Beromun

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Beromun Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • Vorbereitung cryodesiccata: tasonerminum 1 mg, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dodecahydricus, albuminum serum und Mensch, für das Glas.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Beromun Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Weichteil-Sarkom

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 54745
  • Berechtigungsdatum:
  • 16-11-2000
  • Letzte Änderung:
  • 09-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Beromun®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tasonerminum (TNFα-1a).

Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum

seri humani pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFα-1a) entsprechend 3,0–6,0× 107 IE (Internationale

Einheiten).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsmöglichkeit

Beromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht

durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP)

unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen

Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen

Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und

einer Radiotherapie abzuwägen.

Dosierung/Anwendung

Beromun

Die gebrauchsfertige Lösung (siehe Kapitel «Sonstige Hinweise») ist ausschliesslich zum einmaligen

Gebrauch bei der isolierten Extremitäten-Perfusion/Isolated Limb Perfusion (ILP) bestimmt.

Obere Extremitäten: 3 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion.

Untere Extremitäten: 4 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion.

Beromun darf nicht systemisch verabreicht werden.

Melphalan

Die Melphalan-Dosierung wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieberdink berechnet. Die

Maximaldosis beträgt 150 mg.

13 mg/l perfundiertes Volumen der oberen Extremität.

10 mg/l perfundiertes Volumen der unteren Extremität.

Hinweis: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden, die

Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die

Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf und

eine Intensivstation vorhanden sein müssen.

Beromun wird über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht. Der

Perfusionskreislauf (Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher,

Verbindungsschläuche) sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 bis 800 ml

Perfusat bei einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 eingestellt werden.

Das Perfusionsniveau ist so zu wählen, dass das betroffene Gewebe ausreichend durchströmt wird

(mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A. poplitea, A. axillaris und A. brachialis).

Einführung der Katheter. Ein Wärmeverlust der Extremität nach aussen kann durch Verwendung von

Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muss fortlaufend überwacht

werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die Muskulatur

eingeführt werden. Hände und Füsse, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch- (Expulsions-)

Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquet angelegt.

Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die

Flussrate auf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv

markierten Tracer die Leakage in den Körperkreislauf überwacht (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den

Körperkreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und

nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets

erforderlich.

Beromun darf nur verabreicht werden, wenn die Leakage vom Perfusionssystem in den

Körperkreislauf, gemessen mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten

Erythrozyten, unter 10% liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten

Extremität >38 °C (jedoch nicht über 39 °C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2

und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-

minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs

oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei

verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf >39 °C (jedoch nicht über 40 °C) erhöht werden.

Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die

Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.

Nach der Applikation wird das Perfusat im Reservoir gesammelt, während dem

Extremitätengefässsystem gleichzeitig Volumenersatzmittel zugeführt wird. Die Flussrate bleibt

weiterhin bei 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute. Die Auswaschphase wird erst

beendet, wenn das Perfusat eine klare Farbe (rosa, transparent) aufweist (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht klinisch

geprüft.

Eine Resektion des nach der ILP mit Beromun verbleibenden Tumors sollte vorgesehen werden,

wenn er sich um mehr als 50% seiner prae-ILP-Grösse verkleinert hat oder, wenn er sich vom

umgebenden Gewebe gut abgesetzt hat. Ist die Verkleinerung für einen gliedmassenschonenden

Eingriff noch zu gering, so kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen

werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFα oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan.

Schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association

Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in

den letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle

Verschlusskrankheiten, akute Lungenembolie.

Schwere Lungenfunktionsstörungen.

Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese.

Schwerer Aszites.

Begleitende Infektionen, die nicht auf spezifische Behandlung ansprechen.

Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl <2,5× 109/l, Hämoglobin <9 g/dl,

Thrombozytenzahl <60× 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin >150 µmol/l oder Creatinin-Clearance <50

ml/Minute, wie z.B. nephrotisches Syndrom.

Schwere Leberfunktionsstörungen, wie >2× oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase,

Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel >1,25× oberer

Normalgrenzwert.

Hyperkalzämie >12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (Anthrazyklinen).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Kontraindikation für das ILP-Verfahren

Schwerer Aszites, hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität, Patienten mit

Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien, eine quantitative Leakkontrolle mit

Radionukliden und die Extremitätenhyperthermie.

Patienten bei denen der Verdacht besteht, dass die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teil

der Extemität stark von Blutgefässen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Ein

entsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die isolierte Extremitäten-Perfusion kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden,

die Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei

die Ausstattung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf

und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.

Vor einer ILP beachten Sie bitte auch die Fachinformation für Melphalan.

