelmäßig zu überprüfen.

Wenn Sie ein Mantelzell-Lymphom haben und zusammen mit Bortezomib ratiopharm das

Arzneimittel Rituximab erhalten, informieren Sie Ihren Arzt:

wenn Sie glauben, dass Sie gerade eine Hepatitis-Infektion haben oder in der Vergangenheit

eine hatten. In einigen Fällen könnte es bei Patienten, die eine Hepatitis-B-Infektion hatten, zu

einem erneuten Auftreten der Hepatitis kommen, die tödlich verlaufen kann. Wenn Sie in der

Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten, werden Sie von Ihrem Arzt sorgfältig auf

Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion untersucht.

Bevor die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm beginnt, lesen Sie die Packungsbeilagen aller

Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Bortezomib ratiopharm einnehmen, um Informationen zu

diesen Arzneimitteln zu erhalten. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet

werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe

Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit).

Kinder und Jugendliche

Bortezomib ratiopharm soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die

Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Kinder und Jugendliche nicht bekannt sind.

Anwendung von Bortezomib ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen der folgenden

Wirkstoffe enthalten:

Ketoconazol, zur Behandlung von Pilzinfektionen

Ritonavir, zur Behandlung von HIV-Infektionen

Rifampicin, ein Antibiotikum zur Behandlung bakterieller Infektionen

Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital zur Behandlung von Epilepsie

Johanniskraut (Hypericum perforatum), gegen Depression oder andere Beschwerden

orale Antidiabetika

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Sie dürfen Bortezomib ratiopharm nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, es ist

absolut erforderlich.

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit Bortezomib ratiopharm und für

weitere 3 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Kommt es

trotz dieser Maßnahmen zu einer Schwangerschaft, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Sie dürfen während der Behandlung mit Bortezomib ratiopharm nicht stillen. Sprechen Sie mit Ihrem

Arzt, ab wann es unbedenklich ist, nach der Behandlung mit Bortezomib ratiopharm mit dem Stillen

wieder zu beginnen.

Thalidomid verursacht Geburtsfehler und Tod des ungeborenen Kindes. Wenn Sie Bortezomib

ratiopharm in Kombination mit Thalidomid erhalten, MÜSSEN Sie sich an das Thalidomid

Schwangerschafts- Präventionsprogramm halten (siehe Packungsbeilage Thalidomid).

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

!

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Bortezomib ratiopharm kann Müdigkeit, Schwindel, Ohnmachtsanfälle oder verschwommenes Sehen

verursachen. Wenn derartige Nebenwirkungen bei Ihnen auftreten, dürfen Sie nicht am

Straßenverkehr teilnehmen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen; auch wenn Sie diese

Wirkungen nicht verspüren, müssen Sie dennoch vorsichtig sein.

3.

Wie ist Bortezomib ratiopharm anzuwenden?

Ihr Arzt wird Ihre Bortezomib ratiopharm-Dosis nach Ihrer Größe und Ihrem Gewicht

(Körperoberfläche) berechnen. Die normale Anfangsdosis von Bortezomib ratiopharm beträgt 1,3

mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich.

Ihr Arzt kann die Dosis und die Gesamtzahl der Behandlungszyklen je nach Ansprechen auf die

Behandlung, dem Auftreten bestimmter Nebenwirkungen und Ihrem Gesundheitszustand ändern (z.B.

Leberprobleme).

Fortschreitendes multiples Myelom

Wenn Bortezomib ratiopharm allein angewendet wird, erhalten Sie 4 Dosen intravenös an den Tagen

1, 4, 8 und 11, danach folgt eine 10-tägige Behandlungspause. Dieser Zeitraum von 21 Tagen (3

Wochen) entspricht einem Behandlungszyklus.

Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Möglicherweise wird Ihnen Bortezomib ratiopharm zusammen mit den Arzneimitteln pegyliertes,

liposomales Doxorubicin oder Dexamethason gegeben.

Wenn Bortezomib ratiopharm zusammen mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin gegeben wird,

erhalten Sie Bortezomib ratiopharm intravenös in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und

pegyliertes, liposomales Doxorubicin 30 mg/m

wird nach der Injektion von Bortezomib ratiopharm

durch intravenöse Infusion an Tag 4 des Bortezomib ratiopharm-Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet.

Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Wenn Bortezomib ratiopharm zusammen mit Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib

ratiopharm intravenös in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und Dexamethason 20 mg nehmen

Sie an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib ratiopharm-Behandlungszyklus von 21

Tagen ein.

Sie können bis zu 8 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes multiples Myelom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom handelt und Sie

nicht geeignet sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie Bortezomib ratiopharm,

intravenös gegeben, zusammen mit zwei weiteren Arzneimitteln: Melphalan und Prednison.

In diesem Fall dauert ein Behandlungszyklus 42 Tage (6 Wochen). Sie werden 9 Zyklen erhalten (54

Wochen).

In den Zyklen 1 bis 4 wird Bortezomib ratiopharm zweimal pro Woche angewendet an den

Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32.

In den Zyklen 5 bis 9 wird Bortezomib ratiopharm einmal pro Woche angewendet an den

Tagen 1, 8, 22 und 29.

Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der jeweils

ersten Woche eines jeden Behandlungszyklus ein.

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes multiples Myelom handelt und Sie

geeignet sind für eine Blutstammzelltransplantation, erhalten Sie Bortezomib ratiopharm intravenös

zusammen mit dem Arzneimittel Dexamethason oder mit den Arzneimitteln Dexamethason und

Thalidomid als Induktionsbehandlung.

Wenn Bortezomib ratiopharm zusammen mit Dexamethason gegeben wird, erhalten Sie Bortezomib

ratiopharm intravenös in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen und Dexamethason 40 mg nehmen

Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib ratiopharm-Behandlungszyklus von 21

Tagen ein.

Sie werden 4 Zyklen erhalten (12 Wochen).

Wenn Bortezomib ratiopharm zusammen mit Thalidomid und Dexamethason gegeben wird, dauert

ein Behandlungszyklus 28 Tage (4 Wochen).

Dexamethason 40 mg nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus von 28 Tagen ein.

Thalidomid nehmen Sie täglich in einer Dosis von 50 mg bis zum Tag 14 des ersten Zyklus ein. Bei

Verträglichkeit wird die Dosis auf 100 mg an Tag 15 bis 28 erhöht und kann ab dem zweiten Zyklus

weiter auf 200 mg täglich erhöht werden.

Sie können bis zu 6 Zyklen erhalten (24 Wochen).

Nicht vorbehandeltes Mantelzell-Lymphom

Wenn es sich bei Ihrer Erkrankung um ein bisher nicht behandeltes Mantelzell-Lymphom handelt,

erhalten Sie Bortezomib ratiopharm intravenös zusammen mit den Arzneimitteln Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison.

Bortezomib ratiopharm erhalten Sie intravenös an den Tagen 1, 4, 8 und 11, gefolgt von einer

Behandlungspause. Ein Behandlungszyklus dauert 21 Tage (3 Wochen). Sie können bis zu 8 Zyklen

erhalten (24 Wochen).

Die folgenden Arzneimittel werden an Tag 1 eines jeden Bortezomib ratiopharm-Behandlungszyklus

von 21 Tagen als intravenöse Infusionen angewendet:

Rituximab 375 mg/m

, Cyclophosphamid 750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

nehmen Sie an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus ein.

Wie Bortezomib ratiopharm angewendet wird

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Bortezomib ratiopharm

wird von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Anwendung von zytotoxischen

Arzneimitteln gegeben.

Das Bortezomib ratiopharm Pulver muss sich vor der Anwendung vollständig aufgelöst haben. Dies

wird von medizinischem Fachpersonal durchgeführt. Die gebrauchsfertige Lösung wird dann schnell,

d.h. innerhalb von 3 bis 5 Sekunden, in eine Vene injiziert.

Wenn zu viel Bortezomib ratiopharm angewendet wurde

Da Ihnen dieses Arzneimittel von Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben wird, ist

es unwahrscheinlich, dass Sie zu viel erhalten. Im unwahrscheinlichen Fall einer Überdosierung wird

Ihr Arzt Sie auf Nebenwirkungen hin überwachen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Einige dieser Nebenwirkungen können schwerwiegend sein.

Wenn Sie Bortezomib ratiopharm für die Behandlung eines multiplen Myeloms oder eines Mantelzell-

Lymphoms erhalten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden

Symptome bemerken:

Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Verwirrtheit, Sehverlust oder Sehstörungen, Erblindung, Krämpfe, Kopfschmerzen

Kurzatmigkeit, Schwellung der Füße oder Veränderung Ihrer Herzschlagfrequenz, hoher

Blutdruck, Müdigkeit, Ohnmacht

Schwierigkeiten beim Husten und Atmen oder Engegefühl in der Brust.

Die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm kann sehr häufig zu einer Verminderung der roten und

weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führen. Daher müssen Ihnen vor und während der

Behandlung mit Bortezomib ratiopharm regelmäßig Blutproben entnommen werden, um die Anzahl

Ihrer Blutkörperchen regelmäßig zu überprüfen. Es kommt bei Ihnen eventuell zu einer verminderten

Anzahl:

der Blutplättchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für Blutergüsse oder Blutungen

ohne offensichtliche Verletzungen (z.B. Blutungen aus Ihrem Darm, Magen, Mund und

Zahnfleisch oder Blutungen im Gehirn oder der Leber) sind

der roten Blutkörperchen, was zu einer Blutarmut mit Symptomen wie Müdigkeit und Blässe

führen kann

der weißen Blutkörperchen, wodurch Sie möglicherweise anfälliger für Infektionen oder

grippeähnliche Symptome sind.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen auftreten können,

wenn Sie Bortezomib ratiopharm für die Behandlung eines multiplen Myeloms erhalten:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in

den Händen oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Verminderung der Anzahl roter und/oder weißer Blutkörperchen (siehe oben)

Fieber

Übelkeit oder Erbrechen, Appetitverlust

Verstopfung mit oder ohne Blähungen (kann schwerwiegend sein)

Durchfall: Wenn Sie Durchfall bekommen, ist es wichtig, dass Sie mehr Wasser als

gewöhnlich trinken. Möglicherweise verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein zusätzliches Arzneimittel,

um den Durchfall zu behandeln

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Niedriger Blutdruck, plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Stehen, was zu einer Ohnmacht

führen kann

Hoher Blutdruck

Verminderte Funktion Ihrer Nieren

Kopfschmerz

Generelles Krankheitsgefühl, Schmerzen, Schwindel, leichte Benommenheit, Schwächegefühl

oder Bewusstseinsverlust

Schüttelfrost

Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Infektionen der Atemwege, Bronchitis,

Pilzinfektionen, Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche Erkrankung

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Schmerzen in der Brust oder Kurzatmigkeit unter Belastung

Verschiedene Arten von Hautausschlag

Juckreiz der Haut, Knötchen auf der Haut oder trockene Haut.

