Avastin 400 mg/16 ml

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Avastin 400 mg/16 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Darreichungsform:
  • Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
  • Zusammensetzung:
  • bevacizumabum 400 mg, trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas, polysorbatum 20, Wasser iniectabilia q.s. die Lösung für 16 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • Biologische Medizin

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Avastin 400 mg/16 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Biotechnologika
  • Therapiebereich:
  • Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom; metastasiertes Mammakarzinom; fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC); fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom; Glioblastom (WHO Grad IV);Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, primäres Peritonealkarzinom; Zervixkarzinom

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 56922
  • Berechtigungsdatum:
  • 16-12-2004
  • Letzte Änderung:
  • 15-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Avastin®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bevacizumabum (humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese

Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe: Trehalosedihydrat, Natriumphosphat, Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais

hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.

1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Avastin (Bevacizumab) ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des

Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:

·5-Fluorouracil/Folinsäure

·5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan

·Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)

Avastin ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen

Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit

vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne Avastin indiziert.

Metastasiertes Mammakarzinom

Avastin (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit

HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei

nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-

plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten

Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Avastin ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO

Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.

Ovarialkarzinom

Nicht-vorbehandelte Patienten

Avastin ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter

Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig

reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden

weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten

Avastin in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und

Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem

Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem

platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).

Rezidivierende, platin-resistente Patienten

Avastin ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalem

Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem

Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei

vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit

Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.

Zervixkarzinom

Avastin ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom»)

für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die Initialdosis Avastin sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn

die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden.

Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen

eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.

Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.

Infusionen mit Avastin dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.

Eine Dosisreduktion von Avastin wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen.

Gegebenenfalls sollte Avastin entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:

Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht

einmal alle drei Wochen.

Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5

mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder

15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird

empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Avastin wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer

von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin als Monotherapie bis zur

Krankheitsprogression fortgeführt.

Die empfohlene Dosierung von Avastin in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-

haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse

Infusion.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als

intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die

Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse

Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Avastin bis zur Progression der Krankheit

fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten

belegt.

Ovarialkarzinom

Nicht vorbehandelte Patienten:

Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6

Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin über eine Dauer von 15 Monaten oder

bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis

Avastin beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten:

Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10

Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8

Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Avastin bis zur Progression der Krankheit

verabreicht. Die empfohlene Dosis Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen

als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-resistente Patienten:

In Kombination mit Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem

Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Avastin 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen

als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die

empfohlene Dosis Avastin 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Zervixkarzinom

Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.

Die empfohlene Dosis von Avastin beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als

intravenöse Infusion.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Avastin ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Avastin wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken

«Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer

Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge

in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Niereninsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht

untersucht.

Leberinsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht

untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss

Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante

humane oder humanisierte Antikörper.

Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln

Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und

einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Avastin behandelt werden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation

entwickelt, muss Avastin endgültig abgesetzt werden.

Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit

Avastin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der

Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes

Patienten unter Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung

von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist bei Patienten mit Tracheoösophageal

(TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten

Anwendung von Avastin bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor.

Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte

das Absetzen von Avastin in Erwägung gezogen werden.

Blutungen

Patienten, die mit Avastin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für

tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei

denen unter der Therapie mit Avastin Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Avastin

endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder

Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit

Avastin ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-

Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt

«Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer

ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Avastin sollte im Fall einer intrakranialen

Blutung abgesetzt werden.

Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika

[NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war,

liegen keine Erfahrungen über Avastin in Kombination mit diesen Substanzen vor.

Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Avastin vor bei Patienten mit kongenitalen

Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie

mit Avastin zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten

hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung

einer Therapie mit Avastin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte

Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher

offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Avastin

eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit

Avastin behandelt wurden.

Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Avastin liegen keine Erfahrungen vor.

Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Avastin behandelt wurden,

können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw.

Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen.

Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro

Ereignis) dürfen nicht mit Avastin behandelt werden.

Hypertonie

Bei mit Avastin behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt.

Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist.

Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Avastin adäquat eingestellt

sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Avastin bei Patienten vor, bei denen bei

Einleitung der Therapie mit Avastin eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen,

während einer Therapie mit Avastin den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive

Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn

eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat

eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive

Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).

Enzephalopathie

Hypertensive Enzephalopathie

Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich

verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen,

verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe

«Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)

In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Avastin behandelt wurden, das Auftreten einer

Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom

(PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter

anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen,

Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne

Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur

Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei

Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich

Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Avastin abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten

Verabreichung von Avastin an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem

Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.

Arterielle Thromboembolie

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall,

transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Avastin in

Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie

behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Avastin sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig

abgesetzt werden.

Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65

Jahren, die Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für

arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Avastin. Bei der Behandlung solcher

Patienten mit Avastin ist daher Vorsicht geboten.

Venöse Thromboembolien

Patienten unter einer Avastin-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung

venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen

einschliesslich Lungenembolie sollte Avastin abgesetzt werden, Patienten mit venösen

thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF)

entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären

Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung

erforderte.

Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine

vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken

Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende

Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Bei der Avastin-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer

Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Neutropenie

Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Avastin behandelt worden waren,

wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger

schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie

(einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilung

Avastin kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und

«Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit

tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Therapie mit Avastin sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise

erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden.

Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Avastin Wundheilungskomplikationen auftreten,

ist Avastin abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die

Therapie mit Avastin unterbrochen werden.

In Zusammenhang mit der Anwendung von Avastin wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden

Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit

Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder

Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Avastin-

Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen»).

Proteinurie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Avastin in Kombination

mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie

(nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Avastin behandelten Patienten auf (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte Avastin endgültig abgesetzt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen

In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu

5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und

Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive

Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche

(Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen,

Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach

der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der

Verabreichung von Avastin eng zu monitorieren. Die Infusion von Avastin sollte bei Auftreten

schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete

medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine

Daten vor.

Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die

nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Avastin behandelt werden könnten.

Immunogenität

Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels

Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Avastin untersucht. Bei 14 von 2233 Patienten, wurden

Antikörper gegen Avastin nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven

Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.

Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Avastin ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei

keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Avastin entwickelt hatten,

ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex-vermittelten

Reaktion vom Typ III gesehen.

Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des

verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise

Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen,

Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich

der Inzidenz von Antikörpern gegen Avastin zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der

Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.

Kiefernekrose

Bei Krebspatienten unter Avastin-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die

Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt,

was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.

Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Avastin und intravenösen

Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.

Vor Beginn einer Behandlung mit Avastin sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete

zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös

Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach

Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

Avastin ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Avastin wurden Einzelfälle und Cluster

schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse

Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis,

Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre

Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser

unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich

dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des

zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden

systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller

thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs

dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Avastin kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer

Behandlung mit Avastin bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit

besprochen werden.

