Bactrim

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Bactrim Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • sulfamethoxazolum 400 mg, trimethoprimum 80 mg, propylenglycolum, natrii hydroxidum, ethanolaminum, ethanolum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Bactrim Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetika
  • Therapiebereich:
  • Infektionskrankheiten

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 37887
  • Berechtigungsdatum:
  • 11-04-1973
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Bactrim® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ). Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM

und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe

Ethanolum (500 mg pro 5 ml Lösung), Ethanolaminum, Propylenglycolum, Natrii hydroxidum, Aqua

ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bactrim Ampullen (5 ml)

Farbloses Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 80 mg TM und 400 mg SMZ/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen von Bactrim und der aufkommenden

Resistenzen, sollte vor der Anwendung von Bactrim immer eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht

werden, im Vergleich mit anderen Wirkstoffen, die auch für diese Indikationen in Frage kommen.

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von

chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-jirovecii (ehem.

carinii) –Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis,

Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes: Reisediarrhoe, Typhus-Dauerausscheider, Cholera (als

ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene

Antibiotika nicht gegeben werden können:

Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei

abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel

nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer

der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).

Andere Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen,

Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose

(Paracoccidioides brasiliensis).

Bactrim i.v. ist indiziert bei schweren Infektionen, die durch Bactrim-empfindliche Organismen

verursacht werden.

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei

multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden,

insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Bactrim sollte nur angewendet werden zur Behandlung von Infektionen, bei denen erwiesen ist oder

ein starker Verdacht besteht, dass sie durch empfindliche Bakterien oder andere empfindliche

Mikroorganismen verursacht sind. Wenn entsprechende Daten nicht verfügbar sind, können lokale

Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der geeigneten

Antibiotikatherapie beitragen.

Dosierung/Anwendung

Wenn die orale Verabreichung unmöglich oder nicht angezeigt ist, kann die für intravenöse

Anwendung vorgesehene Ampullenlösung nach Verdünnung in geeigneten Medien (siehe «Sonstige

Hinweise/Hinweise für die Handhabung») i.v. infundiert werden. Die i.v. Applikation ist besonders

geeignet bei prä- oder postoperativen Infektionen in Chirurgie, Traumatologie und Gynäkologie, bei

Septikämie und anderen schweren Infektionen mit sensiblen Keimen (Typhus, Paratyphus).

Übliche Dosierung

I.v. Infusion

Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Standarddosierung: zweimal täglich 2 Ampullen (zweimal 10 ml), morgens und abends.

Maximaldosierung (für besonders schwere Fälle): zweimal täglich 3 Ampullen (zweimal 15 ml),

morgens und abends.

Übliche Dosierung für Kinder unter 12 Jahren

Tagesdosis ca. 2 ml/5 kg, aufgeteilt in 2 gleiche Gaben morgens und abends. Als empfohlene Dosis

für Kinder gelten somit 6 mg TM plus 30 mg SMZ pro kg und Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg i.v. pro

24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.

Patienten mit Nokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 480–640 mg TM und 2400-

3200 mg SMZ täglich für mindestens 3 Monate. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des

Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen.

Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance Empfohlenes Dosierungsschema

>30 ml/min

Standarddosierung

15–30 ml/min

Hälfte der Standarddosierung

<15 ml/min

Sollte nicht angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»)

Dialysepatienten

Patienten unter Hämodialyse sollten zuerst eine Standard-Anfangsdosis von TM-SMZ erhalten,

gefolgt von einer zusätzlichen halben Dosis nach jeder Hämodialysesitzung.

Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung

anzupassen.

Die Patienten unter Hämodialyse sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität sorgfältig

überwacht werden.

Peritonealdialyse bewirkt nur eine minimale Clearance von verabreichtem TM und SMZ. Die

Anwendung von TM-SMZ bei Patienten, die eine Peritonealdialyse erhalten, wird nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung/Applikationsart

Im Allgemeinen sollte Bactrim nur so lange parenteral verabreicht werden, als die Behandlung per os

nicht möglich ist.

Die Standarddosis sollte nicht länger als fünf Tage, die Maximaldosis nicht länger als drei Tage

hintereinander verabreicht werden.

Bactrim soll nur in Form der unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten

Infusionslösungen i.v. verabreicht und darf nicht unverdünnt i.v. oder direkt in den Infusionsschlauch

injiziert werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder

einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

·Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (auch in der Anamnese)

·Angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien

wie Hb Köln und Hb Zürich

·Akute Porphyrie

·Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der

Erythrozyten

·Ausgeprägte Leberparenchymschäden (z.B. akute Hepatitis)

·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min)

·Pathologische Blutbildveränderungen wie megaloblastische Anämie aufgrund eines

Folsäuremangels, Thrombozytopenie, Granulozytopenie

·Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies

zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann

·Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

·Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer

schwerer Nebenwirkungen (wie zum Beispiel hämatologische Nebenwirkungen) auftreten.

Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer

Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen

durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Bactrim mit Vorsicht

verabreicht werden.

Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet

wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern. Wenn solche

Symptome auftreten oder sich unerwarteter Weise verschlimmern, sollte der Patient neu beurteilt und

der Abbruch der Bactrim-Therapie in Betracht gezogen werden.

Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien (Aplasie, Agranulozytose,

Thrombopenie), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis

acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

(DRESS) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang

gemeldet worden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren

Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen

überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am

höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z.B. ein

progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss

die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden.

Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und

dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen

verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von

Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol behandelt werden.

Hämatologische Ereignisse sind häufiger bei:

·älteren Menschen,

·Menschen mit bestehendem Folsäuremangel (höheres Alter, Schwangerschaft (siehe

«Kontraindikationen»), Alkoholismus, chronische Leberinsuffizienz, Mangelernährung, chronische

Malabsorption). Diese hämatologischen Veränderungen sind nach einer Behandlung mit Folsäure

reversibel.

Bei diesen Patienten wird empfohlen, eine Behandlungsdauer von zehn Tagen mit der Kombination

Trimethoprim-Sulfamethoxazol nicht zu überschreiten.

Eine periodische hämatologische Kontrolle ist in folgenden Fällen notwendig:

·längere oder wiederholte Behandlungen,

·Personen über 65 Jahre,

·Personen mit Folsäuremangel.

Die Anwendung der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei makrozytärer Anämie wird

nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, denen Bactrim über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild

regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes

gegenüber der Norm muss Bactrim abgesetzt werden.

Renale Effekte

Sulfonamide, einschliesslich Bactrim, können eine verstärkte Diurese bewirken, insbesondere bei

Patienten mit kardial bedingten Ödemen.

Eine engmaschige Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion ist geboten bei Patienten, die

hohe Dosen von Bactrim erhalten, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

verwendet werden, oder bei Patienten, die Standarddosen von Bactrim erhalten und an

zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder an Niereninsuffizienz leiden oder

Arzneimittel erhalten, die eine Hyperkaliämie verursachen (siehe «Interaktionen»).

Während der Therapie mit Cotrimoxazol soll der Patient auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr

achten zur Verhinderung einer Kristallurie.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren-

und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in

Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden

Nebenwirkungen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung

anzupassen.

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. mit Kreatinin-Clearance 15-30

ml/min), die TM-SMZ erhalten, sollten engmaschig auf Toxizitätssymptome und -zeichen wie

Übelkeit, Erbrechen und Hyperkaliämie überwacht werden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Bactrim zu behandeln.

Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen,

verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des

peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich,

Hb-Köln) kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-

Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine

Hämolyse induziert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung

mit Bactrim, besonders bei älteren Patienten, möglichst kurz dauern.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine

pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Bactrim

abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral,

4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Bei längerer Verabreichung sollten Urin und Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten

Patienten) kontrolliert werden.

Da Bactrim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten

Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche

schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mit Bactrim kann es zum Überwuchern von nicht-

empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine

geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische

Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch

mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel

aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen (siehe

«Interaktionen»).

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über

Fälle von Panzytopenie berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird nicht

empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische

Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation

Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher

Inhibitor von CYP2C9.

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten,

hauptsächlich bei älteren Patienten.

In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um

39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Die gleichzeitige Verabreichung

von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unbedingt

erforderlich ist, sollten Patienten, die Phenytoin erhalten, auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität

beobachtet werden, und die Serumkonzentration von Phenytoin sollte überwacht werden.

Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid,

Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten

regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.

Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-

Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die

Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung sowie seine hämatologischen

Nebenwirkungen verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird

nicht empfohlen.

Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Bactrim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen.

Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim

zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Beobachtete Interaktionen

Bei älteren Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten

haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei

Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über

CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei

Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und

Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).

Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im

Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden

waren.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über

Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann

jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von

Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte

Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind

mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die

Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe

pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen,

bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln

können.

Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen

Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-

Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblockern, kaliumsparende Diuretika und Prednisolon, Vorsicht

geboten.

Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde

liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert

erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2

transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin,

Memantin und Lamivudin.

Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe

«Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über

die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit

Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer

Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer

Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung

des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich

Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische

unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach

gleichzeitiger Einnahme von Bactrim und Amantadin wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über

CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel,

Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.

Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite, deshalb wird eine gleichzeitige

Anwendung mit TM-SMZ nicht empfohlen.

Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die

Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht

werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus

Inzidenzrate und Schweregrad von myelotoxischen und nephrotoxischen unerwünschten Reaktionen

können erhöht sein, wenn TM-SMZ gleichzeitig mit anderen bekanntermassen myelosuppressiven

oder mit Nierenschädigungen in Zusammenhang stehenden Arzneimitteln wie Nukleosidanaloga,

Tacrolimus, Azathioprin oder Mercaptopurin verabreicht werden. Patienten, die TM-SMZ zusammen

mit solchen Arzneimitteln erhalten, sollten ihn Bezug auf hämatologische und/oder renale Toxizität

überwacht werden. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten Alternativen

zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur

Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bactrim sollte während der Schwangerschaft nur unter einer strengen Nutzen-Risiko Abwägung

angewendet werden, da TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden, den fetalen

Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen

können.

Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus

typischen Fehlbildungen erzeugen.

Das Risiko für angeborene Missbildungen bei einer Co-trimoxazol-Therapie bei Frauen während der

Frühschwangerschaft konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Studien an Tieren haben gezeigt,

dass sehr hohe Dosen von Co-trimoxazol fetale Missbildungen verursachen, wie sie für

Folsäureantagonismus typisch sind (siehe «Präklinische Daten»). Zwei Studien weisen jedoch darauf

hin, dass bei Verabreichung von Folsäure-Antagonisten einschliesslich TM-SMZ an eine Frau in den

drei Monaten nach ihrer letzten Regelblutung die Möglichkeit spezifischer Schädigungen des

Neuralrohres und des Herzens besteht. Ursächlich wird eine Interferenz mit Folaten vermutet. Diese

Ergebnisse müssen noch bestätigt werden und reichen allein nicht aus, um zu einem

Schwangerschaftsabbruch zu raten. Wenn die Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol zu

Beginn der Schwangerschaft dennoch verwendet wird, kann eine Nahrungsergänzung mit Folsäure

während der Dauer der Behandlung vorgeschlagen werden, allerdings ist die Wirksamkeit in der

Prävention dieser Anomalien bisher nicht belegt.

Bei einem angeborenen G6PD-Mangel ist das Auftreten einer neonatalen Hämolyse möglich.

Es wird empfohlen, schwangeren Frauen oder Frauen, die planen schwanger zu werden, während

einer notwendigen Behandlung mit Bactrim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten

Trimenon sollte Bactrim möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu

einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Pharmakokinetik, Distribution»).

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge

äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling

(Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe

«Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bactrim hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die

diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, sowie leichte Magen-

Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-

Systemorganklassen):

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten»

(≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann aufgrund der verfügbaren Daten

nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen wie Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (megaloblastische,

immunhämolytische, aplastische Anämie).

Sehr selten: Agranulozytose, Methämoglobinämie, Panzytopenie.

Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und

nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen

und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, welche im Allgemeinen in den ersten Tagen

der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion,

Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei älteren Patienten.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Krämpfe.

Selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie).

Sehr selten: Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie.

Unbekannt: Zerebrale Vaskulitis.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Uveitis.

Unbekannt: Retinale Vaskulitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr selten: allergische Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Purpura, Henoch-Schönlein-Purpura.

Unbekannt: Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Granulomatose mit Polyangiitis, Polyarteritis

nodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile

Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf.

Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet

wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern.

Unbekannt: Pulmonale Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, pseudomembranöse Enterokolitis.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

Unbekannt: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasewerte.

Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin, Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Sehr selten: Lebernekrose.

Unbekannt: Vanishing Bile Duct Syndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: fixes Arzneimittelexanthem, exfoliative Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag,

morbilliformer Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Hautausschläge.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell

reversibel.

Gelegentlich: Urticaria.

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

(Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS),

Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Unbekannt: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte.

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (bis zum Nierenversagen).

Selten: Kristallurie.

Sehr selten: interstitielle Nephritis, verstärkte Diurese, insbesondere bei Patienten mit kardialem

Ödem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Bei i.v. Infusionen von Bactrim kam es zu lokalen Nebenwirkungen in Form von leichten bis

mässig starken Venenschmerzen und Phlebitis.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird,

induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen

Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels

oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie

verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten)

eine Hyperkaliämie bewirken.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten

üblicherweise eine länger dauernde Therapie der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie mit höheren

Dosen von Bactrim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum - mit Ausnahme weniger

zusätzlicher Nebenwirkungen – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten

Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind

oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Bactrim in 20–25% der Patienten unterbrochen oder

abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und

Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: akute Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und

gespreiztem Gang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen

des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.