Gesichtsrötung oder feinste geplatzte Äderchen

Hautrötung

Austrocknung

Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Winde, Magenschmerzen, Darm- oder Magenblutungen

Veränderung der Leberfunktion

Entzündungen im Mund oder der Lippen, trockener Mund, Geschwüre im Mund oder

Halsschmerzen

Gewichtabnahme, Verlust des Geschmackssinnes

Muskelkrämpfe, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Gliederschmerzen

Verschwommenes Sehen

Infektion der äußersten Schichten des Auges und der Innenseite der Augenlider

(Konjunktivitis)

Nasenbluten

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen, Schwitzen, Angstzustände,

Stimmungsschwankungen, depressive Stimmung, Unruhe oder Aufregung, Veränderungen

Ihres psychischen Zustandes, Orientierungsstörung

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer Körperstellen

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust, erhöhter oder

verminderter Herzschlag

Nierenversagen

Venenentzündung, Blutgerinnsel in Ihren Venen und Lungen

Störung der Blutgerinnung

Unzureichende Durchblutung

Entzündung des Herzbeutels oder Flüssigkeit um Ihr Herz

Infektionen einschließlich Harnwegsinfektionen, Grippe, Herpesvirus-Infektionen,

Ohreninfektion und Zellgewebsentzündung

Blutige Stühle oder Blutungen der Schleimhäute, z.B. im Mund, in der Scheide

Erkrankungen der Hirngefäße

Lähmungen, Krampfanfälle, Stürze, Bewegungsstörungen, ungewöhnliche, veränderte oder

verminderte Sinnesempfindung (Fühlen, Hören, Schmecken, Riechen),

Aufmerksamkeitsstörung, Zittern, Zuckungen

Arthritis, einschließlich Entzündung der Gelenke in den Fingern, Zehen und im Kiefer

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung Ihres Körpers

mit Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten zu atmen, Kurzatmigkeit,

Kurzatmigkeit ohne körperliche Belastung, oberflächliche oder beschwerliche Atmung oder

Aussetzen der Atmung, Keuchen

Schluckauf, Sprachstörungen

Erhöhte oder geringere Urinproduktion (aufgrund von Nierenschädigung), Schmerzen beim

Wasserlassen oder Blut/Eiweiß im Urin, Wassereinlagerungen

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit, Gedächtnisstörung oder Gedächtnisverlust

Überempfindlichkeit

Gehörverlust, Taubheit oder Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Hormonelle Störungen, die Auswirkungen auf die Salz- und Wasserrückgewinnung haben

können

Überaktivität der Schilddrüse

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Gereizte oder entzündete Augen, übermäßig feuchte Augen, schmerzende Augen, trockene

Augen, Augeninfektionen, Hagelkorn (Chalazion), rote und geschwollene Augenlider,

Ausfluss aus den Augen, gestörtes Sehen, Augenblutungen

Anschwellung Ihrer Lymphdrüsen

Gelenk- oder Muskelsteifigkeit, Schweregefühl, Schmerzen in der Leiste

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Allergische Reaktionen

Rötung oder Schmerzen an der Injektionsstelle

Schmerzen im Mund

Infektionen oder Entzündung im Mund, Geschwüre in Mund, Speiseröhre und Magen und

Darm, manchmal mit Schmerzen oder Blutungen verbunden, verlangsamte Darmtätigkeit

(einschließlich Verstopfung), Beschwerden in Bauch oder Speiseröhre, Schwierigkeiten beim

Schlucken, blutiges Erbrechen

Hautinfektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektion der Zähne

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Gallengangverstopfung

Schmerzen im Genitalbereich, Erektionsprobleme

Gewichtszunahme

Durst

Hepatitis

Beschwerden an der Injektionsstelle oder durch die Injektion ausgelöste Beschwerden

Hautreaktionen und Hauterkrankungen (die stark ausgeprägt und lebensbedrohlich sein

können), Hautgeschwüre

Blutergüsse, Stürze und Verletzungen

Entzündung oder Blutungen der Blutgefäße, die als kleine rote oder violette Punkte

(gewöhnlich an den Beinen) bis hin zu großen Bluterguss-artigen Flecken unter der Haut oder

dem Gewebe sichtbar sein können

Gutartige Zysten

Eine schwere reversible Erkrankung des Gehirns einschließlich Krampfanfällen,

Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Erblindung oder anderen

Sehstörungen.

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Herzprobleme, einschließlich Herzinfarkt, Brustengegefühl (Angina)

Erröten

Verfärbung der Venen

Entzündung der Rückenmarksnerven

Ohrprobleme, Blutungen des Ohres

Unterfunktion Ihrer Schilddrüse

Budd-Chiari Syndrom (klinische Symptome werden durch einen Verschluss der Lebervenen

verursacht)

Veränderungen der Darmfunktion oder ungewöhnliche Darmfunktion

Blutungen im Gehirn

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese kann

umfassen: Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge, Schwindel,

Schwächegefühl, starken Juckreiz der Haut, tastbare Knoten auf der Haut, Schwellung des

Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der Kehle (was zu Schwierigkeiten beim

Schlucken führen kann) und Kollaps

Erkrankung der Brust

Scheidenrisse

Schwellungen im Genitalbereich

Fehlende Alkoholverträglichkeit

Auszehrung oder Verlust von Körpermasse

Verstärkter Appetit

Fistel

Flüssigkeitsansammlung im Gelenk

Zysten im Gelenkbereich (synoviale Zysten)

Frakturen

Abbau von Bestandteilen der Muskelfasern, die zu anderen Komplikationen führen

Anschwellung der Leber, Leberblutungen

Krebserkrankung der Niere

Der Schuppenflechte ähnelnde Hauterscheinungen

Krebserkrankung der Haut

Blasse Haut

Vermehrung der Blutplättchen oder Plasmazellen (eine Art der weißen Blutkörperchen) im

Blut

Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie)

Ungewöhnliche Reaktion auf Bluttransfusionen

Teilweiser oder totaler Verlust des Sehvermögens

Verminderter Geschlechtstrieb

Vermehrter Speichelfluss

Geschwollene Augen

Lichtempfindlichkeit

Schnelle Atmung

Rektaler Schmerz

Gallensteine

Leistenbruch

Verletzungen

Brüchige oder weiche Nägel

Ungewöhnliche Proteinablagerungen in Ihren lebenswichtigen Organen

Koma

Darmgeschwüre

Multiorganversagen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die möglicherweise bei Ihnen auftreten können,

wenn Sie Bortezomib ratiopharm zusammen mit anderen Arzneimitteln für die Behandlung eines

Mantelzell-Lymphoms erhalten:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Lungenentzündung

Appetitverlust

Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in

den Händen oder Füßen aufgrund von Nervenschädigungen

Übelkeit und Erbrechen

Durchfall

Geschwüre im Mund

Verstopfung

Muskelschmerzen, Knochenschmerzen

Haarausfall und veränderte Haarstruktur

Müdigkeit (Fatigue), Schwächegefühl

Fieber

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Gürtelrose (örtlich begrenzt einschließlich um die Augen herum oder über den Körper verteilt)

Herpesvirus-Infektionen

Bakterielle und virale Infektionen

Infektionen der Atemwege, Bronchitis, Husten mit Auswurf, Grippe-ähnliche Erkrankung

Pilzinfektionen

Überempfindlichkeit (allergische Reaktion)

Nicht ausreichende Insulinproduktion oder vermindertes Ansprechen auf Insulin

Wassereinlagerungen

Schwierigkeiten oder Probleme beim Schlafen

Bewusstseinsverlust

Veränderte Bewusstseinslage, Verwirrtheit

Schwindelgefühl

Erhöhter Herzschlag, hoher Blutdruck, Schwitzen

Sehstörung, verschwommenes Sehen

Herzversagen, Herzinfarkt, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust, erhöhter oder

verminderter Herzschlag

Hoher oder niedriger Blutdruck

Plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen, was zu einer Ohnmacht führen kann

Kurzatmigkeit unter Belastung

Husten

Schluckauf

Klingeln in den Ohren, Ohrenbeschwerden

Darm- oder Magenblutungen

Sodbrennen

Magenschmerzen, Blähungen

Schwierigkeiten beim Schlucken

Infektionen oder Entzündung im Magen und Darm

Magenschmerzen

Entzündungen im Mund oder der Lippen, Halsschmerzen

Veränderung der Leberfunktion

Juckreiz der Haut

Hautrötung

Hautausschlag

Muskelkrämpfe

Harnwegsinfektion

Gliederschmerzen

Anschwellungen des Körpers einschließlich um die Augen herum und anderer Körperstellen

Schüttelfrost

Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle

Generelles Krankheitsgefühl

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Hepatitis

Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion (anaphylaktischer Schock). Diese kann

umfassen: Schwierigkeiten beim Atmen, Brustschmerz, Brustenge, Schwindel,

Schwächegefühl, starken Juckreiz der Haut, tastbare Knoten auf der Haut, Schwellung des

Gesichtes, der Lippen, der Zunge und/oder der Kehle (was zu Schwierigkeiten beim

Schlucken führen kann) und Kollaps

Bewegungsstörungen, Lähmungen, Zuckungen

Schwindel

Gehörverlust, Taubheit

Störungen, die Ihre Lungen beeinträchtigen und eine ausreichende Versorgung Ihres Körpers

mit Sauerstoff verhindern. Einige davon umfassen Schwierigkeiten zu atmen, Kurzatmigkeit,

Kurzatmigkeit ohne körperliche Belastung, oberflächliche oder beschwerliche Atmung oder

Aussetzen der Atmung, Keuchen

Blutgerinnsel in Ihren Lungen

Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)

Hagelkorn (Chalazion), rote und geschwollene Augenlider

Selten: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Bortezomib ratiopharm aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche nach „Verw. bis“ und auf dem

Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei

25° C nachgewiesen (Lagerung in der Original-Durchstechflasche und/oder in einer Spritze). Aus

mikrobiologischer Sicht, außer das Verfahren des Öffnens/Rekonstruierens schließt das Risiko einer

mikrobiellen Kontamination aus, muss die gebrauchsfertige Lösung nach der Zubereitung

unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt

wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung

verantwortlich.