Interaktionen

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab

Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch

relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf

die Pharmakokinetik von Avastin beobachtet. Bei Patienten, die eine Avastin-Monotherapie

erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Avastin in Kombination mit Interferon alfa-2a oder

anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder

Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante

Unterschiede hinsichtlich der Avastin Clearance nachgewiesen.

Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer Arzneimittel

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie (AVF3135g) zeigten, hat Bevacizumab

keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten

SN-38.

Die Ergebnisse einer Studie (NP18587) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom

zeigten, dass Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Capecitabine

und dessen Metaboliten sowie auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin hatte (nach Bestimmung des

freien und des gesamten Platingehalts).

Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die

Pharmakokinetik von Cisplatin nach.

Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzten Anzahl geprüfter Patienten

erlauben die Resultate der Studie BO17704 keinen sicheren Schluss zu ziehen zum Einfluss von

Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Die Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die

Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.

Nicht-steroidale Antirheumatika und Antikoagulanzien

Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der

Therapie mit Avastin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kombination von Bevacizumab und Sunitinib

In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von

19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg

täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.

MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen,

Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten

Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome

beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib

reversibel.

Strahlentherapie

Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Avastin (für keine Erkrankung

zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von

Avastin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die

Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Avastin den Ausgang einer Schwangerschaft

negativ beeinflussen. Avastin hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und

teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt.

Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Avastin beim Föten die Angiogenese

hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive

Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab

als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika

behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Avastin ist während einer

Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während

einer Therapie mit Avastin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus

pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6

Monaten nach der letzten Verabreichung von Avastin fortgesetzt werden.

Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab

eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden

klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-

Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe

ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der

Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die

Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die

Muttermilch sezerniert wird und Avastin das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen

könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit Avastin abstillen, bzw. nach der letzten

Verabreichung von Avastin mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine

Behandlung mit Avastin eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die

Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen

Fähigkeiten auswirken könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 5'700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen

Studien mit Avastin (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird

das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt.

Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren

Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:

·Gastrointestinale Perforationen.

·Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.

·Arterielle Thromboembolie.

Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.

Die unerwünschten Wirkungen werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10),

häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr

selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei

einer Chemotherapie auftreten. Avastin kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese

Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-

Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die

periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder

Haarausfall mit Paclitaxel.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.

Selten: Nektrotisierende Fasziitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Lymphopenie.

Störungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen

Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie

oder Hypertonie, reduzierter Sauerstoffpartialdruck, Schmerzen im Brustraum, Rigor und

Übelkeit/Erbrechen.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Ovarialinsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.

Häufig: Dehydratation.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.

Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.

Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie Syndrom (PRLS).

Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.

Augenleiden

Sehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.

Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als

Proteinurie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.

Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.

Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale

Hämorrhagie.

Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der

Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis,

Proktalgie.

Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Ulzeration.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.

Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie.

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Avastin

wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe

«Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie.

Häufig: Harnweginfektion.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten

embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des

ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele;

Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch

«Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust.

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang

gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von

freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu

intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine

intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose,

eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.

In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1%

bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3%

bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem

metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7%

(einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder

Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von

gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit

persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten

bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen

Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.

Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was

0,2%-1% aller mit Avastin behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Studien mit Avastin wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp.

Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade)

berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem

Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Avastin 8,3%

und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des

Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem

einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden

muss.

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Avastin wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich

solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem

Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Avastin behandelten Patientinnen und 1,4%

der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit

dem Magen-Darm-Trakt.

Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-

Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor.

Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das

Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Avastin im

Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die

meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.

Blutungen

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-

CTC-Grad 3-5 bei den mit Avastin behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-

4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.

Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe

unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).

Tumorassoziierte Hämorrhagien

Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden

vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet.

Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen

und bei Patienten mit Glioblastom.

Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der

Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Avastin

Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit

Avastin und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.

Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit

antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien,

vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Avastin, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale

Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit

statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Avastin Therapie und die

Plattenepithel-Histologie.

Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-

Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.

Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Avastin + Chemotherapie behandelt wurden, wurden

Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie

allein behandelt worden waren.

Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu

zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien

einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien

bewertet wurden und deren Inzidenz unter Avastin in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich

zu nur Chemotherapie erhöht ist.

Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen

beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer

Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu

ständigen Sickerblutungen.

In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit

Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit

Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Avastin. In der Gruppe

ohne Avastin wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt.

Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS-Hämorrhagie Grad 2 unter

Therapie mit Avastin berichtet.

In allen klinischen Studien mit Avastin wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit

Avastin behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die

weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des

Behandlungsregimes mit Avastin erforderlich machte, weniger häufig um

Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint

dosisabhängig zu sein.

Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Avastin bis zu 42,1%, verglichen mit bis

zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4

Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.

Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika

und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit

Avastin oder eine Hospitalisation zur Folge.

In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich

verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Avastin-assoziierten

Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der

Begleittherapie des Patienten.

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom

In einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome

klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten

neurologische Folgeschäden erlitten haben.

Thromboembolien

Arterielle Thromboembolien

Es wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie,

Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer

Ereignisse beobachtet.

Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Avastin war bis zu 5,9%

verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien

(einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf.

Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.

In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder

Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie

wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Avastin und

bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten

klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3%

(5/79) der Patienten unter Avastin in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten

unter alleiniger Behandlung mit Avastin arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.

Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Avastin plus

Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die

bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen,

wenn sie Avastin in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie

allein.

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5

bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu

5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.

Chronische Herzinsuffizienz (CHF)

Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen,

jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch

Avastin verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit

metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Avastin vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten

klinischen Studien mit Avastin wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach

NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser

Studienpopulation vorhanden.

Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten

mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach

Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2

eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde

Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit

R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden

Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin

beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab

höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung

in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.

Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Da Avastin die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28

Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den

Phase-III-Studien ausgeschlossen.

In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten,

die sich 28-60 Tage vor Beginn der Avastin-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff

unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder

Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder

Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff

wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Avastin behandelt worden war.

Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Unter Anwendung von Avastin sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die

in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»).

In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu

1,1% der mit Avastin behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im

Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.

In einer Studie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) betrug die

Inzidenz der postoperativen Wundheilungskomplikationen (einschliesslich Dehiszenz der Wunde an

der Stelle der Kraniotomie und Austreten der Zerebrospinalflüssigkeit) 3,6% bei Patienten, die mit

Avastin Monotherapie behandelt wurden und 1,3% bei Patienten, die mit Avastin in Kombination

mit Irinotecan behandelt wurden.

Proteinurie

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Avastin erhielten, über Proteinurie im Bereich von

0,7%-38% berichtet.

Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen

Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu

8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu

1,4% der behandelten Patienten beobachtet.

Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Avastin behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe

legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Avastin Dosis geben

könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Avastin empfohlen.

In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem

Absetzen von Avastin bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.

Hypersensitivität, Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

In einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Avastin in Kombination mit einer

Chemotherapie erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen gemeldet als bei

Patienten, die ausschliesslich mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Inzidenz dieser

Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Avastin ist als häufig einzustufen (bis zu 5% bei

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden).