Die Einleitung einer Vollnarkose und die weitere mechanische Beatmung erfolgen nach den üblichen

Verfahren. Die Aufrechterhaltung der statischen Narkosephase ist unbedingt notwendig, um grössere

Schwankungen des systemischen Blutdrucks zu verhindern, da dies einen Einfluss auf die Leakage

zwischen Körperkreislauf und Perfusionskreislauf haben kann.

Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken,

sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die

Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten

gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den

Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die

Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im

systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen

eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen

werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ≥10% erreicht. In diesen Fällen sollte

ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden

Volumenersatzmitteln erfolgen.

Zur Schockprophylaxe werden die Patienten unmittelbar vor der Beromun-Injektion in den

Perfusionskreislauf sowie unmittelbar vor der Beendigung der Perfusion und der Entfernung der

Druckmanschetten parenteral mit ausreichend Volumenersatzmittel versorgt, so dass optimale

hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe Urinausscheidung, besonders nach der

Perfusion, sichergestellt ist. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls sollten weitere

Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungen und

Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefässsystem bei diesen

Lösungen wenig wahrscheinlich ist. Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel, wie Dopamin,

während der ILP und in der post-operativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der ILP ein

schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechende therapeutische

Massnahmen müssen eingeleitet werden.

Während der ILP sind sowohl der zentralvenöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Ferner

müssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP - falls

erforderlich auch länger - routinemässig überwacht werden. Zur Kontrolle des

Pulmonalarteriendrucks und des pulmonalen Verschlussdrucks während der ILP und in der

Nachbeobachtungszeit ist ein Swan-Ganz-Katheter einzusetzen.

Zur Prophylaxe und Behandlung von Fieber, Schüttelfrost und anderen grippeähnlichen Begleit-

Symptomen der Beromun-Behandlung können vor der ILP Paracetamol (oral oder als Zäpfchen)

oder ein anderes (nichtsteroidales) Analgetikum/Antipyretikum verabreicht werden.

Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von

Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion

der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2

Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann

bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis

venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.

Es muss sichergestellt werden, dass die Zeitintervalle, in denen die Sauerstoffversorgung der

Extremität unterbrochen wird, möglichst kurz sind (kumuliert maximal 20 Minuten).

Falls eine zweite ILP angezeigt ist, sollten die Ärzte die Übertrittsrate der ersten ILP

berücksichtigen. Falls diese unakzeptabel hoch war, müssen die technischen Aspekte des ILP-

Verfahrens vor der nächsten Verabreichung reevaluiert werden.

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Beromun bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10fache der

systemischen MTD. Daher muss nach grösserer Leakage von Beromun in den Körperkreislauf mit

schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer TNFα-

1a-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis hinsichtlich der lokoregionalen

Verträglichkeit für nicht tolerierbar gehalten.

Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen,

Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Massnahmen einzuleiten und der

Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden.

Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche Beatmung ist bei der

Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert

werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und

Blutgerinnungsstörungen können auftreten.

Bei einzelnen mit Beromun behandelten Patienten wurden Fälle von Kompartmentsyndrom,

charakterisiert durch Schmerzen, Schwellungen und neurologische Symptome, und von

Muskelschädigungen der perfundierten Extremität beobachtet. Deshalb sollten die Patienten während

der ersten drei Tage nach der ILP kontrolliert werden. Im Falle eines klinischen Befundes eines

Kompartmentsyndroms sollten die folgenden Massnahmen in Betracht gezogen werden:

1.Fasziotomie aller Muskelkompartimente der betroffenen Extremität

2.forcierte Diurese und Alkalisierung des Urins bei Muskelschädigungen mit erhöhten

Myoglobinwerten im Blut und im Urin.

Dieses Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151.3 mg Natrium. Dies ist bei

Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Der Stopfen der Injektionsflasche enthält natürliches Gummi (ein Latexderivat), das allergische

Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Formelle Untersuchungen der Wechselwirkung von Beromun mit anderen Arzneimitteln liegen nicht

vor. Eine gleichzeitige Anwendung anderer Anti-Tumorarzneimittel, ausser dem im

Standardtherapieschema vorgegebenen Melphalan, ist nicht zu empfehlen.

Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es

konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen

werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer

signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFα oder anderen entzündlichen Zytokinen

zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten

sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten

gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthrazykline) ist zu

vermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in

13-wöchigen präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet wurde.

Eine Anzahl therapeutischer Massnahmen werden routinemässig während und unmittelbar nach der

ILP angewandt. Hierzu gehören Standard-Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenös zu

verabreichende Volumenersatzmittel, Antikoagulantien und Vasopressoren. Bisher wurden keine

Wechselwirkungen zwischen Beromun und anderen Arzneimitteln beobachtet; dennoch sollte mit

Vorsicht vorgegangen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem

starken Blutdruckabfall führen können, ist nicht zu empfehlen.