Bortezomib ratiopharm ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht

im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Bortezomib ratiopharm enthält

Der Wirkstoff ist Bortezomib. Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Bortezomib (als ein

Mannitol-Boronsäureester). Nach Zubereitung der Lösung enthält 1 ml dieser Injektionslösung

1 mg Bortezomib.

Der sonstige Bestandteile ist Mannitol (E 421).

Wie Bortezomib ratiopharm aussieht und Inhalt der Packung

Bortezomib ratiopharm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist eine weiße bis gebrochen

weiße Masse oder Pulver.

Jeder Umkarton von Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

enthält eine Durchstechflasche aus Glas mit einem grauen Stopfen und einer grauen

Aluminiumverschlusskappe mit einem gelben Flip-Off-Deckel. Die Durchstechflaschen sind

versiegelt (mit einer transparenten Schutzhülle).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.Nr.: +43/1/97007-0

Fax-Nr.: +43/1/97007-66

e-mail: info@ratiopharm.at

Hersteller

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82.

H-2100 Gödöllő,

Ungarn

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25,

Zagreb, 10000,

Kroatien

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Ave., the 1st District

Bucharest, 011171

Rumänien

Z.Nr.: 137003

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Bortezomib Teva 1 mg poeder voor oplossing voor injectie

Deutschland

Bortezomib-ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung

Frankreich

Bortézomib Teva 1 mg, poudre pour solution injectable

Kroatien

Bortezomib Pliva 1 mg prašak za otopinu za injekciju

Luxemburg

Bortezomib Teva 1 mg poudre pour solution injectable

Niederlande

Bortezomib Teva 1 mg, poeder voor oplossing voor injectie

Portugal

Bortezomib Teva

Slowakei

Bortezomib Teva 1 mg

Slowenien

Bortezomib Teva 1 mg prašek za raztopino za injiciranje

Ungarn

Bortezomib Teva 1 mg por oldatos injekcióhoz

Vereinigtes Königreich

Bortezomib Teva 1 mg Powder for Solution for Injection

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2019.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

1.

REKONSTITUTION FÜR EINE INTRAVENÖSE INJEKTION

Hinweis: Bortezomib ratiopharm ist eine zytotoxische Substanz. Daher soll während der Handhabung

und Zubereitung Vorsicht gelten. Zum Schutz wird die Benutzung von Handschuhen und weiterer

Schutzkleidung zur Vermeidung von Hautkontakt wird empfohlen.

WÄHREND DER GESAMTEN HANDHABUNG VON BORTEZOMIB RATIOPHARM MÜSSEN

ASEPTISCHE BEDINGUNGEN STRENG EINGEHALTEN WERDEN, DA BORTEZOMIB

RATIOPHARM KEINE KONSERVIERUNGSSTOFFE ENTHÄLT.

1.1

Herstellung in der 1 mg Durchstechflasche: geben Sie vorsichtig 1 ml sterile 9 mg/ml

(0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer 1 ml-Spritze in

die Durchstechflasche, die das Bortezomib ratiopharm Pulver enthält, ohne dabei den Stopfen

der Durchstchflasche zu entfernen. Das lyophilisierte Pulver ist in weniger als 2 Minuten

vollständig aufgelöst.

Die Konzentration der daraus entstehenden Lösung beträgt 1 mg/ml. Die Lösung ist klar und

farblos mit einem pH-Wert von 4 bis 7. Sie brauchen den pH-Wert der Lösung nicht zu testen.

1.2

Überprüfen Sie vor der Anwendung die Lösung visuell im Hinblick auf Schwebstoffe und

Verfärbungen. Wenn Sie irgendwelche Verfärbungen oder Schwebstoffe beobachten, muss die

Lösung verworfen werden. Vergewissern Sie sich, dass die Konzentration in der

Durchstechflasche die korrekte Dosis für eine intravenöse Anwendung (1 mg/ml) enthält.

1.3

Die gebrauchsfertige Lösung ist frei von Konservierungsstoffen und muss nach der

Zubereitung unverzüglich angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der

gebrauchsfertigen Lösung, zubereitet wie oben beschrieben, wurde für 24 Stunden bei 25 °C in

der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Die gesamte

Aufbewahrungsdauer für das gebrauchsfertige Arzneimittel vor der Anwendung darf einen

Zeitraum von 24 Stunden nicht überschreiten. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht

unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der

Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Es ist nicht erforderlich, das gebrauchsfertige Arzneimittel vor Licht zu schützen.

2.

ANWENDUNG

Sobald aufgelöst, entnehmen Sie die entsprechende Menge der gebrauchsfertigen Lösung

gemäß der berechneten Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten.

Stellen Sie vor der Anwendung die Dosis und die Konzentration in der Spritze sicher

(vergewissern Sie sich, dass die Spritze deutlich gekennzeichnet ist mit: „zur intravenösen

Anwendung“).

Injizieren Sie die Lösung innerhalb von 3 bis 5 Sekunden intravenös als Bolusinjektion über

einen peripheren oder zentralen Venenkatheter in eine Vene.

Spülen Sie den Venenkatheter unter Verwendung einer sterilen 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchloridlösung nach.

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung IST

AUSSCHLIESSLICH ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG BESTIMMT. Nicht über andere

Applikationswege anwenden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

3.

ENTSORGUNG

Eine Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und die verbleibende Lösung

muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Boronsäureester).

Nach Zubereitung enthält 1 ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weiße bis gebrochen weiße Masse oder Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Bortezomib ratiopharm als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem, liposomalen

Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit

progressivem, multiplen Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die

sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht

geeignet sind.

Bortezomib ratiopharm ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung

erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-

Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Bortezomib ratiopharm ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und

Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen

Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer

Stammzelltransplantation geeignet sind.

Bortezomib ratiopharm ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in

der Behandlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib ratiopharm von

medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von

Chemotherapeutika hat. Bortezomib ratiopharm muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet

werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine

vorangehende Therapie durchlaufen haben)

Monotherapie

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib ratiopharm zu behandeln, nachdem ein

vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das

Arzneimittel ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8

Behandlungszyklen lang mit Bortezomib ratiopharm zu behandeln.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei

Monotherapie

Die Bortezomib ratiopharm -Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer

Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit

Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt

4.4). Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib ratiopharm-Behandlung mit einer

um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m

herabgesetzt auf 1,0 mg/m

; 1,0

mg/m

herabgesetzt auf 0,7 mg/m

). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der

niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib ratiopharm-Behandlung in

Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen

und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach

vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib ratiopharm behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

Schweregrad der Neuropathie

Dosierungsanpassung

Schweregrad 1 (asymptomatisch; Verlust von

Sehnenreflexen oder Parästhesie) ohne

Schmerzen oder Funktionsverlust

Keine

Schweregrad 1 mit Schmerzen oder

Schweregrad 2 (mäßige Symptome;

eingeschränkte instrumentelle

Alltagsaktivitäten (ADL)**)

Dosissenkung von Bortezomib ratiopharm auf 1,0

mg/m

oder Änderung des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungsschemas

auf 1,3 mg/m

einmal

wöchentlich

Schweregrad 2 mit Schmerzen oder

Schweregrad 3 (schwere Symptome;

eingeschränkte Selbstversorgung ADL***)

Absetzen der Bortezomib ratiopharm -Behandlung

bis die Toxizitätssymptome abgeklungen sind.

Nach Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der

Bortezomib ratiopharm -Behandlung und

Verringerung der Dosis auf 0,7 mg/m

einmal

wöchentlich.

Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen;

dringende Maßnahmen angezeigt)

und/oder schwere autonome Neuropathie

Abbruch der Bortezomib ratiopharm-Behandlung

Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-

Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das

Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.;

Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nahrungsaufnahme, die

Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm -Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib ratiopharm durch eine

einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m

an Tag 4 des Bortezomib

ratiopharm –Behandlungszyklus angewendet.

Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu

8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges

Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem

ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine

Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach

8 Behandlungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die

Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende

Fachinformation zu beachten.

Kombination mit Dexamethason

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen sollen mindestens 72 Stunden

vergehen.

Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine

Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere

Behandlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib ratiopharm bei Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur

Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2

dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird

Bortezomib ratiopharm zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32.

In den Zyklen 5-9 wird Bortezomib ratiopharm einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8, 22

und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm -Dosen sollen mindestens 72

Stunden vergehen. Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche

eines jeden Bortezomib ratiopharm-Behandlungszyklus oral gegeben werden.

Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Bortezomib ratiopharm in Kombination mit Melphalan und

Prednison

Bortezomib ratiopharm zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4)

Woche

1

2

3

4

5

6

(1.3

mg/m

Tag -- -- Tag

1 4

Tag Tag

8 11

Ruhephase

Tag Tag

22 25

Tag Tag

29 32

Ruhephase

M (9

mg/m

P (60

mg/m

Tag Tag Tag Tag

1 2 3 4

-- --

Ruhephase

-- --

-- --

Ruhephase

Bortezomib ratiopharm zweimal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Woche

1

2

3

4

5

6

(1.3

mg/m

Tag -- -- --

Ruhephase

Ruhephase

M (9

mg/m

P (60

mg/m

Tag Tag Tag Tag

1 2 3 4

--

Ruhephase

--

Ruhephase

Btz=Bortezomib ratiopharm; M=Melphalan, P=Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll

70 x 10

/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll

1,0 x

/l betragen

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert

zurückgegangen sein

Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib ratiopharm-Therapie

in Kombination mit Melphalan und Prednison

Toxizität

Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität während eines Zyklus

Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine

anhaltende Neutropenie oder Thrombozytopenie

vom Schweregrad 4, oder eine

Thrombozytopenie mit Blutung beobachtet

wurde

Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um

25% im nächsten Zyklus in Betracht ziehen

Wenn an einem Tag mit Bortezomib ratiopharm-

Dosis (außer Tag 1), die Thrombozytenzahl

x 10

/l oder der ANC

0,75 x 10

/l ist

Die Bortezomib ratiopharm -Behandlung soll

ausgesetzt werden

Wenn mehrere Bortezomib ratiopharm-Dosen in

einem Zyklus ausgesetzt werden (

3 Dosen bei

zweimal wöchentlicher Anwendung oder

Dosen bei einmal wöchentlicher Anwendung)

Die Bortezomib ratiopharm-Dosis soll um ein

Dosierungsniveau reduziert werden (von

1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

0,7 mg/m

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem

Schweregrad

3

Die Bortezomib ratiopharm -Therapie soll

ausgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität

auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert

zurückgegangen sind. Danach kann die

Behandlung mit Bortezomib ratiopharm mit einer

um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

wieder aufgenommen werden. Bei mit

Bortezomib in Verbindung gebrachtem

neuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll Bortezomib ratiopharm ausgesetzt

und/oder angepasst werden wie in Tabelle

1 beschrieben.

Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden

Fachinformationen zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)

Kombinationstherapie mit Dexamethason

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen

den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen

angewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen

den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1-14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die

Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem

2. Behandlungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4).

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass

Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.

Tabelle 4: Dosierung der Bortezomib-Kombinationstherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem

multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind

Zyklen 1 bis 4

Woche

1

2

3

Btz (1,3 mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Ruhephase

Btz+ Dx

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10, 11

Zyklus 1

Woche

1

2

3

4

Btz (1,3

mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Ruhephase

Ruhephase

T 50 mg

täglich

täglich

T 100 mg

täglich

täglich

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10,

Zyklen 2 bis 4

b

Btz (1,3

mg/m

Tag 1, 4

Tag 8, 11

Ruhephase

Ruhephase

T 200 mg

täglich

täglich

täglich

täglich

Btz+Dx+T

Dx 40 mg

Tag 1, 2, 3, 4

Tag 8, 9, 10,

Btz=Bortezomib; Dx=Dexamethason; T=thalidomid

Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und bei

Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.

Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten

Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib ratiopharm sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei

Monotherapie zu beachten.

Wenn Bortezomib ratiopharm in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln

gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte,

gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BtzR-CAP)

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse

Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen

Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen

12-21 eine 10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein

Behandlungszyklus angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste

Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wird, können zwei weitere Behandlungszyklen

(insgesamt 8) gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen

sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375 mg/m

, Cyclophosphamid

750 mg/m

und Doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib ratiopharm-

Behandlungszyklus eingenommen.

Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-

Lymphom

Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/μl und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll ≥

1.500/μl betragen

Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/μl bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration

und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegalie

betragen

Hämoglobin ≥ 8 g/dl

Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert

zurückgegangen sein.

Die Bortezomib ratiopharm-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib ratiopharm-

bedingter nicht-hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder

jeglicher hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für

Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.

Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem

lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der

Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in

Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie

eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem

Mantelzell-Lymphom

Toxizität

Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität

Neutropenie

Grad 3 mit Fieber, Neutropenie

Grad 4, die mehr als 7 Tage anhält, eine

Thrombozytenzahl < 10.000/

Die Bortezomib ratiopharm-Behandlung soll für bis

zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient

eine ANC

750 /

l und eine Thrombozytenzahl

25.000 /

l hat.

Falls nach Aussetzen von Bortezomib

ratiopharm die Toxizität nicht auf die oben

angegebenen Werte zurückgeht, muss

Bortezomib ratiopharm abgesetzt werden.

Wenn die Toxizität zurückgeht, d.h. der Patient

eine ANC

750 /

l und eine

Thrombozytenzahl

25.000/

l hat, kann die

Behandlung mit Bortezomib ratiopharm mit

einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3

mg/m

auf 1 mg/m

oder von 1 mg/m

auf 0,7

mg/m

) wieder aufgenommen werden.

Thrombozytenzahl < 25.000/

L oder die ANC

< 750/

l an einem Bortezomib ratiopharm

Behandlungstag (außer Tag 1 eines jeden

Zyklus)

Die Bortezomib ratiopharm-Behandlung soll

ausgesetzt werden

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem

Schweregrad

3, die mit Bortezomib in

Verbindung gebracht werden

Die Bortezomib ratiopharm -Behandlung soll

ausgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität

auf Schweregrad 2 oder besser zurückgegangen

sind. Danach kann die Behandlung mit

Bortezomib ratiopharm mit einer um ein Niveau

niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m

auf 1 mg/m

oder

von 1 mg/m

auf 0,7 mg/m

) wieder aufgenommen

werden. Bei Bortezomib-assoziiertem

neuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll Bortezomib ratiopharm, wie in

Tabelle 1 beschrieben, ausgesetzt und/oder

angepasst werden.

Wenn Bortezomib ratiopharm in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln

gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte,

gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über

65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem

multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer

Stammzelltransplantation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der

Patienten, die Bortezomib erhielten, 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Von Patienten ≥ 75 Jahren

wurden beide Regime, BtzR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der

empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren

Leberfunktionsstörung sollen die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm mit einer reduzierten Dosis

von 0,7 mg/m

pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der

Verträglichkeit kann eine anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m

oder eine weitere

Dosisreduktion auf 0,5 mg/m

in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und

5.2).

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung

Grad der

Leberfunktionsstörung*

Bilirubin-Wert

SGOT (AST)

Werte

Modifizierung der Anfangsdosis

Leicht

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Keine

> 1,0 x –

1,5 x

Jeder

Keine

Mittel

> 1,5 x

3 x ULN

Jeder

Schwer

> 3 x ULN

Jeder

Reduktion von Bortezomib ratiopharm

auf 0,7 mg/m

im ersten

Behandlungszyklus. Abhängig von

der Verträglichkeit ist eine

Dosissteigerung auf 1,0 mg/m

oder

eine weitere Dosisreduktion auf 0,5

mg/m

in den nachfolgenden Zyklen in

Betracht zu ziehen.

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range).

Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung von

Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

) nicht beeinflusst; daher

sind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die

Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m

) ohne Dialysetherapie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib-

Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib ratiopharm nach dem Dialysevorgang anzuwenden

(siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden

Art der Anwendung

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur

intravenösen Anwendung bestimmt.

Bortezomib ratiopharm 2,5 mg und 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind sowohl

zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomib ratiopharm darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale

Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur

intravenösen Anwendung bestimmt. Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3

bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt

von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den

aufeinanderfolgenden Bortezomib ratiopharm-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Wenn Bortezomib ratiopharm in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die

entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn Bortezomib ratiopharm in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die

entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Bortezomib ratiopharm in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die

Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Bortezomib

ratiopharm beachtet werden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet

werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe

Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang

auf. Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich

intravenös angewendet werden, während Bortezomib ratiopharm 2,5 mg und 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt sind.

Bortezomib ratiopharm darf nicht intrathekal angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr

häufig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht

werden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der Bortezomib -Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten

auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem

multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher

unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin und Prednison (BtzR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen

Toxizitäten eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines

jeden Bortezomib -Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten

Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative

Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien

bei multiplem Myelom im Durchschnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie

50%. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie

mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/μl, 90%

von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/μl während der Studie, einschließlich

14% < 10.000/μl; im Gegensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/μl hatten nur

14% von 309 Patienten einen Wert von ≤ 25.000/μl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der

Bortezomib-Behandlungsgruppe (BtzR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der

Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der

Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in the BtzR-CAP-Gruppe und 5,0%

in der R-CHOP-Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (BtzR-CAP: 4 Patienten [1,7%]; R-

CHOP: 3 Patienten [1,2%]). In der BtzR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten

Thrombozytentransfusionen im Vergleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale

Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von Bortezomib ratiopharm

kontrolliert werden. Die Bortezomib ratiopharm -Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die

Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤

30.000/μl ist (siehe Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken

abgewogen werden, besonders in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und

Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib ratiopharm soll das Differentialblutbild

engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den

Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die

Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib -Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg

in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie

LYM-3002 erhielten 78% der Patienten im BtzR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm

Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes

Infektionsrisiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und

gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-

Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle

wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung

von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit Bortezomib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der

Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom war die Gesamtinzidenz

einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit Bortezomib+Melphalan+Prednison

behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt wurden (14% versus

4%).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im

BtzR-CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib ratiopharm angewendet wird, muss bei Patienten

mit dem Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening

durchgeführt werden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen

während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib ratiopharm

engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Eine antivirale Prophylaxe soll in Betracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu

Rituximab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die

zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib behandelt

wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine

immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach

Erhalt der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen

hinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die

auf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht

werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML

überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML

diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm abzubrechen.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib -Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf,

die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder

ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren

Neuropathie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein

Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu

gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein,

neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer

neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis

oder Änderung des Anwendungsschemas von Bortezomib ratiopharm (siehe Abschnitt 4.2). Eine

Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.

Bei Patienten, die Bortezomib ratiopharm in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die

bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige

Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer

Untersuchung beachtet werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung

sollten in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen

Nebenwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit

liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen

Nebenwirkungen vor.

Krampfanfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von

Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten

mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale

Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können während

der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit

Bortezomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit

Bortezomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische

Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer

Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der

Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der

Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathie

könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in

Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer

Grunderkrankung wie z.B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der

Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen

können, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind.

Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der

blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoide

und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren

Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft

reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle,

Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische

Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie

(MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll

Bortezomib ratiopharm abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine

neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der

Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine

Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht

werden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.

Lungenerkrankungen

Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen

unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute

Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse

verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund

für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten, Atemnot)

muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib ratiopharm-Therapie

abgewogen werden.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m

pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib bei einer rezidivierten

akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS

und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe

von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m

pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit

Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer

reduzierten Bortezomib ratiopharm -Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Begleitmedikationen erhielten,

wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen

Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können

nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen

abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für

ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe

Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene

Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedikationen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit

potenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib

mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika

geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen,

Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die

Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom

P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an

der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame

CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den

Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib

(intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl

[1,032

bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in

Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie,

die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von

Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von

Bortezomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den

Effekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib

(intravenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die

gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht

empfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind

Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem

schwächeren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert)

evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die

Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die

Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten

von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nicht

relevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten,

Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale

Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib ratiopharm behandelt werden ist möglicherweise eine

engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika

angezeigt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach

der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft vor.

Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen

Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung

der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht

durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Bortezomib ratiopharm darf während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib ratiopharm aufgrund des

klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn Bortezomib ratiopharm während der

Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem

Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen

werden.

Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche

Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei

Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts-

Präventionsprogramms eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib ratiopharm in Kombination mit

Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten.

Für zusätzliche Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit

besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der

Behandlung mit Bortezomib ratiopharm abzustillen.