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Schwangerschaft/Stillzeit»

Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei

Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG-

Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des

laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab

erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe

(39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion

bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die

Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Infektionen

Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Avastin in Kombination

mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich

Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter

zusätzlicher Gabe von Avastin gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.

Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Avastin berichtet. Die meisten

dieser Fälle traten bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose

auf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder

Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten.

Ältere Patienten

In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller

thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und

Myokardinfarkt bei mit Avastin behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter

«Thromboembolien»).

Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren

Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe,

Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Laborwertveränderungen

Unter der Behandlung mit Avastin kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der

Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.

Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder

4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Avastin in

Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:

Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte

alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert

(Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Avastin mit

einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts)

mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter

Behandlung mit Avastin ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten

Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.

Überdosierung

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei

einigen Patienten zu einer starken Migräne.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Avastin hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2)

auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF

reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Avastin (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa),

der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen

biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden

Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird

mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters in einem Nährmedium hergestellt, welches das Antibiotikum Gentamicin enthält. Der

anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur

Entfernung von Verunreinigungen. Gentamicin ist im Endprodukt in einer Konzentration von

0,35 ppm nachweisbar. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht

von etwa 149'000 Dalton.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es

hergestellt wird, führte bei Xenotransplantat-Tumormodellen bei Nacktmäusen in humanen Tumoren

zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und

Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre

Permeabilität vermindert.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Kombinationstherapien mit Avastin, Erstlinientherapie (Übersicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Avastin (5 mg/kg Körpergewicht alle

2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten,

wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf

der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Avastin wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen

kombiniert:

·AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für

insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).

·AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6

Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).

·AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6

Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine

optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).

·NO16966: Avastin 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem

Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Avastin 5 mg/kg alle 2 Wochen in

Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit

intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

Kombinationstherapien mit Avastin, Zweitlinientherapie (Übersicht)

Zwei Studien mit Avastin wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt:

Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Avastin (E3200) und Zweitlinientherapie mit

vorgängiger Avastin-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie

(ML18147).

In diesen Studien wurde Avastin in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder

Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden

Dosierungsschemata angewendet:

·E3200: Avastin 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-

Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

·ML18147: Avastin 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Avastin 7,5 mg/kg Körpergewicht

alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei

Patienten mit Progression der Krankheit nach Avastin-Erstlinientherapie in Kombination mit

Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder

Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.

Studiendetails

AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-

Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom

des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL

+ Placebo (Arm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte

Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Avastin (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3

wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die

Sicherheit von Avastin in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel

angesehen wurde.

Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von

Avastin zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des

progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei

Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174)

randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit

verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im

IFL + Avastin-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des

Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien

Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036)

und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Avastin,

gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem

Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen,

einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des

Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden

waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Avastin in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

Arm 1

IFL + Placebo

Arm 2

IFL + Avastina

Arm 3

5-FU/LV-Bolus + Avastina

Anzahl Patienten

110b

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

18,3

95%-Konfidenzintervall 14,29-16,99

18,46-24,18

16,23-23,13

Hazard Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard Ratio

0,54

p-Wert

<0,00001

Gesamtansprechrate

Rate (Prozent)

34,8

44,8

40,0

95%-Konfidenzintervall 30,2-39,6

39,9-49,8

30,9-49,8

p-Wert

0,0036

a 5 mg/kg alle 2 Wochen.

b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.

AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-

Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem

Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine

Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV

+ Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis

zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV

führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien

Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas

länger.

AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie

wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem

Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-

FU/LV + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als

Bolus + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression

behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die

progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV

führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien

Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas

länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt

unklar. Avastin 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.

NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde,

klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Avastin 7,5 mg/kg in Kombination mit oral

verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3

Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Avastin 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit

einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem

Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung

umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten

in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran

schloss sich ein 2× 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier

Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo,

XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich

Avastin doppelblind.

Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II

randomisiert.

Tabelle 2. Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC)

Behandlung

Anfangsdosis

Schema

FOLFOX-4

oder

FOLFOX-4 +

Oxaliplatin

85 mg/m2 i.v. 2 h

Oxaliplatin am Tag 1

Leucovorin

200 mg/m2 i.v. 2 h

Leucovorin am Tag 1 und 2

Avastin

5-Fluorouracil

400 mg/m2 i.v. Bolus,

600 mg/m2 i.v. 22 h

5-Fluorouracil i.v. Bolus/Infusion, beide

an den Tagen 1 und 2

Placebo oder

Avastin

5 mg/kg i.v. 30-90 min

Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen

XELOX oder

XELOX +

Avastin

Oxaliplatin

130 mg/m2 i.v. 2 h

Oxaliplatin am Tag 1

Capecitabine

1000 mg/m2 oral bid

Capecitabine oral bid während

2 Wochen (gefolgt von 1 Woche ohne

Behandlung)

Placebo oder

Avastin

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen

5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit

(progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie

sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum

anderen, dass Avastin in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX-Chemotherapie einer

alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-

Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm

hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.

Tabelle 3. Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population,

Studie NO16966)

Beurteilung des Prüfers*

Beurteilung der unabhängigen

Prüfung

Mediane PFS

(Monate)

HR p-Wert

Mediane PFS

(Monate)

HR p-Wert

Oxaliplatin-basierte Chemotherapie

+ Placebo

vs. Oxaliplatin-basierte

Chemotherapie + Avastin*

8,0 vs. 9,4

0,83 0,0023 8,5 vs. 11,0

0,70 <0,0001

Subgruppenanalyse

Beurteilung des Prüfers*

Beurteilung der unabhängigen

Prüfung

Mediane PFS

(Monate)

HR p-Wert

Mediane PFS

(Monate)

HR p-Wert

FOLFOX + Placebo vs.

FOLFOX + Avastin

8,6 vs. 9,4

0,89 0,1871 9,5 vs. 11,5

0,73 0,0071

XELOX + Placebo vs.

XELOX + Avastin

7,4 vs. 9,3

0,77 0,0026 7,8 vs. 10,2

0,66 0,0002

* Primäre Analyse wie durch das Protokoll definiert.

ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde

Avastin 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5-Fluorouracil-

Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5-Fluorouracil mit

Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten

(Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-

Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen

Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war

definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der

Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in

den Avastin + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Avastin-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe

von Avastin zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der

Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des

progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200

E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina

Anzahl der Patienten

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

10,8

13,0

95% Konfidenzintervall 10,12-11,86 12,09-14,03

Hazard Ratiob

0,751

(p-Wert = 0,0012)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate)

Hazard Ratio

0,518

(p-Wert <0,0001)

Objektive Ansprechrate

Rate

8,6%

22,2%

(p-Wert <0,0001)

a 10 mg/kg alle 2 Wochen.

b Bezogen auf den Kontrollarm.

Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Avastin als

Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein

signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive

Ansprechrate waren im Avastin-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen

(medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147:

Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Avastin 5,0 mg/kg alle 2 Wochen

oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie

gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem

Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Avastin plus

Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der

Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Avastin-Erstlinientherapie 1:1

randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit

Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Avastin zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig

von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit

Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen

und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-

6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic

FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre

Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der

Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der

Zusatz von Avastin zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch

signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons

oder Rektums nach Versagen einer Avastin-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147

Gesamtpopulation, n= 819

Chemotherapie

Gesamt

Chemotherapie

+ Avastin

HR (95% CI)/p-value

OS Median (Monate)

11,2

0,81 (0,69, 0,94)/0,0062

PFS Median (Monate)

0,68 (0,59, 0,78)/<0,0001

ORR (Ansprechrate %)

16 (3,9%)

22 (5,4%)

1,5* (-1,5, 4,5)/0,3113

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476

Oxaliplatin

Oxaliplatin

+ AVA

HR (95%CI)/p-Wert

OS Median (Monate)

10,9

0,82 (0,67, 1,00)/0,0454

PFS Median (Monate)

0,67 (0,56, 0,81)/<0,0001

ORR (Ansprechrate %)

11 (4,7%)

13 (5,4%)

0.74* (-3,4, 4,9)/0,7145

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343

Irinotecan

Irinotecan

+ AVA

HR (95% CI)/p-Wert

OS Median (Monate)

10,0

12,0

0,79 (0,62, 1,00)/0,0524

PFS Median (Monate)

0,68 (0,55, 0,85)/0,0005

ORR (Ansprechrate %)

5 (2,9%)

9 (5,5%)

2,55* (-2,0, 7,1)/0.2414

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Die Resultate zur Wirksamkeit pro Chemotherapie waren konsistent mit den Resultaten der

Gesamtpopulation.

Metastasiertes Mammakarzinom

ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte

Multizenterstudie zur Beurteilung von Avastin in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines

lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die

keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten.

Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine

adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in

die Studie beendet worden war.

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m2

i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Avastin (10 mg/kg

Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der

Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig

abbrachen, wurde die Behandlung mit Avastin als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression

weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte

progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären

Endpunkts.

65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und

49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen

waren ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Tabelle 6. Studie E2100 – Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende

Patientinnen

Beurteilung durch

unabhängige Begutachter

Paclitaxel Paclitaxel + Avastin

Anzahl Patienten

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)a

11,3

Hazard Ratio

0,483

95%-Konfidenzintervall

(0,385; 0,607)

p-Wert (Log-Rank-Test)

<0,0001

Objektive Ansprechrate bei Patientinnen mit messbarem Tumor

Anzahl Patienten

Ansprechrate (partielle Response)

22,2

49,8

p-Wert

<0,0001

Gesamtüberlebensdauer (Monate)

Paclitaxel Paclitaxel + Avastin

Anzahl Patienten

Median (Monate)

24,8

26,5

Hazard Ratio

0,869

95% Konfidenzintervall

(0,722; 1,046)

p-Wert

0,1374

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC,

bei dem es sich histologisch nicht vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der

Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.

Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Avastin in

Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht

chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder

rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies

Überleben (PFS); zu den sekundären Endpunkten der Studie zählte die Gesamtüberlebenszeit.

Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m2 Cisplatin als i.v.

Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m2 Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden

dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-

Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Avastin als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus

randomisiert. In den Avastin-Armen konnten die Patienten mit Avastin alle 3 Wochen als

Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare

Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden

Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil

der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte

Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.

Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7. Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704

Cisplatin/Gemcitabi

+ Placebo

Cisplatin/Gemcitabi

+ Avastin 7,5 mg/kg

q 3 Wochen

Cisplatin/Gemcitabin

+ Avastin 15 mg/kg

q 3 Wochen

Anzahl Patienten

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate)

(p= 0,0024)

(p= 0,0301)

Hazard Ratio

0,75

[0,62; 0,90]

0,82

[0,68; 0,98]

Beste Gesamtansprechratea 20,1%

34,1%

(p <0,0001)

30,4%

(p= 0,0023)

Gesamtüberleben

Median (Monate)

13,1

13,6

(p= 0,4203)

13,4

(p= 0,7613)

Hazard Ratio

0,93

[0,78; 1,11]

1,03

[0,86; 1,23]

a Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

BO17705

Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde

Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in

Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als

Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit

einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status

(KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a

(×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Avastin (10 mg/kg alle zwei

Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht.

Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es

konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren

ausgeglichen waren.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das

progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Avastin zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl

die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige

radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes

Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines

statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige

Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine

Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der

Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Avastin wechselten, erklärt werden (13

Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Avastin/IFN) erhielt

eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe

antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705

BO17705

IFN + Placebo/(IRC) IFN + Avastin/(IRC)

Anzahl der Patienten

322/(281)

327/(288)

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)

5,4/(5,5)

10,2/(10,4)

Hazard Ratio [95% CI]

0,63 [0,52; 0,75]/0,57 [0,450; 0,723]

(p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)

Objektive Ansprechrate (%) bei Patienten mit messbarer

Erkrankung

289/(220)

306/(226)

Ansprechrate

12,8%/(12,3%)

31,4%/(31,4%)

(p-Wert <0,0001)/(p-Wert <0,0001)

Gesamtüberleben

Median (Monate)

21,3

23,3

Hazard ratio [95% CI]

0,91 [0,76;1,10]

(p-Wert= 0,3360)

Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen

Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht,

Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor

Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser

messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der

Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio

von 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der

Behandlung mit Avastin.

97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Avastin-

Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E.

entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die

Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Avastin und IFN alfa-2a

nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Avastin + IFN alfa-2a Studienarm, welche die

IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18

Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Avastin

+ IFN alfa-2a behandelten Patienten.

AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Avastin

10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Avastin in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg

täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden

104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Avastin

10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Avastin 10 mg/kg alle zwei

Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen

Unterschied zwischen dem Avastin + Placebo-Studienarm und dem Avastin + Erl-Studienarm

(mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.

Glioblastom (WHO Grad IV)

AVF3708g: In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, nicht-vergleichenden Studie (Studie

AVF3708g) wurden die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Avastin bei der Behandlung von

Patienten mit Glioblastom untersucht.

Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Avastingabe beendet sein

musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und

erhielten entweder Avastin Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Avastin in

Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m2 i.v. oder 340 mg/m2 i.v. für Patienten, die

gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis

zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige

progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein

unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die

Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind

in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g

Avastin

Avastin + Irinotecan

Anzahl der Patienten

Primäre Endpunkte

6-monatige progressionsfreie

Überlebenszeit

42,6%

50,3%

(97,5% Konfidenzintervall) (IRF)

(29,6%; 55,5%) (36,8%; 63,9%)

Objektive Ansprechsrate (ORR)1

28,2%

37,8%

(97,5% Konfidenzintervall)

(18,5%; 40,3%) (26,5%; 50,8%)

Sekundäre Endpunkte

Progressionsfreie Überlebenszeit (Monate)

Median

(95% Konfidenzintervall)

(2,9; 5,8)

(4,4; 6,2)

Dauer des objektiven Ansprechens (Monate)

Median

(95% Konfidenzintervall)

(3,0; 5,8)

(4,2; *)

Gesamtüberleben (Monate)

Median

(95% Konfidenzintervall)

(8,2; *)

(7,8; *)

1 ORR wurde anhand der modifizierten MacDonald Kriterien bestimmt.

* Die obere Grenze des Konfidenzintervalls konnte nicht bestimmt werden.

Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide

Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war

im Avastin-Arm länger als im Kombinationsarm (Avastin + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.

Ovarialkarzinom

BO17707 (ICON7): in Studie BO17707 wurden 1528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom

(FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle

Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach

Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur

Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.

Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen.

Arm 2: Avastin (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel

(175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Avastin für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.

Primärer Endpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-

free survival, PFS).

Die Resultate der Studie sind in Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7)

Progressionsfreies Überleben

Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)

Medianes PFS (Monate)

16,0

18,3

Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall]

0,79 [0,68; 0,91]

(p-Wert= 0,0010)

Objektive Ansprechrate1

Arm 1 (n= 277) Arm 2 (n= 272)

Ansprechrate

41,9%

61,8%

(p-Wert <0,0001)

Gesamtüberlebenszeit2

Arm 1 (n= 764) Arm 2 (n= 764)

Mediane Gesamtüberlebenszeit

(Monate)

58,0

57,4

Hazard ratio [95%-Konfidenzintervall]

0,99 [0,85; 1,15]

1 Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.

2 Finale Analyse des OS (Overall Survival – Gesamtüberlebenszeit), nachdem etwa 46,7% der

Patientinnen verstorben waren.

Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist

die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer

Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Der positive

Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

AVF4095g

In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%),

Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend

>12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden

Behandlungen randomisiert zugewiesen:

·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem

Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo

allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

·Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m2 an Tag 1 und 8) mit begleitendem

Avastin (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen,

gefolgt von Avastin allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht

akzeptablen Toxizität.

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien beurteilte

progressionsfreie Überleben. Weitere Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des

Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Zusätzlich erfolgte eine unabhängige

Beurteilung des primären Endpunktes.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11. Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095

Progressionsfreies Überleben

Beurteilung des Prüfarztes

Beurteilung des IRC

Placebo +

Avastin +

Placebo +

Avastin + C/G

(n= 242)

(n= 242)

(n= 242)

(n= 242)

Medianes PFS (Monate)

12,4

12,3

Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall)

0,484 [0,388; 0,605]

0,451 [0,351; 0,580]

p-Wert

<0,0001

<0,0001

Objektive Ansprechrate

Beurteilung des Prüfarztes

Beurteilung des IRC

Placebo +

(n= 242)

Avastin +

(n= 242)

Placebo +

(n= 242)

Avastin + C/G

( n= 242)

% Patientinnen mit objektivem

Ansprechen

57,4%

78,5%

53,7%

74,8%

p-Wert

<0,0001

<0,0001

Gesamtüberleben**

Placebo + C/G

(n= 242)

Avastin + C/G

(n= 242)

Medianes Gesamtüberleben (Monate)

32,9

33,6

Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall)

0,952 [0,771; 1,176]

p-Wert

0,6479

** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.

GOG-0213

GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Avastin bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem

rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne

vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten

aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer

sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es

gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im

Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der

Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Avastin und der

Weiterbehandlung mit Avastin als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung

nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.

Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen

randomisiert:

·CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über

eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.

·CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich

Avastin (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer

Monotherapie mit Avastin (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem

Eintreten inakzeptabler Toxizität.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS). Der

wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free

survival, PFS). Es wurden auch die objektiven Ansprechraten (objective response rates, ORR)

untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213

Primärer Endpunkt

Gesamtüberlebenszeit (OS)

(n=336)

(n=337)

Medianes OS (Monate)

37,3

42,6

Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall]

0,823 (KI: 0,680, 0,996)

p-Wert

0,0447

Sekundärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben (PFS)

(n=336)

(n=337)

Medianes PFS (Monate)

10,2

13,8

Hazard Ratio [95% Konfidenzintervall]

0,613 (KI: 0,521, 0,721)

Objektive Ansprechrate (ORR)

(n=286)

CPB*

(n=274)

Anzahl (%) der Patienten mit objektivem Ansprechen (CR,

159 (55,6%) 213 (77,7%)

* Intent-to-Treat-Kollektiv mit messbarer Krankheit zum Studienbeginn

Die Behandlung mit 15 mg/kg Avastin alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie

(Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender

Weiterbehandlung mit einer Avastin-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und

statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin

und Paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination

mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese

Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab

mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.

Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression

oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie

(Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer

Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:

·CT-Arm (Chemotherapie allein):

·Paclitaxel 80 mg/m2 als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.

·Topotecan 4 mg/m2 als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen.

Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m2 über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen

verabreicht werden.

·PLD 40 mg/m2 als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle

4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.

·CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):

·Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder

Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1–

5 alle 3 Wochen) kombiniert.

In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6

Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und

die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht

vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die

objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13

dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6)

Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63

CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt

126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-

6) Zyklen) behandelt.

Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA)

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben

(n= 182)

CT+BV

(n= 179)

Median (Monate)

Hazard Ratio (95%

Konfidenzintervall)

0,379

[0,296; 0,485]

p-Wert

<0,0001

Sekundäre Endpunkte

Objektive Ansprechrate*

(n= 144)

CT + BV

(n= 142)

% Patientinnen mit objektivem

Ansprechen

18 (12,5%) 40 (28,2%)

p-Wert

0,0007

Gesamtüberleben (finale Analyse)**

(n= 182)

CT + BV

(n= 179)

Medianes Gesamtüberleben (Monate)

13,3

16,6

Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall)

0,870

(0,678; 1,116)

p-Wert

0,2711

Bei allen in dieser Tabelle dargestellten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Randomisierte Patientinnen mit messbarer Erkrankung vor Beginn der Behandlung.

** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden

Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.

Zervixkarzinom

GOG-0240

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel

und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem,

rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer

randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.

Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitspro-gression

oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich

verabreichtem

·Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2

zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder

·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 2

zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder

·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1

zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder

·Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m2 i.v. während 30

Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.

Es wurden Patientinnen eingeschlossen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Plattenepithelkarzinom, mit adenosquamösem Karzinom oder mit einem Adenokarzinom des Zervix,

die nicht für eine kurative Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kamen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12.9 Monate, das der Chemotherapie

+ Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16.8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0.74

(0.58, 0.94) p= 0.0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).