Selten: Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Azotämie, Kristallurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird,

induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen

Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels

oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie

verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten)

eine Hyperkaliämie bewirken.

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Überdosierung

Symptome

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen,

Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie,

Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer

Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Unterbrechung der Infusion,

Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns

beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam),

Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese

Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann

als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die beiden Wirkstoffe von Bactrim entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade

zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im

Mikrooganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von

Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur

bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der

beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr

einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und

gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom

geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK <80 mg/l)*

Kokken: Branhamella catarrhalis.

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp.,

Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp.,

Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia

(Pseudomonas) pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich

zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii,

Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK = 80-160 mg/l)*

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp.

(Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-lactamase-positiv, β-lactamase-negativ),

Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella

morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp.,

Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas

maltophilia), Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp..

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A.

baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK >160 mg/l)*

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium

tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe

Keime.

*SMZ Äquivalente

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit

der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Bactrim auf empirischer Basis bekannt sein.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines

Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) empfohlen werden, mit

Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom EUCAST die folgenden

Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Disk Testa,

Hemmhofdurchmesser

(mm)

Verdünnungstestb,

MHK (µg/mL)

Enterobacteriaceae

Empfindlich ≥14

≤2

≤38

Resistent

<11

>4

>76

Acinetobacter spp.

Empfindlich ≥14

≤2

≤38

Resistent

<11

>4

>76

Stenotrophomonas maltophiliac

Empfindlich ≥16

≤4

≤76

Resistent

<16

>4

>76

Staphylococcus spp.

Empfindlich ≥17

≤2

≤38

Resistent

<14

>4

>76

Enterococcus spp.d

Empfindlich ≥50

≤0,03

≤0,57

Resistent

<21

>1

>19

Streptococcus pneumoniae

Empfindlich ≥18

≤1

≤19

Resistent

<15

>2

>38

Streptococcus groups A, B, C und G

Empfindlich ≥18

≤1

≤19

Resistent

<15

>2

>38

Haemophilus influenzae & Haemophilus

parainfluenzae

Empfindlich ≥23

≤0,5

≤9,5

Resistent

<20

>1

>19

Listeria monocytogenes

Empfindlich ≥29

≤0,06

≤1,14

Resistent

<29

>0,06

>1,14

Pasteurella multocida

Empfindlich ≥23

≤0,25

≤4,75

Resistent

<23

>0,25

>4,75

Moraxella catarrhalis

Empfindlich ≥18

≤0,5

≤9,5

Resistent

<15

>1

>19

a Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.

b TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

c Breakpoints basieren auf hochdosierte Therapie, ≥240 mg Trimethoprim und 1,2 g

Sulfamethoxazol, verabreicht zusammen zweimal täglich.

d Aktivität von TM und TM-SMZ gegen Enterococci ist unklar; deshalb ist die Wild-Typ-Population

als intermediär eingestuft.

Es sind keine EUCAST Breakpoints verfügbar für die folgenden Species mit CLSI Breakpoints

(Disk [mm]; und Verdünnung [µg/mL]) in Klammern angegeben:

·Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)

·'Andere non-Enterobacteriaceae', d.h. Pseudomonas spp. und andere anspruchslose, Glucose-nicht-

fermentierende, gram-negative Bacilli, aber ohne P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia

cepacia, und S. maltophilia (Disk, nicht verfügbar; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)

·Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; und S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz

besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika

entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser

Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten

vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Bactrim in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe

«Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen

worden.

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend

überein.

Absorption

Nach einstündiger intravenöser Infusion von 160 mg TM + 800 mg SMZ (2 Ampullen Bactrim)

werden durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von zirka 2-4 mg/l TM und zirka 45–

60 mg/l SMZ erreicht. Im Fliessgewicht nach wiederholter Verabreichung alle 12 Stunden sind die

entsprechenden Werte ungefähr doppelt so hoch. Im Laufe eines 12-stündigen Dosierungsintervalls

fallen jeweils die Konzentrationen von TM und SMZ bei normaler Nieren- und Leberfunktion auf

die Hälfte der Spitzenkonzentrationen ab.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg. TM ist zu 37% und

SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-

trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die

Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM

und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in

fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die

Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie

im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der

Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus

TM wird zu ca. 30% im Stoffwechsel umgesetzt. Basierend auf Resultaten einer In-vitro-Studie an

menschlichen Lebermikrosomen kann die Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 am

oxidativen Metabolismus von TM nicht ausgeschlossen werden.

Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate;

einige Metaboliten sind aktiv.

SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N4 Acetyl-Derivat (≈40%

der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ

abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von

CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM

im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei

Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl

durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin

ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.

Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der

unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins,

im Bereich von 10 bis 30%.

Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht

0,32 ml/min/kg.

Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20–80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Resultate von verschiedenen klinischen pharmakokinetischen Studien in der pädiatrischen

Patientengruppe mit normaler Nierenfunktion haben bestätigt, dass die Pharmakokinetik beider

Bactrim-Komponenten, TM und SMZ, in dieser Patientengruppe altersabhängig sind. Während die

Elimination von TM-SMZ bei Neugeborenen in den ersten zwei Lebensmonaten reduziert ist, zeigen

TM und SMZ danach eine höhere Elimination mit höherer Gesamtkörper-Clearance und kürzerer

Eliminations-Halbwertszeit. Die Unterschiede sind am deutlichsten bei Säuglingen (>1,7 Monate bis

24 Monate) und vermindern sich mit zunehmendem Alter, im Vergleich zu Kleinkindern (1 Jahr bis

zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung,

Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren; Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Wichtigkeit der renalen Clearance im Eliminationsprozess von TM und aufgrund der

Tatsache, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter physiologisch abnimmt, kann im

Alter eine Abnahme der renalen Clearance und der Gesamtkörper-Clearance von TM erwartet

werden. Die Pharmakokinetik von SMZ sollte durch das zunehmende Alter weniger beeinflusst

werden, da die renale Clearance von SMZ nur 20% der gesamten SMZ-Clearance ausmacht.

Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider

Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen

Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden

nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-

trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit

Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine

Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die TM-SMZ-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit

beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf die Nierenfunktion abgestimmt werden (siehe

«Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer

(n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei

gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der

Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit

schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden

Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ

festgestellt.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich

verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von

Bactrim Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen

notwendig.

Patienten mit Mukoviszidose

Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von

SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die

Eliminationshalbwertszeit verringert.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen

höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM

und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und

Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein

Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für

Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein

und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweis für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln

gemischt werden.

Der Infusion mit Bactrim dürfen keine anderen Produkte zugegeben werden, insbesondere keine

Produkte, die den pH-Wert unter 8 senken, da es sonst zu einer Präzipitation kommen kann.

Lävulose 5%, Hartmann-Lösung und Natriumbicarbonat-Lösung 1,4% dürfen nicht zur Verdünnung

der Bactrim Ampullen-Lösung verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven

Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine

bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von

Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-

Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch

eingeschätzt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15–30 °C lagern.

Vor Kindern unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Bactrim Infusionslösung

Bactrim darf nur mit folgenden Infusionslösungen gemischt werden: Glukose 5% und 10%, Xylit

10%, Ringer-Lösung, Dextran 6% in Glukose, Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% +

Glukose 2,5%.

Hierbei ist folgendes Mindestverdünnungsschema, welches 1 ml Ampullenlösung Bactrim auf 25-

30 ml Infusionslösung vorsieht, zu beachten:

1 Ampulle Bactrim (5 ml) auf 125 ml Infusionslösung,

2 Ampullen Bactrim (10 ml) auf 250 ml Infusionslösung,

3 Ampullen Bactrim (15 ml) auf 500 ml Infusionslösung.

Diese Mischungen mit Bactrim sind unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Nach Zugabe von

Bactrim zur Infusionslösung muss durch Schütteln beziehungsweise Umschwenken für

einwandfreies Vermischen gesorgt werden. Treten vor oder im Verlauf der Infusion sichtbare

Trübungen beziehungsweise Auskristallisationen in der Lösung auf, so ist diese durch eine frisch

zubereitete Lösung zu ersetzen.

Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht

werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Bactrim-Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Infusionslösungen

gemischt werden.

Dauer der Verabreichung

Um einen wirksamen Blutspiegel zu erreichen, soll die Dauer der Infusion, entsprechend der

Infusionsmenge, 1½ Stunden nicht überschreiten. Normale Dauer allgemein 30-60 Minuten.

Verdünnungsschema für Patienten mit Flüssigkeitsbeschränkung

In Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung erwünscht ist, können 5 ml Bactrim (= 1 Ampulle

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) mit 75 ml 5% Glukose-, 0,9% Natriumchlorid-

oder Ringer-Lösung gemischt werden. Diese Lösungen sind jeweils unmittelbar vor Gebrauch

herzustellen und müssen innert maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und diffusem

Tageslicht verabreicht werden.

Zulassungsnummer

37887 (Swissmedic).

Packungen

Ampullen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 10 Ampullen. [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Januar 2018.

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