Fertilität

Mit Bortezomib ratiopharm wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Bortezomib ratiopharm kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib ratiopharm kann sehr häufig zu

Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer

posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten

vorsichtig sein, wenn sie am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen und sie sollen

darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese

Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib

berichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores

reversibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und selten

autonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib sind

Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie,

Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz,

Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einem

möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese Nebenwirkungen

basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit

Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m

behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Alles in allem wurde Bortezomib für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom

eingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten

werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000

bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter

Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach

Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Bortezomib in klinischen

Studien behandelt wurden und alle nach Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen,

unabhängig von der Indikation

#

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Häufig

Herpes zoster (einschließlich disseminiertem und

ophthalmischem Befall), Pneumonie*, Herpes simplex*,

Pilzinfektion*

Gelegentlich

Infektion*, bakterielle Infektionen*, virale Infektionen*,

Sepsis (einschließlich septischer Schock)*,

Bronchopneumonie, Herpesvirus-Infektion*, herpetische

Meningoenzephalitis

, Bakteriämie (einschließlich

Staphylokokken), Gerstenkorn, Influenza, Zellulitis, durch

Medizinprodukte hervorgerufene Infektion, Infektion der

Haut*, Infektion der Ohren*, Staphylokokkeninfektion,

Infektion der Zähne*

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Selten

Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-

Virusinfektion, Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoiditis,

postvirales Müdigkeitssyndrom

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten und

Polypen)

Selten

Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie,

Nierenzellkarzinom, gutartige Zyste, Mycosis fungoides,

benigne Neoplasie*

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, Neutropenie*, Anämie*

Häufig

Leukopenie*, Lymphopenie*

Gelegentlich

Panzytopenie*, febrile Neutropenie, Koagulopathie*,

Leukozytose*, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Selten

Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose*,

Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten

(NOS),thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich

thrombozytopenische Purpura)

, Erkrankung des

Blutes (NOS), hämorrhagische Diathese,

Lymphozyteninfiltration

Gelegentlich

Angioödem

, Hypersensibilität*

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III-

Immunkomplex-vermittelte Reaktion

Gelegentlich

Cushing-Syndrom*, Hyperthyreose*, inadäquate Sekretion

des antidiuretischen Hormons

Endokrine

Erkrankungen

Selten

Hypothyreose

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Dehydratation, Hypokaliämie*, Hyponatriämie*, anomaler

Blutzuckerwert*, Hypokalziämie*, Enzymanomalie*

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom, Gedeihstörung*,

Hypomagnesiämie*, Hypophosphatämie*, Hyperkaliämie*,

Hyperkalziämie*, Hypernatriämie*, anomaler

Harnsäurewert*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Selten

Hypermagnesiämie*, Azidose, Störung des Elektrolyt-

Haushaltes*, Flüssigkeitsüberladung, Hypochlorämie*,

Hypovolämie, Hyperchlorämie*, Hyperphosphatämie*,

Stoffwechselstörung, Vitamin-B-Komplex-Mangel,

Vitamin-B12-Mangel, Gicht, gesteigerter Appetit,

Alkoholintoleranz

Häufig

Erkrankungen und Störungen der Stimmung*,

Angststörung*, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Gelegentlich

Psychische Störung*, Halluzinationen*, psychotische

Störung*, Verwirrung*, Unruhe

Psychiatrische

Erkrankungen

Selten

Selbstmordgedanken*, Anpassungsstörung, Delirium,

verminderte Libido

Sehr häufig

Neuropathien*, periphere sensorische Neuropathie,

Dysästhesie*, Neuralgie*

Häufig

Motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust

(einschließlich Synkope), Schwindel*, Störung des

Geschmacksempfindens*, Lethargie, Kopfschmerz*

Gelegentlich

Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie,

Dyskinesie*, zerebelläre Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen*, Gedächtnisverlust

(ausgenommen Demenz)*, Enzephalopathie*, Posteriores

reversibles Enzephalopathiesyndrom

, Neurotoxizität,

Anfallsleiden*, post-herpetische Neuralgie, Sprachstörung*,

Syndrom der unruhigen Beine (restless leg syndrome),

Migräne, Ischias, Konzentrationsstörungen, anomale

Reflexe*, Geruchsstörung

Erkrankungen des

Nervensystems

Selten

Zerebrale Blutungen*, intrakranielle Blutung (einschließlich

subarachnoidaler)*, Gehirnödem, transitorische ischämische

Attacke, Koma, Störung des vegetativen Nervensystems,

autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung*, Paralyse*,

Parese*, Benommenheit, Hirnstammsyndrom,

Zerebrovaskuläre Störung, Schädigung der Nervenwurzeln,

psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression,

kognitive Störung NOS, motorische Dysfunktion, Störung

des Nervensystems NOS, Radikulitis, vermehrter

Speichelfluss, Hypotonus

Häufig

Augenschwellung*, anomales Sehen*, Konjunktivitis*

Gelegentlich

Augenblutung*, Augenlidinfektion*, Chalazion

Blepharitis

, Augenentzündung*,

Diplopie, trockenes Auge*, Augenreizung*, Augenschmerz,

gesteigerter Tränenfluss, Augenausfluss

Augenerkrankungen

Selten

Kornealäsion*, Exophthalmus, Retinitis, Skotom,

Erkrankung der Augen (einschließlich Augenlid) NOS,

erworbene Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie,

Optikusneuropathie

, verschiedene Grade von Sehstörungen

(bis hin zu Erblindung)*

Häufig

Vertigo*

Gelegentlich

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*, beeinträchtigtes

Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taubheit),

Ohrenbeschwerden*

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Selten

Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkrankung

Gelegentlich

Herztamponade

, Herz-Kreislauf-Stillstand *, Kammer- und

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einschließlich links- und

rechtsventrikulär)*, Arrhythmie*, Tachykardie*, Palpitation,

Angina Pectoris, Perikarditis (einschließlich perikardialer

Effusion)*, Kardiomyopathie*, ventrikuläre Dysfunktion*,

Bradykardie

Herzerkrankungen

Selten

Vorhofflattern, Myokardinfarkt*, AV-Block*,

Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogenem

Schock), Torsade de pointes, instabile Angina,

Erkrankungen der Herzklappen*,

Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest

Häufig

Hypotonie*, orthostatische Hypotonie, Hypertonie*

Gelegentlich

Schlaganfall

, tiefe Venenthrombose*, Haemorrhagie*,

Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche),

Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischer Schock),

Phlebitis, Gesichtsrötung*, Hämatom (einschließlich

perirenal)*, schlechte periphere Durchblutung*, Vaskulitis,

Hyperämie (einschließlich okular)*

Gefäßerkrankungen

Selten

Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie,

Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse

Insuffizienz

Häufig

Dyspnoe*, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren

Atemwege*, Husten*

Gelegentlich

Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich

akutes), Blutung der Lungenalveolen

, Bronchospasmus,

chronisch obstruktive Lungenerkrankung*, Hypoxämie*,

Kongestion der Atemwege*, Hypoxie, Pleuritis*,

Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Selten

Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe,

Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie,

Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis,

respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose,

Erkrankung der Bronchien*, Hypokapnie*, interstitielle

Lungenerkrankung, Infiltration der Lunge, Rachenenge,

trockene Kehle, erhöhte Sekretion in den oberen

Atemwegen, Rachenreizung, Erkrankungen der oberen

Atemwege mit chronischem Husten

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*,

Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)*,

Dyspepsie, Stomatitis*, geblähtes Abdomen,

oropharyngealer Schmerz*, Bauchschmerz (einschließlich

gastrointestinaler und Milzschmerzen)*,

Mundschleimhauterkrankung*, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis (einschließlich chronische)*, Hämatemesis,

Lippenschwellung*, gastrointestinale Obstruktion

(einschließlich Dünndarm-Obstruktion,Ileus)*, abdominales

Unwohlsein, orale Ulzerationen*, Enteritis*, Gastritis*,

Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit *,

Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*,

ischämische Kolitis

, gastrointestinale Entzündung*,

Dysphagie, Reizdarmsyndrom, Erkrankung des

Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge, gastrointestinale

Motilitätsstörung *, Speicheldrüsenfunktionsstörung*

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Selten

Akute Pankreatitis, Peritonitis*, Zungenödem*, Aszites,

Ösophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkontinenz,

Analsphinkteratonie, Fäkalom*, gastrointestinale Ulzeration

und Perforation*, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon,

Rektalausfluss, oropharyngeale Blasenbildung*,

Lippenschmerz, Periodontitis, Analfissur, Veränderung der

Stuhlgang-Gewohnheit, Proktalgie, anomaler Stuhl

Häufig

Anomale Leberenzymwerte*

Gelegentlich

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung),

Hepatitis*, Cholestase

Leber- und

Gallenerkrankungen

Selten

Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom,

Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis

Häufig

Rash*, Pruritus*, Erythem, trockene Haut

Gelegentlich

Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile

Dermatose, toxischer Hautauschlag, toxisch epidermale

Nekrolyse

, Stevens-Johnson Syndrom

, Dermatitis*,

Haarwuchsstörung*, Petechien, Ekchymose, Hautläsion,

Purpura, Knoten in der Haut*, Psoriasis, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Dekubitalulkus

, Akne*, Blasenbildung*,

Pigmentierungsstörung*

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Selten

Hautreaktionen, Jessner's Lymphozyten-Infiltration,

palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane

Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, Knötchen,

Photosensibilisierung, Seborrhoe, kalter Schweiß,

Erkrankung der Haut NOS, Hautrötung, Hautgeschwür,

Nagelveränderungen

Sehr häufig

Muskuloskelettaler Schmerz*

Häufig

Muskelspasmen*, Schmerzen in den Gliedmaßen,

Muskelschwäche

Gelegentlich

Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis*, Gelenksteife,

Myopathien*, Schweregefühl

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Selten

Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel,

Gelenkerguss, Kieferschmerz, Knochenerkrankung,

Infektionen und Entzündungen der Skelettmuskulatur und

des Bindegewebes*, Synovialzyste

Häufig

Nierenfunktionsstörung*

Gelegentlich

Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen*,

Harnwegsinfektion*, Anzeichen und Symptome im Bereich

der Harnwege*, Hämaturie*, Harnverhalt, Miktionsstörung*,

Proteinurie, Azotämie, Oligurie*, Pollakisurie

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Selten

Blasenreizung

Gelegentlich

Scheidenblutung, Genitalschmerz*, erektile Dysfunktion

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Selten

Testikuläre Störung*, Prostatitis, Störung der weiblichen

Brustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epididymitis,

Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva

Kongenitale, familiäre

und genetische

Erkrankungen

Selten

Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyose

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz*,

Unwohlsein*

Gelegentlich

Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands*,

Gesichtsödem*, Reaktionen an der Injektionsstelle*,

Erkrankung der Schleimhäute*, Brustschmerz, Gangstörung,

Kältegefühl, Extravasation*, Katheter-assoziierte

Komplikationen*, Veränderung des Durstgefühls*,

Unwohlsein im Brustbereich, Gefühl wechselnder

Körpertemperatur*, Schmerz an der Injektionsstelle*

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Selten

Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen,

Blutung an der Injektionsstelle*, Hernie (einschließlich

Hiatus)*, gestörte Wundheilung*, Entzündung, Phlebitis an

der Injektionsstelle*, Druckempfindlichkeit, Ulkus,

Erregbarkeit, nicht-kardial bedingter Brutsschmerz,

Schmerzen an der Kathetereintrittsstelle, Fremdkörpergefühl

Untersuchungen

Häufig

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Hyperbilirubinämie *, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtszunahme, anomaler Bluttest*, erhöhtes C-reaktives