Kinder und Jugendliche

Die zusätzliche Verabreichung von Avastin zur Standardtherapie zeigte bei pädiatrischen Patienten,

bei zwei klinischen Phase-II-Studien, keinen klinischen Nutzen, sowohl bei pädiatrischen Patienten

mit hochgradigem Gliom, als auch bei pädiatrischen Patienten mit metastasierendem

Rhabdomyosarkom oder nicht-rhabdomyosarkomatösem Weichgewebesarkom.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden

Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1-10 mg/kg und

in Phase II 3-20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien

betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien

als i.v. Infusion verabreicht.

Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch

ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen

klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen

Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet

stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata

(wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der

Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der

Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und

95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).

Geringe Albuminwerte und eine hohe Tumorlast sind generell Anzeichen für die Schwere der

Erkrankung. Im Vergleich zu typischen Patienten mit medianen Werten hinsichtlich Albumin und

Tumorlast war die Bevacizumab Clearance bei Patienten mit geringen Serumalbuminwerten um

annähernd 30% und bei Patienten mit einer höheren Tumorlast um 7% beschleunigt.

Absorption

Entfällt.

Distribution

Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei

Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale

Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen

bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-

neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des

Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.

Metabolismus

Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen

Einmaldosis 125I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives

IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen

kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab

dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten

Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf

einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-

Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis

10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert

von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der

Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten

höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt

die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen

männlichen Patienten 20 Tage.

Kinetik bei speziellen Patientengruppen

Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen

demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten

Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis

125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-

Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen

von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht,

vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die

Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren

verstoffwechselt und ausgeschieden wird.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den

Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Präklinische Daten

Toxizität nach wiederholter Verabreichung

Epiphysenentwicklung

In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Avastin bei Tieren in der aktiven

Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt

trat bei Expositionen auf, die – gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen – etwas

unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen.

Wundheilung

Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine

dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.

Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis

Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab

auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.

Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde

sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.

Albumin

Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal

wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch

signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer

Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die

Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch

signifikant angesehen.

Mutagenität/Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und mutagenen Potenzials von Avastin

durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von

Avastin auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter

Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen

Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann

eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Avastin nicht ganz ausgeschlossen werden.

Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Avastin behandelt wurden, kam es zu einer

Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder

Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und

einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem

2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen

bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von

50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der

Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung

reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat

wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Avastin hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität

verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des

Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz

skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von

10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet.

Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-

Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im

Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Avastin und Infusionsbeuteln oder -systemen aus

Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%)

verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. Avastin darf daher nicht

mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln!

Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Lösung mit Avastin darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen

zubereitet werden. Die notwendige Menge Avastin aufziehen und auf das erforderliche

Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der

endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.

Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine

Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der

Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.

Da Avastin kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der

zubereiteten Lösung geachtet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 48

Stunden bei 2-30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet

werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste nach den geltenden

lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56922 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 4 ml (25 mg/ml). [A]

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 16 ml (25 mg/ml). [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

April 2017.

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20-11-2018

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Published on: Mon, 19 Nov 2018 The Panel on Plant Health performed a pest categorisation of non‐EU Monochamus spp., a well‐defined insect genus in the family Cerambycidae (Insecta: Coleoptera). Species can be identified using taxonomic keys at national and regional level, and DNA barcoding. Two online world catalogues exist for the genus. The genus includes about one hundred species and many subspecies colonising conifers and non‐conifer trees in many areas in the world. The non‐EU species are listed in...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

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Assessment of genetically modified soybean MON 89788 for renewal of authorisation under Regulation (EC) No 1829/2003 (application EFSA‐GMO‐RX‐011)

Assessment of genetically modified soybean MON 89788 for renewal of authorisation under Regulation (EC) No 1829/2003 (application EFSA‐GMO‐RX‐011)

Published on: Fri, 16 Nov 2018 Following the submission of application EFSA‐GMO‐RX‐011 under Regulation (EC) No 1829/2003 from Monsanto Europe, the Panel on Genetically Modified Organisms of the European Food Safety Authority (GMO Panel) was asked to deliver a scientific risk assessment on the data submitted in the context of the renewal of authorisation application for the herbicide‐tolerant genetically modified soybean MON 89788, for food and feed uses, excluding cultivation within the European Union....

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17-11-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance clodinafop (variant evaluated clodinafop‐propargyl)

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance clodinafop (variant evaluated clodinafop‐propargyl)

Published on: Fri, 16 Nov 2018 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authorities of the rapporteur Member State Greece and co‐rapporteur Member State Germany for the pesticide active substance clodinafop‐propargyl are reported. The context of the peer review was that required by Commission Implementing Regulation (EU) No 844/2012. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative uses of clodinafop‐p...

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17-11-2018

Review of the existing maximum residue levels for tau‐fluvalinate according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for tau‐fluvalinate according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Fri, 16 Nov 2018 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance tau‐fluvalinate. To assess the occurrence of tau‐fluvalinate residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008 as well as the European authorisations reported by Member St...

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17-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Aspergillus oryzae (strain NZYM‐FA)

Safety evaluation of the food enzyme endo‐1,4‐β‐xylanase from a genetically modified Aspergillus oryzae (strain NZYM‐FA)

Published on: Fri, 16 Nov 2018 The food enzyme is an endo‐1,4‐β‐xylanase (EC 3.2.1.8) produced with a genetically modified strain of Aspergillus oryzae by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This xylanase is intended to be used in baking and cereal‐based processes. Based on the proposed maximum use levels, dietary exposure to the food enzyme–total organic solids (TOS) was e...

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17-11-2018

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for picolinafen

Evaluation of confirmatory data following the Article 12 MRL review for picolinafen

Published on: Fri, 16 Nov 2018 The applicant BASF Agro B.V. submitted a request to the competent national authority in Germany to evaluate the confirmatory data that were identified for picolinafen in the framework of the maximum residue level (MRL) review under Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005 as not available. To address the data gaps, a new validated analytical method for enforcement of the residue in dry/high starch‐, high water content‐, high acid content‐ and high oil content commodities ...

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1-11-2018

Safety evaluation of the food enzyme α‐amylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐MC)

Safety evaluation of the food enzyme α‐amylase from a genetically modified Aspergillus niger (strain NZYM‐MC)

Published on: Wed, 31 Oct 2018 00:00:00 +0100 The food enzyme alpha‐amylase (4‐α‐d‐glucan glucanohydrolase; EC 3.2.1.1) is produced with the genetically modified strain of Aspergillus niger by Novozymes A/S. The genetic modifications do not give rise to safety concerns. The food enzyme is free from viable cells of the production organism and recombinant DNA. This α‐amylase is intended to be used in starch processing for glucose syrups production, beverage alcohol (distilling) processes and baking proces...