Hinsichtlich der Wechselwirkungen von Melphalan mit anderen Arzneimitteln ist die jeweilige

national gültige Gebrauchsinformation/Fachinformation zu beachten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Erfahrungen über die Anwendung von Beromun während der Schwangerschaft bei Tier

oder Mensch. Beromun darf nicht eingesetzt werden bei Schwangeren oder bei Frauen im

gebärfähigen Alter, die keine effektive Kontrazeption anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Beromun über die Muttermilch sezerniert wird. Wegen des unbekannten

Risikos für den Säugling, darf nach der ILP mit Beromun für 7 Tage nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Studien zur Wirkung von Tasonermin auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Fieber,

Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Arrhythmie, Frösteln, Schmerzen, Wundinfektion und

Hautreaktionen. Die Nebenwirkungen waren entweder lokal, betrafen die mit ILP behandelten

Gliedmassen oder waren systemisch.

Auf folgende schwerwiegende systemische Nebenwirkungen ist speziell zu achten: Lebertoxizität,

Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Fieber, Infektionen, Sepsis, Herzfunktionsstörungen,

Herzrhythmusstörungen, akutes Nierenversagen, Schock sowie Atemnotsyndrom.

Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft:

Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten

(≥1/10'000 bis <1/1'000).

Infektionen:

Häufig: Infektionen, Wundinfektion.

Gelegentlich: Sepsis.

Blut- und Lymphsystem:

Häufig: Thrombozytopenie, Leukozytopenie.

Immunsystem:

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nervensystem:

Häufig: Nervenschädigung, periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen.

Herz:

Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3%).

Häufig: Herzfunktionsstörungen.

Gefässe:

Häufig: arterielle Thrombosen, Venenthrombosen, Schock/Hypotonie.

Atmungsorgane:

Häufig: Atemnotsyndrom (ARDS).

Gelegentlich: Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig: Übelkeit (27,3%) bzw. Erbrechen (26,9%).

Häufig: Verstopfung, Durchfall.

Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, erosive Gastritis.

Leber und Galle:

Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7%).

Haut:

Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5%).

Häufig: Hautnekrose, periphere Ödeme.

Gelegentlich: Verlust der Nagelplatte (Onychomadese).

Muskelskelettsystem:

Häufig: Kompartmentsyndrom, Myalgie.

Nieren und Harnwege:

Häufig: Proteinurie.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin.

Allgemeine Störungen:

Sehr häufig: Fieber (70,2%), Schüttelfrost (13,2%), Mattigkeit (19,1%).

Häufig: nächtliches Schwitzen.

Reaktionen an der Applikationsstelle:

Sehr häufig: Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1%).

Häufig: Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.

Überdosierung

Da Beromun immer von onkologisch erfahrenen Chirurgen stationär verabreicht wird, ist eine

versehentliche Überdosierung sehr unwahrscheinlich. Dennoch kann eine durch eine Tasonermin-

Überdosierung bedingte Toxizität entweder lokal oder systemisch auftreten. Die Anwendung einer

höheren als die empfohlene Dosierung an der befallenen Extremität kann die Häufigkeit der Toxizität

steigern. Während der ILP kann es zu einer Beromun-Leakage von >10% kommen, was zu einer

systemischen Toxizität führen kann.

Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens

2 Litern Macrodex® bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen») durchspült werden.

Die gleichen Massnahmen sind zu ergreifen, wenn die Leackage in den Körperkreislauf auf >10%

steigt. Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber,

Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende

Massnahmen einzuleiten und der Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation

verlegt werden. Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche

Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten

sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie,

Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten.

Ein spezifisches Gegenmittel zu Beromun ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung der Beromun-

Überdosierung mit Anti-TNFα-Antikörpern wurde nicht untersucht.

Einzelheiten hinsichtlich einer Melphalan-Überdosierung finden sich in der Fachinformation für

Melphalan.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AX11

1 mg TNFα-1a entspricht einer Aktivität von 3-6× 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der

Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für

herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.

TNFα ist pluripotent.

Zur Tumorwirksamkeit tragen möglicherweise folgende Wirkungen bei:

Hemmung der Tumorzellproliferation

In vitro wirkt TNFα-1a gegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese

(einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw.

zytostatisch.

Wirkung auf das Tumorgefässsystem

TNFα-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung

spezifischer Zelloberflächenproteine (z.B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von

Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren

beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die

Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den

Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten

und Granulozyten.