Protein

Selten

Anomale Blutgaswerte*, Elektrokardiogramm-Anomalien

(einschließlich QT-Verlängerung)*, anomale internationale

normalisierte Ratio (INR)*, erniedrigter pH-Wert im Magen,

erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhtes Troponin I,

Virusnachweis und –serologie*, anomale Urinanalyse*

Gelegentlich

Stürze, Prellung

Verletzung,

Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Selten

Transfusionsreaktion, Frakturen*, Rigor*,

Gesichtsverletzung, Gelenkverletzung*, Verbrennungen,

Lazeration, anwendungsbedingter Schmerz,

Strahlenschädigung*

Chirurgische und

medizinische

Eingriffe

Selten

Makrophagenaktivierung

NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term

Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m

in Kombination mit Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BtzR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu

242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]

erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem

überein, das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede

werden im Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der

Anwendung der Kombinationstherapie (BtzR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion

(< 1%) und Myokardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser

Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf Bortezomib zurückzuführen

sind.

Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den

Studien mit multiplem Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische

Nebenwirkungen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere

sensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen.

Nebenwirkungen, die im BtzR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden sowie

solche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BtzR-CAP-Arm und zumindest einem möglichen

oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BtzR-CAP-Arm angewendeten

Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im BtzR-CAP-Arm

festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen

oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit Bortezomib standen, basierend auf den

historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die mit BtzR-CAP in einer

klinischen Studie behandelt wurden

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Sehr häufig

Pneumonie*

Häufig

Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Herpes zoster

(einschließlich disseminierter & ophthalmischer Befall),

Herpesvirus-Infektion*, bakterielle Infektionen*, Infektion

der oberen/unteren Atemwege*, Pilzinfektion*, Herpes

simplex*

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Gelegentlich

Hepatitis-B-Infektion*, Bronchopneumonie

Sehr häufig

Thrombozytopenie*, febrile Neutropenie, Neutropenie*,

Leukopenie*, Anämie*, Lymphopenie*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Gelegentlich

Panzytopenie*

Häufig

Hypersensibilität*

Erkrankungen des

Immunsystems

Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Häufig

Hypokaliämie*, anomaler Blutzuckerwert*,

Hyponatriämie*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische

Erkrankungen

Häufig

Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Sehr häufig

Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*,

Neuralgie*

Häufig

Neuropathien*, motorische Neuropathie*,

Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope),

Enzephalopathie*, periphere sensomotorische Neuropathie,

Schwindel*, Störung des Geschmacksempfindens*,

autonome Neuropathie

Erkrankungen des

Nervensystems

Gelegentlich

Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems

Augenerkrankungen

Häufig

Anomales Sehen*

Häufig

Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und

einschließlich Taubheit)

Häufig

Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie*,

Herzinsuffizienz (einschließlich links- und

rechtsventrikulär)*, Myokardischämie, ventrikuläre

Dysfunktion*

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener

Schock)

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie*, Hypotonie*, orthostatische Hypotonie

Häufig

Dyspnoe*, Husten*, Schluckauf

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Gelegentlich

Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis,

pulmonale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich

akutes)

Sehr häufig

Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*,

Stomatitis*, Obstipation

Häufig

Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)*,

geblähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer

Schmerz*, Gastritis*, orale Ulzeration*, abdominales

Unwohlsein, Dysphagie, gastrointestinale Entzündung*,

Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und

Milzschmerzen)*, Mundschleimhauterkrankung*

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*

Häufig

Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung)

Leber- und

Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Leberversagen

Sehr häufig

Haarwuchsstörungen*

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Pruritus*, Dermatitis*, Rash*

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig

Muskelspasmen*, muskuloskelettaler Schmerz*,

Schmerzen in den Gliedmaßen

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Häufig

Harnwegsinfektion*

Sehr häufig

Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig

Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion

an der Injektionsstelle*, Unwohlsein*

Untersuchungen

Häufig

Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom

26% der Patienten im Btz+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes

zoster unter Patienten in der Btz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keine

antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe

erhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BtzR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet.

Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BtzR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, die

keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale

Prophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der

Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison; R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib in Kombination mit

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BtzR-CAP) erhielten, auf. Die

Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit BtzR-CAP oder mit R-CHOP

behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).

Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit

Kombinationsregimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehandlung in Kombination mit

Dexamethason (Studie IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010)

angewendet wurde:

Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung nach Toxizität

und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

IFM-2005-01 MMY-3010

VDDx

(N=239)

BtzDx

(N=239)

(N=126)

BtzTDx

(N=130)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

<1

Abbruch aufgrund PN (%)

<1

VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BtzDx = Bortezomib, Dexamethason; TDx = Thalidomid,

Dexamethason; BtzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; PN = periphere Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere motorische

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der

Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (BtzR-CAP) angewendet wurde:

Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität und

Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

BtzR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Abbruch aufgrund PN (%)

< 1

BtzR-CAP = Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP = Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie,

periphere motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL

42,9% der Patienten im BtzR-CAP-Arm waren 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Obwohl von

Patienten ≥ 75 Jahren beide Regime (BtzR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lag

der Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BtzR-CAP-Gruppe bei 68% im

Vergleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe.

Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine

Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen

auf ein Bortezomib-enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretenden

unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der Patienten: Thrombozytopenie

(55%), Neuropathie (40%), Anämie (37%), Diarrhö (35%) und Obstipation (28%). Periphere

Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad ≥ 3 wurden bei 40%

bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt

über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das

akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit

in Verbindung gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre

Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer

Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete

Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope

Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XX32.

Wirkmechanismus

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige

Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer

Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine

wichtige Rolle bei der Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt

der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte

Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum

Absterben der Krebszelle führen.

Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt Bortezomib

weder eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1.500-fach

selektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der

Proteasomen-Hemmung wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit

einer Halbwertzeit von 20 Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die

Proteasomen-Hemmung durch Bortezomib reversibel ist.

Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen,

einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf

der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-kB) kontrollieren. Die

Hemmung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-kB ist ein

Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich

Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom

beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmikromilieu in

Wechselwirkung zu treten.

In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen

zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der

Proteasom-Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des

Tumorwachstums bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die

Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert.

Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter einer fortgeschrittenen

osteolytischen Erkrankung leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom

Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie

(MMY-3002 VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob Bortezomib (1,3 mg/m

intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m

) und Prednison (60 mg/m

) im Vergleich

zu Melphalan (9 mg/m

) und Prednison (60 mg/m

) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem

Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt.

Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei

Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. Das mediane Alter der

Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50% waren männlich, 88% waren Kaukasier und der mediane

Karnofsky-Index der Patienten war 80. Patienten hatten IgG/IgA/Leichtketten-Myelome in 63%, 25%,

8% der Fälle, einen medianen Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane Thrombozytenzahl von

221,5 x 109/l. Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von ≤ 30 ml/min (3% in

jedem Arm).

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspanne

bis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine Btz+M+P-Behandlung

angeboten. Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate. Die finale Aktualisierung der Daten

zur Überlebensdauer wurde mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Ein

statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR = 0,695; p = 0,00043) zugunsten der Btz+M+P

Behandlungsgruppe wurde trotz nachfolgender Therapien, einschließlich auf Bortezomib ratiopharm

basierender Therapieregime, beobachtet. Die mediane Überlebensdauer in der Btz+M+P-

Behandlungsgruppe betrug 56,4 Monate verglichen mit 43,1 Monaten in der M+P-

Behandlungsgruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt:

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen Aktualisierung der

Daten zur Überlebensdauer

Wirksamkeitsendpunkt

Btz+M+P

n=344

M+P

n=338

Zeitspanne bis zur

Krankheitsprogression

Ereignisse n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95% CI)

20,7 mo

(17,6 ; 24.7)

15,0 mo

(14,1 ; 17,9)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,54

(0,42 ; 0.70)

p-Wert

0,000002

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95% CI)

18,3 mo

(16,6 ; 21.7)

14,0 mo

(11,1 ; 15,0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,61

(0,49 ; 0,76)

p-Wert

0,00001

Gesamt-Überleben*

Ereignisse (Todesfälle) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95% CI)

56,4 mo

(52,8 ; 60,9)

43,1 mo

(35,3 ; 48,3)

Hazard Ratio

0,695

(95% CI)

(0,567;0,852)

p-Wert

0,00043

Response-Rate

Population

n = 668

n=337

n=331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-Wert

< 10

Abnahme des M-Proteins im

Serum

Population

n = 667

n=336

n=331

>=90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Zeit bis zum ersten Ansprechen

in CR + PR

Median

1,4 mo

4,2 mo

mediane

a

Ansprech-Dauer

24,0 mo

12,8 mo

CR+PR

19,9 mo

13,1 mo

Zeit bis zur nächsten Therapie

Ereignisse n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95% CI)

27,0 mo

(24,7 ; 31,1)

19,2 mo

(17,0 ; 21,0)

Hazard Ratio

(95% CI)

0,557

(0,462 ; 0,671)

p-Wert

< 0,000001

Kaplan-Meier Schätzung.

Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende Stratifizierungsfaktoren

angepasst wurde: β

-Microglobulin, Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1 weist auf einen Vorteil von VMP hin.

Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde:

-Microglobulin, Albumin und Bereich.

p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test angepasst

entsprechend der

Stratifizierungsfaktoren

Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare Krankheitszeichen aufwiesen

CR =

vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response). EBMT-Kriterien

Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung

Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Für eine Stammzelltransplantation geeignete Patienten

Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005-01, MMY-3010) wurden

durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in zwei- und dreifach-Kombination

mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen in der Induktionsbehandlung vor

Stammzelltransplantation bei Patienten mit bislang unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen.

In der Studie IFM-2005-01 wurde Bortezomib in Kombination mit Dexamethason [BtzDx, n = 240]

verglichen mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienten in der

BtzDx-Gruppe erhielten 4 Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus Bortezomib (1,3 mg/m²

angewendet intravenös zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason

(40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1

bis 4 in den Zyklen 3 und 4).

198 (82%) Patienten und 208 (87%) Patienten in der VDDx- bzw. der BtzDx-Gruppe erhielten

autologe Stammzelltransplantate; die meisten der Patienten unterzogen sich einer

Einzeltransplantation. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu

Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55%

waren Männer und 48% der Patienten wiesen zytogenetisch eine Hochrisikokonstellation auf. Die

mediane Therapiedauer betrug in der VDDx-Gruppe 13 Wochen und in der BtzDx-Gruppe 11

Wochen.

Die mediane erhaltene Anzahl an Zyklen war 4 in beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt der Studie

zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate (CR + nCR) nach Induktion. Es wurde eine

statistisch signifikante Differenz bei CR + nCR zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in

Kombination mit Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten die

Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), progressionsfreies

Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12

dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005-01

Endpunkte

BtzDx

VDDx

OR; 95% CI; p-Wert

a

IFM-2005-01

N=240 (ITT-

Patientengruppe)

N=242 (ITT-

Patientengruppe)

RR (nach Induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR%

(95% CI)

14,6 (10,4 ; 19,7)

77,1 (71,2 ; 82,2)

6,2 (3,5 ; 10,0)

60,7 (54,3 ; 66,9)

2,58 (1,37 ; 4,85); 0,003

2,18 (1,46 ; 3,24);

< 0,001

RR (nach Transplantation)

b

CR+nCR

CR+ nCR +VGPR+PR%

(95% CI)

37,5 (31,4 ; 44,0)

79,6 (73,9 ; 84,5)

23,1 (18,0 ; 29,0)

74,4 (68,4 ; 79,8)

1,98 (1,33 ; 2,95) ; 0,001

1,34 (0,87 ; 2,05) ; 0,179

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu

vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate);

Btz = Bortezomib; BtzDx = Bortezomib, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR = sehr

gutes teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter Tabellen;

p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die eine zweite Transplantation

erhalten haben (42/240 [18%] in der BtzDx-Gruppe und 52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe).

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Btz-haltigen Induktionstherapie hin.

In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehandlung mit Bortezomib in Kombination mit

Thalidomid und Dexamethason [BtzTDx, n = 130] verglichen mit Thalidomid-Dexamethason [TDx, n

= 127]. Patienten in der BtzTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus

Bortezomib (1.3 mg/m

angewendet zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt von

einer 17-tägigen Pause von Tag 12 bis Tag 28), Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den

Tagen 1 bis 4 und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50 mg täglich oral eingenommen an den

Tagen 1-14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15-28 und danach auf 200 mg täglich). 105 (81%)

Patienten und 78 (61%) Patienten in der BtzTDx- bzw. der TDx-Gruppe erhielten ein einziges

autologes Stammzelltransplantat. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der

Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten der

BtzTDx- bzw. der TDx-Gruppe betrug 57 versus 56 Jahre, 99% versus 98% der Patienten waren

Kaukasier, und 58% versus 54% waren männlich. In der BtzTDx-Gruppe wurden 12% der Patienten

zytogenetisch als Hoch-Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16% der Patienten in der TDx-Gruppe.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenen

Behandlungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent.

Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die Ansprechraten nach

Induktion und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch signifikante Differenz in CR+nCR

wurde zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und

Thalidomid erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überleben

und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010

Endpunkte

BtzTDx

TDx

OR; 95% CI; p-Wert

a

MMY-3010

N=130 (ITT-

Patientengruppe)

N=127 (ITT-

Patientengruppe)

*RR (nach Induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

49,2 (40,4 ; 58,1)

84,6 (77,2 ; 90,3)

17,3 (11,2 ; 25,0)

61,4 (52,4 ; 69,9)

4,63 (2,61 ; 8,22);

< 0,001

3,46 (1,90 ; 6,27);

< 0,001

*RR (nach

Transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

55,4 (46,4 ; 64,1)

77,7 (69,6 ; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42 ; 3,87); 0,001

2,66 (1,55 ; 4,57);

< 0,001

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu

vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate);

Btz = Bortezomib; BtzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason; PR = teilweises

Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkt

OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter

Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Btz-haltigen Induktionstherapie hin.

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib (intravenös injiziert) wurde in 2 Studien bei der

empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m

untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III

(APEX) versus Dexamethason (Dex) umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oder

behandlungsresistentem multiplem Myelom, die 1-3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine

einarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem

multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen

während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde.

In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Bortezomib zu einer signifikanten Verlängerung der

Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer

signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe

Tabelle 14); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf

Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf

Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason

randomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt Bortezomib, unabhängig von ihrem jeweiligen

Krankheitsstatus, angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauer

für überlebende Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen

Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht behandlungsrefraktär waren, wiesen im Bortezomib

ratiopharm -Arm eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhere

Response-Rate auf.

Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter.

Unabhängig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit Bortezomib sowohl die Parameter

als auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet der

-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und

Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im Bortezomib-Arm signifikant verbessert.

Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein

unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der

Europäischen Knochenmark-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group)

verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich

< 1 bis 36+ Monate). Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane

Überlebensdauer, die von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv

erwartet wurde. Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig

vom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom-13-Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art

vorangehender Behandlungen. Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten

hatten, zeigten eine Response-Rate von 32% (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige

therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31% (21/67).

Tabelle 14: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III (APEX) und II

Phase III

Phase III

Phase III

Phase II

Alle Patienten

1 vorherige

Behandlung

> 1 vorherige

Behandlung

2 vorherige

Behandlungen

Ereignisse mit

zeitlichem

Zusammenhang

Btz

n=333

a

Dex

n=336

a

Btz

n=132

a

Dex

n=119

a

Btz

n=200

a

Dex

n=217

a

Btz

n=202

a

TTP, Tage

[95% CI]

[148,

211]

[86, 128]

[188,

267]

[105,

191]

[129,

192]

[84, 107]

[154, 281]

Einjährige

Überlebensdauer,

% [95% CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

Bestes

Ansprechen (%)

Btz

n=315

Dex

n=312

Btz

n=128

Dex

n=110

Btz

n=187

Dex

n=202

Btz

n=193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediane

Zeitdauer

Tage (Monate)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Zeit bis zum

Ansprechen

CR+PR (Tage)

a

Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe

b

p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach

Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001

c

Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die

mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten.

d

p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der

Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus.

*

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet

TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Btz = Bortezomib; Dex = Dexamethason

CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response)

PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal response)

In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine Bortezomib

Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit Bortezomib

erhalten. Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales

Ansprechen auf Bortezomib allein vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit

Dexamethason in Kombination mit Bortezomib behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigten

unter der Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response [MR (11%) oder PR

(7%)].

Bortezomib-Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin (Studie

DOXIL-MMY-3001)

Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646 Patienten

durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem,

liposomalen Doxorubicin mit einer Bortezomib -Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom,

die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die während einer

Anthrazyklinbasierten Therapie keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-

Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation) war primärer

Wirksamkeitsendpunkt TTP, während die sekundären Wirksamkeitsendpunkte OS und ORR (CR+PR)

waren. Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit bei einer vordefinierten Interimsanalyse (basierend

auf 249 TTP-Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese Interimsanalyse zeigte eine

TTP-Risikoreduktion von 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001) bei Patienten, die mit der

Kombinationstherapie von Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden.

Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei Patienten mit Bortezomib -Monotherapie verglichen mit 9,3

Monaten für die in Kombinationstherapie mit Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

behandelten Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren die im Protokoll

definierte finale Analyse.

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde,

zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI; 25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit

Bortezomib als Monotherapie und 33 Monate (95% CI; 28,9-37,1 Monate) bei den Patienten, die

Bortezomib plus pegyliertes, liposomales Doxorubicin als Kombinationstherapie erhielten.

Bortezomib -Kombinationstherapie mit Dexamethason

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen Bortezomib ratiopharm und Bortezomib in

Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, wurde eine

statistische matched-pair Analyse durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten

Studienarm von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason (offene Phase-II-Studie MMY-2045)

mit den Ergebnissen aus den Bortezomib-Monotherapie-Armen aus verschiedenen randomisierten

Phase-III Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in der gleichen Indikation zu

vergleichen.

Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der Patienten in der Behandlungsgruppe

(z.B. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason) und Patienten in der Vergleichsgruppe (z.B.

Bortezomib) durch individuelle Paarbildung der Studienteilnehmer, in Bezug auf Störfaktoren,

vergleichbar gemacht werden. Dies minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren bei

Abschätzung der Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Daten. Einhundertsiebenundzwanzig

Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eine verbesserte ORR (CR+PR)

(Odds Ratio 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (Hazard Ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p

= 0,008), TTP (Hazard Ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) für Bortezomib in Kombination

mit Dexamethason im Vergleich zur Bortezomib -Monotherapie.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib bei

rezidiviertem multiplen Myelom vor.

Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt, um die

Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib zu bestimmen.

Einhundertdreißig Patienten (≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens ein teilweises

Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime erreichten, wurden bei einer Progression erneut

behandelt. Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde die Behandlung mit Bortezomib

begonnen in der zuletzt vertragenen Dosis von 1,3 mg/m

(n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m

(n = 37) an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in

Kombination mit Dexamethason gemäß Behandlungsstandard gegeben. Dexamethason wurde in

Kombination mit Bortezomib bei 83 Patienten in Zyklus 1 angewendet und weitere 11 Patienten

erhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der Wiederholungsbehandlung mit

Bortezomib. Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die

Wiederholungsbehandlung basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and

Marrow Transplantation). Die insgesamt beste Ansprechrate (CR + PR) auf eine

Wiederholungsbehandlung bei 130 Patienten lag bei 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und

Sicherheit der Kombination aus Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (BtzR-CAP; n = 243) mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison (R-CHOP; n = 244) bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II,

III oder IV) verglichen wurden. Die Patienten im BtzR-CAP-Behandlungsarm erhielten Bortezomib

(1,3 mg/m

an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den Tagen 12-21), Rituximab 375 mg/m

i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m

i.v. an Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m

i.v. an Tag 1 und

Prednison 100 mg/m

oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen Bortezomib-Behandlungszyklus.