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31-10-2018

Outcome of a public consultation on the draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Outcome of a public consultation on the draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 The European Food Safety Authority (EFSA) carried out a public consultation to receive input from the scientific community and all interested parties on a draft guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance, prepared by the EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA), supported by the Working Group on Claims. The draft guidance was endorsed by the Panel for public consultation ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

31-10-2018

Guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Guidance on the scientific requirements for health claims related to muscle function and physical performance

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 EFSA has asked the Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA) to update the guidance on the scientific requirements for health claims related to physical performance published in 2012. The update takes into account the experience gained by the NDA Panel with the evaluation of additional health claim applications, changes introduced to the general scientific guidance for stakeholders for health claims applications and information collected from ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

25-10-2018

Shirley’s Cookie Company In. Issues Allergy Alert on Undeclared Peanuts in "Chocolate Whoopie Pie"

Shirley’s Cookie Company In. Issues Allergy Alert on Undeclared Peanuts in "Chocolate Whoopie Pie"

Shirley’s Cookie Company Inc. of Claysburg, PA, is recalling its 16 ounce packages of "Chocolate Whoopie Pie" because they may contain undeclared peanuts. People who have allergies to peanuts run the risk of serious or life-threatening allergic reaction if they consume these products.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-10-2018

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Scientific Opinion of Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411): 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide from chemical group 30 (miscellaneous substances)

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested to deliver a scientific opinion on the implications for human health of the flavouring substance 2‐(4‐methylphenoxy)‐N‐(1H‐pyrazol‐3‐yl)‐N‐(thiophen‐2‐ylmethyl)acetamide [FL‐no: 16.133], in the Flavouring Group Evaluation 411 (FGE.411), according to Regulation (EC) No 1331/2008 of the European Parliament and of the Council. The substance has not been reported to occur in natural source materials of botanical or animal origin. It is intende...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-10-2018

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 200, Revision 1 (FGE.200 Rev.1): 74 α,β‐unsaturated aliphatic aldehydes and precursors from chemical subgroup 1.1.1 of FGE.19

Scientific Opinion on Flavouring Group Evaluation 200, Revision 1 (FGE.200 Rev.1): 74 α,β‐unsaturated aliphatic aldehydes and precursors from chemical subgroup 1.1.1 of FGE.19

Published on: Fri, 19 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Food Additives and Flavourings of the European Food Safety Authority was requested to evaluate the genotoxic potential of 74 flavouring substances from subgroup 1.1.1 of FGE.19 in the Flavouring Group Evaluation 200 Revision 1 (FGE.200 Rev1). In FGE.200, genotoxicity studies were provided for one representative substance, namely hex‐2(trans)‐enal [FL‐no: 05.073], and for other two substances in the same subgroup, namely 2‐dodecenal [FL‐no: 05.03...

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18-10-2018

Stewart’s Shops Issues Allergy Alert on Undeclared Milk in Cranberry Apple Refresher

Stewart’s Shops Issues Allergy Alert on Undeclared Milk in Cranberry Apple Refresher

Saratoga Springs, NY - Stewart’s Shops Corp. is recalling units of Stewart’s Shops brand Cranberry Apple Refresher 16 fluid oz. because the product may contain undeclared milk. People who have an allergy to milk run the risk of serious or life-threatening allergic reaction if they consume this product. Approximately 2,300 units of affected product were distributed in upstate New York and Southern Vermont.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-10-2018

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

Mom Life Market recalls 10" & 16" Personalized Stuffed Plush Bunnies

The recalled products may contain phthalate levels that exceed the allowable levels.

Health Canada

17-10-2018

New Nan Fong Hong Trading Inc. Issues Allergy Alert on Undeclared Sulfites in Source Day Natural Treasures Dried Liquorice Slice

New Nan Fong Hong Trading Inc. Issues Allergy Alert on Undeclared Sulfites in Source Day Natural Treasures Dried Liquorice Slice

New Nan Fong Hong Trading Inc. is recalling its 16 oz (454g) packages of Source Day Natural Treasures Dried Liquorice Slice because they contain undeclared sulfites. Consumers who are allergic to sulfite allergens run the risk of serious or life-threatening allergic reactions if they consume this product.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

17-10-2018

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Applicability of in silico tools for the prediction of dermal absorption for pesticides

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 Based on the “Human in vitro dermal absorption datasets” published as supporting information to the revised EFSA Guidance on Dermal Absorption, in silico models for prediction of absorption across the skin have been evaluated. For this evaluation, a systematic literature search and review was performed, identifying 288 publications describing mathematical models for prediction of dermal absorption. Eleven models potentially relevant to the regulatory assessm...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Pest categorisation of Stagonosporopsis andigena

Pest categorisation of Stagonosporopsis andigena

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Plant Health performed a pest categorisation of Stagonosporopsis andigena, the causal agent of black blight of potato, for the EU. The pest is a well‐defined fungal species and reliable methods exist for its detection and identification. S. andigena is present in Bolivia and Peru. The pest is not known to occur in the EU and is listed in Annex IAI of Directive 2000/29/EC as Phoma andina, meaning its introduction into the EU is prohibited. The ma...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

17-10-2018

Pest categorisation of Thecaphora solani

Pest categorisation of Thecaphora solani

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The Panel on Plant Health performed a pest categorisation of the fungus Thecaphora solani, the causal agent of smut of potato, for the EU. The identity of the pest is well established and reliable methods exist for its detection and identification. T. solaniis present in Bolivia, Chile, Colombia, Ecuador, Mexico, Panama, Peru and Venezuela. The pathogen is not known to occur in the EU and is listed in Annex IAI of Directive 2000/29/EC, meaning its introducti...

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17-10-2018

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The duration of the vaccination campaign sufficient to eliminate lumpy skin disease (LSD) mainly depends on the vaccination effectiveness and coverage achieved. By using a spread epidemiological model, assuming a vaccination effectiveness of 65%, with 50% and 90% coverage, 3 and 4 years campaigns, respectively, are needed to eliminate LSD. When vaccination effectiveness is 80% to 95%, 2 years of vaccination at coverage of 90% is sufficient to eliminate LSD vir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-10-2018

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Re‐evaluation of oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (E 479b) as a food additive

Published on: Wed, 10 Oct 2018 00:00:00 +0200 The EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF) provides a scientific opinion re‐evaluating the safety of thermally oxidised soya bean oil interacted with mono‐ and diglycerides of fatty acids (TOSOM) (E 479b) when used as a food additive. The Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) derived an acceptable daily intake (ADI) of 25 and 30 mg/kg body weight (bw) per day, respectively. There was n...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

2-10-2018

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

Forthyron 400 ad us. vet., Tabletten

● Die Zulassung ist am 02.10.2018 erloschen.