Indirekte und direkte Immunmodulation

TNFα-1a wirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise

darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von

Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFα-1a in immundefekten Tieren

wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte

Tumoren nach TNFα-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität

gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).

Die systemische Anwendung von TNFα-1a ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in

präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am

Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFα nicht systemisch anwendbar. Eine

lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb

Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der

Extremitäten.

Die Anwendung ist jedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten,

dass sie die Überlebensrate beeinflusst. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten,

die mit Beromun und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen

Kontrolle keinen Unterschied (p=0,5).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik bei systemischer Applikation:

Zur Pharmakokinetik von Tasonermin im Körperkreislauf liegen nur wenige Daten vor.

Absorption

Entfällt.

Distribution

Nach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 µg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55

bzw. 17 Liter.

Metabolismus und Elimination

Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis

30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 µg/m2 TNFα-1a. Die Clearance betrug

ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 µg/m2 als Bolusinjektion i.v. wurde eine

überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.

Pharmakokinetik bei isolierter Extremitäten-Perfusion:

Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die

Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFα-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den

bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFα-1a-Konzentrationen

im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und

4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die

maximale TNFα-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und

liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen

Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf

ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9

ng.Std/ml).

Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFα–1a-Konzentration im

Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion

gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im

Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca.

272 ng.Std/ml).

Die Durchführung der ILP bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder mit eingeschränkter

Nierenfunktion wurde nicht geprüft.

Präklinische Daten

Präklinische Toxizität von TNFα-1a

Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen

Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste

Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie,

Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und

Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie

eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und

Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung

sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet

wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer

siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-

Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.

Bei Mäusen kommt es bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem Übertritt wesentlicher Mengen

an Tasonermin in das Gehirn. Bei Rhesus-Affen ergab eine Ganzkörperszintigraphie nach der

Verabreichung von radiomarkiertem Tasonermin kein spezifisches Verteilungsmuster. Tasonermin

kann die Plazentaschranke nicht passieren und tritt auch nicht in nekrotische Tumoren über. Beim

Rhesus-Affen wurde in pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Injektion von Tasonermin

eine unspezifische, nicht sättigbare Ausscheidung durch glomeruläre Filtration in der Niere

nachgewiesen. Die Existenz eines zweiten, spezifischen und sättigbaren Ausscheidungsmechanismus

über Tasonermin-Rezeptoren ist anzunehmen.

Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro. Fortpflanzungs- oder

Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur

Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt

sind.

Zur Absicherung der vorgesehenen klinischen Anwendung von Beromun wurden ILP-Versuche an

Hinterbeinen von gesunden Ratten mit verschiedenen Dosen der gleichen Tasonermin-Konzentration

durchgeführt, wie sie der klinischen Situation beim Menschen entsprechen. Abgesehen von einer

leichten Erhöhung des ischämischen Effekts bei höheren Dosen, zeigten die histologischen

Standarduntersuchungen von Haut, Muskel, Knochen, Nerven und Blutgefässen keine

unterschiedlichen Befunde bei Tasonermin-behandelten Tieren gegenüber der Kontrollgruppe. Es

wurden keine Spätfolgen nach ILP-Behandlung von Tieren mit Tasonermin beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bei der isolierten Extremitäten-Perfusion sind keine Inkompatibilitäten mit anderen Bestandteilen

des Perfusats (Erythrozyten-Konzentrat, Haemaccel, Ringer-Lösung, Natriumhydrogencarbonat,

Heparin) mit den für die Hyperthermie eingesetzten Temperaturen oder mit dem

Membranoxygenator und den Silikonschläuchen bekannt geworden.

Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFα-1a

(gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines

Abklingens der TNFα–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFα-1a zurückzuführen wären.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel soll im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert werden. Die gebrauchsfertige Zubereitung

von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der

Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die

gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8 °C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden.

Beromun enthält 1,07 mg TNFα-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung

von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für

Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFα-1a.

Eine homogene Lösung wird durch leichtes Schwenken erreicht.

Die gebrauchsfertige Lösung muss vor ihrer Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Die

Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und frei von Partikeln.

Gelangen Beromun-Trockenpulver oder gebrauchsfertige Lösung auf die Haut oder die

Schleimhäute, muss gründlich mit Wasser gespült werden.

Durchstechflasche nach Gebrauch mit oder ohne Inhalt sowie Perfusionslösung und alle verwendeten

Materialen sachgemäss (gemäss Richtlinien zur Handhabung von Zytostatica) entsorgen.

Zulassungsnummer

54745 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Abgabekategorie: A

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Basel.

Stand der Information

Dezember 2016.

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