Patienten, bei denen das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wurde, erhielten

zwei weitere Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer unabhängigen

Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkte

umfassten Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-

Therapie (Time to Next Treatment, TNT), Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI),

Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete

Response, CR/CRu), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Patientendemographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden

Behandlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre, 74% waren

Männer, 66% waren Kaukasier und 32% Asiaten, 69% der Patienten hatten ein für MCL positives

Knochenmarkaspirat und/oder eine positive Knochenmarkbiopsie, 54% der Patienten hatten einen

IPI-Score (International Prognostic Index) von ≥ 3 und 76% eine Erkrankung im Stadium IV. Die

Behandlungsdauer (median = 17 Wochen) und Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate)

waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten

im Median 6 Zyklen, wobei 14% der Patienten in der BtzR-CAP-Gruppe und 17% der Patienten in der

R-CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppen

schloss die Behandlung ab, 80% in der BtzR-CAP-Gruppe und 82% in der R-CHOP-Gruppe. Die

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 15 aufgeführt:

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002

Wirksamkeitsendpunkt

BtzR-CAP

R-CHOP

n: ITT-Patienten

Progressionsfreies Überleben (IRC)

a

Ereignisse n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

Median

(95% CI)

(Monate)

24,7 (19,8 ; 31,8)

14,4 (12 ; 16,9)

(95% CI)=0,63

(0,50 ; 0,79)

p-Wert

< 0,001

Ansprechrate

n: bezüglich Ansprechen

auswertbare Patienten

Vollständiges Ansprechen

gesamt (CR+CRu)

n(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

(95% CI)=1,688

(1,148 ; 2,481)

p-Wert

=0,007

Ansprechen gesamt

(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

(95% CI)=1,428

(0,749 ; 2,722)

p-Wert

=0,275

a Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) (nur

radiologische Daten).

b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifiziert wurde. Eine

Hazard Ratio < 1 zeigt einen Vorteil für BtzR-CAP an.

c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

d Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-Test.

e Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter Tabellen verwendet mit IPI-Risiko und

Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für BtzR-CAP an.

f Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH.

g p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren.

h Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis durch Knochenmark und LDH.

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges Ansprechen (Complete Response

unconfirmed);

PR = teilweises Ansprechen (Partial Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intent-to-

Treat

Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der BtzR-CAP-Gruppe und

16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Ein statistisch

signifikanter Vorteil (p < 0,001) zugunsten der BtzR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der

R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 versus 16,1 Monate), TNT (median 44,5

versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des

vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der BtzR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in

der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der BtzR-CAP-Gruppe 21,4 Monate

länger (median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Dauer

der Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und

noch nicht erreicht in der BtzR-CAP-Gruppe) zugunsten der BtzR-CAP-Gruppe aus (geschätzte

HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine

Tendenz zugunsten der BtzR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der

R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der BtzR-CAP-Gruppe 64,4%.

Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten

(AL) Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie

durchgeführt. Während der Studie traten keine neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf und

insbesondere verschlechterte Bortezomib die Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber)

nicht. In einer explorativen Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten

Maximaldosen von 1,6 mg/m

wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m

zweimal wöchentlich behandelt

wurden, wurde, gemessen am hämatologischen Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von

67,3% (einschließlich einer 28,6%igen CR-Rate) berichtet. Für diese Dosis-Kohorten betrug die

kombinierte 1-Jahresüberlebensrate 88,1%.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bortezomib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom und

bei Mantelzell-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als Re-Induktion

bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen Lymphomen (prä-B-Zell akute

lymphoblastische Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurde

von der Children’s Oncology Group eine einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und

Pharmakokinetikstudie durchgeführt. Die wirksame Re-Induktion wurde mit einem

Polychemotherapieregime in 3 Blöcken angewendet. Bortezomib wurde nur in den Blöcken 1 und 2

angewendet, um potentiell überlappende Toxizitäten durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel in

Block 3 zu vermeiden.

Das vollständige Ansprechen (CR, Complete Response) wurde am Ende von Block 1 untersucht. Bei

Patienten mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten nach Diagnose (n = 27) war

die CR-Rate 67% (95% CI: 46; 84) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 44% (95%

CI: 26; 62). Bei Patienten mit B-ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18-36 Monaten nach Diagnose

(n = 33) war die CR-Rate 79% (95% CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war

73% (95% CI: 54; 85). Die CR-Rate bei Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war

68% (95% CI: 45; 86 ) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 67% (95% CI: 42; 83).

Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als nicht eindeutig betrachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der Sicherheit untersucht;

das mediane Alter war 10 Jahre (Range 1-26 Jahre). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken

beobachtet, nachdem Bortezomib zusätzlich zu einer Standardchemotherapie (Backbone) zur Therapie

einer pädiatrischen prä-B Zell ALL angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3)

wurden in dem Behandlungsregime zusammen mit Bortezomib mit einer höheren Inzidenz im

Vergleich zu einer historischen Kontrollstudie beobachtet, in der das Backbone-Regime alleine

angewendet wurde: in Block 1: periphere sensorische Neuropathie (3% versus 0%); Ileus (2,1% versus

0%); Hypoxie (8% versus 2%). Es liegen zu dieser Studie keine Informationen hinsichtlich möglicher

Folgeerkrankungen oder zu Rückbildungsraten peripherer Neuropathien vor. Es wurden auch höhere

Inzidenzen für Infektionen mit Grad ≥ 3 Neutropenie beobachtet (24% versus 19% im Block 1 und

22% versus 11% im Block 2), erhöhte ALT (17% versus 8% im Block 2), Hypokaliämie (18% versus

6% im Block 1 und 21% versus 12% im Block 2) und Hyponatriämie (12% versus 5% im Block 1 und

4% versus 0 im Block 2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei 11 Patienten mit

multiplem Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen

Erstdosis-Plasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen

reichten die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis

106 ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichte

das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von

1.659 l bis zu 3.294 l. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit

verteilt. In einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml betrug die mittlere

Proteinbindung in menschlichem Plasma in vitro 82,9%. Die Fraktion von Bortezomib, die an

Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.

Biotransformation

In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten

Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die

Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierung

ist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen

Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom-

Inhibitoren inaktiv.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t

) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von

40-193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosen

schneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² betrugen die mittleren

totalen Körper-Clearances 102 bzw. 112 l/h und reichten nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m²

bzw. 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32 l/h.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde mit

Bortezomib-Dosen zwischen 0,5 mg/m

und 1,3 mg/m

in einer Phase-I-Studie während des ersten

Behandlungszyklus an 61 Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren und unterschiedlichen Graden

einer Leberfunktionsstörung untersucht.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung

nicht die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch waren die Dosis-normalisierten mittleren

AUC-Werte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung um ungefähr 60% erhöht.

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Anfangsdosis

empfohlen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6).

Nierenfunktionsstörung

Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer

Nierenfunktionsstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden

Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt: Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

, n = 12), leicht

(CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m

, n = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m

, n = 9) und schwer

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n = 3). In die Studie war auch eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8)

eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen. Den Patienten wurden zweimal

wöchentlich Bortezomib-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m

intravenös gegeben. Die Exposition von

Bortezomib (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt

4.2).

Alter

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre alt) mit

akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nach zweimal

wöchentlicher Anwendung von 1,3 mg/m

als intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend auf

einer populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit zunehmender

Körperoberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance war 7,79 (25%) l/h/m

, das

Verteilungsvolumen im Steady-State war 834 (39%) l/m

und die Eliminationshalbwertszeit war

100 (44%) Stunden. Nach Korrektur des KOF-Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel

Alter, Körpergewicht und Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von

Bortezomib. Die KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war

ähnlich zu der bei Erwachsenen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Chinese

Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 μg/ml (die niedrigste

untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle

Chromosomenaberrationen) gesehen. Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und

im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei

maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosen, die für die

Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von

reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der

6-monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den

Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die

männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien

wurden nicht durchgeführt.

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden,

gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder

Diarrhö), sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im

peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen

Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen

Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren

gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis

vollständige Regeneration.

Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke

begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.

Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass

intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m2

sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie

und Tod stehen. Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie auf

die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an.

Außerdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

6.2

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Gebrauchsfertige Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung, wie in Abschnitt 6.6

zubereitet, wurde für 24 Stunden bei 25° C nachgewiesen (Lagerung in der Original-

Durchstechflasche und/oder in einer Spritze). Aus mikrobiologischer Sicht, außer das Verfahren des

Öffnens/Rekonstruierens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus, muss die

gebrauchsfertige Lösung nach der Zubereitung unverzüglich angewendet werden. Wenn sie nicht

unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung

vor der Anwendung verantwortlich.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche mit einem Fassungsvermögen von 5 ml aus Glas, Typ I, mit einem grauen

Brombutyl-Stopfen und einer grauen Aluminiumverschlusskappe mit einem gelben Flip-Off-Deckel;

sie enthält 1 mg Bortezomib.

Die Durchstechflaschen sind versiegelt (mit einer transparenten Schutzhülle) und sind in einem

Umkarton verpackt. Jede Packung enthält 1 Einmaldurchstechflasche.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen

während der Handhabung und Zubereitung von Bortezomib ratiopharm eingehalten werden. Zum

Schutz wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu

vermeiden.

Während der gesamten Handhabung von Bortezomib ratiopharm müssen aseptische Bedingungen

streng eingehalten werden, da Bortezomib ratiopharm keine Konservierungsstoffe enthält.

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang

auf. Bortezomib ratiopharm 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich

intravenös angewendet werden, während Bortezomib ratiopharm 2,5 mg und 3,5 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt sind.

Bortezomib ratiopharm darf nicht intrathekal angewendet werden.

Anleitung für die Zubereitung

Bortezomib ratiopharm muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.

Jede 5 ml Durchstechflasche Bortezomib ratiopharm muss mit 1 ml einer 9 mg/ml (0,9%)

Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer 1 ml-Spritze vorsichtig zubereitet

werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des

gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und

farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung

visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder

von Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Entsorgung

Bortezomib ratiopharm ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.Nr.: +43/1/97007-0

Fax-Nr.: +43/1/97007-66

e-mail: info@ratiopharm.at

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 137003

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07.07.2016

10.

STAND DER INFORMATION

03.2019

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept-und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

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