Institut für Veterinärpharmakologie und toxikologie

28-9-2018

Avian influenza overview May – August 2018

Avian influenza overview May – August 2018

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 Between 16 May and 15 August 2018, three highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N8) outbreaks in poultry establishments and three HPAI A(H5N6) outbreaks in wild birds were reported in Europe. Three low pathogenic avian influenza (LPAI) outbreaks were reported in three Member States. Few HPAI and LPAI bird cases have been detected in this period of the year, in accordance with the seasonal expected pattern of LPAI and HPAI. There is no evidence to date ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-9-2018

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Risk assessment of new sequencing information for genetically modified soybean BPS‐CV127‐9

Published on: Fri, 21 Sep 2018 00:00:00 +0200 The GMO Panel has previously assessed genetically modified (GM) soybean BPS‐CV127‐9. This soybean was found to be as safe and nutritious as its conventional counterpart and commercial soybean varieties with respect to potential effects on human and animal health and the environment in the context of its intended uses. On 16 February 2018, European Commission requested EFSA to analyse new nucleic acid sequencing data and updated bioinformatics data for GM soy...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

20-9-2018

Report of the third Joint Meeting of the ECDC's Food‐ and Waterborne Diseases and Zoonoses Network and of the EFSA's Zoonoses Monitoring Data Network

Report of the third Joint Meeting of the ECDC's Food‐ and Waterborne Diseases and Zoonoses Network and of the EFSA's Zoonoses Monitoring Data Network

Published on: Wed, 19 Sep 2018 00:00:00 +0200 The third Joint Meeting of the ECDC's Food‐ and Waterborne Disease and Zoonoses Network and of the EFSA's Zoonoses Monitoring Data Network was held on 16 and 17 October 2017 in Parma. The meeting was constructed around the principle of ‘One health approach to collaborative response to foodborne disease outbreaks in EU/EEA’ and served as an opportunity for public health authorities and food safety/veterinary authorities to meet and exchange information on the...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

National dietary survey in 2012‐2016 on the general population aged 1‐79 years in the Netherlands

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 During the years 2012‐2016, the Dutch National Food Consumption survey was conducted in the Netherlands. For the survey, a random sample was drawn from consumer panels stratified by age and gender and maintained representative to the population with regard to region, address density and educational level. Complete results were obtained for 4,313 persons (response rate 65%); including toddlers, children, adolescents, adults and elderly. Pregnant or lactating ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

31-8-2018

Public Notification: PremierZen Gold 4000 contains hidden drug ingredient

Public Notification: PremierZen Gold 4000 contains hidden drug ingredient

The Food and Drug Administration is advising consumers not to purchase or use PremierZen Gold 4000, a product promoted for sexual enhancement. This product was identified during an examination of international mail shipments.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-8-2018

Risk to human and animal health related to the presence of 4,15‐diacetoxyscirpenol in food and feed

Risk to human and animal health related to the presence of 4,15‐diacetoxyscirpenol in food and feed

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 4,15‐Diacetoxyscirpenol (DAS) is a mycotoxin primarily produced by Fusarium fungi and occurring predominantly in cereal grains. As requested by the European Commission, the EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM) assessed the risk of DAS to human and animal health related to its presence in food and feed. Very limited information was available on toxicity and on toxicokinetics in experimental and farm animals. Due to the limitations in the avai...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Sumitomo Chemical Agro Europe SAS submitted a request to the competent national authority in Austria to set an import tolerance for the active substance mandestrobin in strawberries, table grapes and wine grapes. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for the crops under consideration. Adequate analytica...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

16-11-2018

Daptomycin Hospira (Hospira UK Limited)

Daptomycin Hospira (Hospira UK Limited)

Daptomycin Hospira (Active substance: daptomycin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7678 of Fri, 16 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004310/T/0008

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2018

Incruse Ellipta (Glaxo Group Ltd)

Incruse Ellipta (Glaxo Group Ltd)

Incruse Ellipta (Active substance: umeclidinium bromide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7676 of Fri, 16 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2018

Benlysta (GlaxoSmithKline (Ireland) Limited)

Benlysta (GlaxoSmithKline (Ireland) Limited)

Benlysta (Active substance: belimumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7679 of Fri, 16 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2015/T/60

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2018

Laventair Ellipta (GlaxoSmithKline (Ireland) Limited)

Laventair Ellipta (GlaxoSmithKline (Ireland) Limited)

Laventair Ellipta (Active substance: umeclidinium bromide / vilanterol trifenatate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7673 of Fri, 16 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3754/T/26

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2018

Latuda (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.p.A.)

Latuda (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.p.A.)

Latuda (Active substance: lurasidone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)7674 of Fri, 16 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2713/R/20

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2018

Emgality (Eli Lilly Nederland B.V.)

Emgality (Eli Lilly Nederland B.V.)

Emgality (Active substance: galcanezumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7672 of Fri, 16 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4648/00

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1863 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/17/1863 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/17/1863 (Active substance: Autologous T lymphocyte-enriched population of cells transduced with a lentiviral vector encoding a chimeric antigen receptor targeting human B cell maturation antigen with 4-1BB and CD3-zeta intracellular signalling domains) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7574 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/270/16/02

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7576 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/233/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

25-10-2018

Sovaldi® 400mg Filmtabletten

Rote - Liste

23-10-2018

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Eli Lilly Nederland B.V.)

EU/3/16/1804 (Active substance: Pegylated recombinant human interleukin-10) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6994 of Tue, 23 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

EU/3/16/1640 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/16/1640 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/16/1640 (Active substance: 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol methanesulfonate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6989 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/253/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

EU/3/16/1689 (Alan Boyd Consultants Ltd)

EU/3/16/1689 (Alan Boyd Consultants Ltd)

EU/3/16/1689 (Active substance: Teriparatide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6987 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/031/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

22-10-2018

EU/3/16/1704 (Drug Development and Regulation S.L.)

EU/3/16/1704 (Drug Development and Regulation S.L.)

EU/3/16/1704 (Active substance: Sirolimus) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6988 of Mon, 22 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/045/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

16-10-2018

Dexxience (Portola Pharma UK Limited)

Dexxience (Portola Pharma UK Limited)

Dexxience (Active substance: betrixaban) - Refusal of authorisation - Commission Decision (2018)6226 of Tue, 16 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4309

Europe -DG Health and Food Safety

11-10-2018

Avalox® 400 mg/250 ml Infusionslösung

Rote - Liste

8-10-2018

ISENTRESS 400 mg Filmtabletten

Rote - Liste

2-10-2018

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Voisin Consulting S.A.R.L.)

EU/3/16/1786 (Active substance: Recombinant adeno-associated viral vector serotype 2 carrying the gene for the human aromatic L-amino acid decarboxylase protein) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6427 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/183/16/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Pharma Gateway AB)

EU/3/16/1762 (Active substance: Synthetic 15-amino-acid macrocyclic peptide acylated with a polyethyleneglycol palmitoylated linker) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6399 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/107/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/05/328 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/328 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/328 (Active substance: (E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23- tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6434 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/056/05/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

EU/3/05/279 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/279 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/05/279 (Active substance: (E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23- tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)6433 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/001/05/T/03

Europe -DG Health and Food Safety