Anexate

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Anexate Injektionslösung
  • Darreichungsform:
  • Injektionslösung
  • Zusammensetzung:
  • flumazenilum 0,1 mg, dinatrii edetas, Säure aceticum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 1 ml.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

  • für die Allgemeinheit:
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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Anexate Injektionslösung
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Antidota
  • Therapiebereich:
  • Benzodiazepin-Antagonist

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 48280
  • Berechtigungsdatum:
  • 30-12-1986
  • Letzte Änderung:
  • 24-10-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Transferiert von Roche Pharma (Schweiz) AG

Anexate®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flumazenilum.

Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anexate ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen indiziert. In

der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher bei folgenden Indikationen verwendet:

In der Anästhesie

Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären

Patienten.

Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer diagnostischer

und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären Patienten.

In der Intensivpflege

Anexate gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit Benzodiazepinen oder schliesst solche

aus.

Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob

Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.

Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen bei

Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder herbeizuführen, damit keine

Intubation vorgenommen werden muss beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Anexate ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder

einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.

Zur Infusion kann Anexate in 5% Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-

Lösungen verdünnt werden.

Wenn Anexate in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen verdünnt

wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden.

Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.

Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Anexate, müssen eventuell

wiederholte Dosen von Anexate verabreicht werden, falls nach dem Aufwachen wieder eine Sedation

auftritt.

Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen eingesetzt werden.

In der Anästhesie

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden.

Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte

Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses

Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg

wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.

Auf der Intensivpflegestation

Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte

Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Anexate wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht

oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v.

Infusion von 0,1 bis 0,4 mg / Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell

dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.

Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über

längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Anexate keine

Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten,

können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert

i.v. verabreicht werden.

Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Anexate

nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Anexate nicht injiziert

werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.

Pädiatrie (Kinder über einem Jahr):

Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene

Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei nicht ansprechen innerhalb

von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis

darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.

In den folgenden Fällen ist Anexate wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:

• Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation,

• Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von

Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung

Leberfunktionsstörung

Da Flumazenil überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen (siehe „Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

Anexate ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Präparat kontraindiziert.

Anexate ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell lebensbedrohlicher Zustände

(z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus)

Benzodiazepine erhalten haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Anexate wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit

Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Anexate über eine leichte antikonvulsive

Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines

Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.

Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der

Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen

(anticholinergen), motorischen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit

Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Anexate nicht aufgehoben

werden.

Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Anexate erhalten haben, sind

während eines angemessenen Zeitraums, der sich nach Dosis und Wirkungsdauer der verwendeten

Benzodiazepine richtet, auf Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen von

Benzodiazepinen hin zu überwachen. Da die Wirkung von Benzodiazepin bei Patienten mit

zugrundeliegender Leberfunktionsstörung verzögert eintreten bzw. länger dauern kann, ist

gegebenenfalls ein längerer Überwachungszeitraum erforderlich.

Wird Anexate mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert werden, nachdem die

Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig aufgehoben worden sind.

Anexate sollte bei Patienten mit Schädeltrauma unter Behandlung mit Benzodiazepinen mit Vorsicht

angewendet werden, da es Krämpfe auslösen oder die Hirndurchblutung beeinflussen kann.

Anexate wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung

von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.

Eine schnelle Injektion von Anexate ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu

einer Woche vor der Verabreichung von Anexate Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über

längere Zeit erhalten hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale

Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können

(siehe Dosierung / Anwendung).

Interaktionen

Anexate blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion

auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten,

wie Zopiclon, Triazolopyridazine und andere, werden von Anexate ebenfalls blockiert.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Anexate bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da

nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder

Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem

zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird

durch Anexate nicht beeinflusst, und umgekehrt.

Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Anexate erhalten hatten, keine Anzeichen

von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren

Frauen. Es wird deshalb an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente

in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.

Stillzeit

Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Anexate in Akutfällen nicht kontraindiziert. Es

ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon Patienten nach Verabreichung von Anexate wach und bei Bewusstsein sind, sollten sie in

den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige

Aufmerksamkeit erfordern (zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von

Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten

Benzodiazepins erneut auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder

Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Anexate über

Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten

keine besondere Behandlung.

Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, aufgetreten.

Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie oder schweren

Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer Langzeitbehandlung mit

Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente.

Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können

bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Anexate Nebenwirkungen (wie Krämpfe und

Herzrhythmusstörungen) auftreten.

Eine rasche Injektion von Anexate kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen

vor der Verabreichung von Anexate Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu

Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von

5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind

Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie

Seh- und Akkomodationsstörungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen, Schlafstörungen,

Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen, Depersonalisation, Euphorie,

verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie, Paranoia).

Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.

Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Anexate bei Patienten auftreten, die eine

Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).

Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe "Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen"), Somnolenz (Stupor).

Augen

Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).

Ohr und Innenohr

Selten: Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).

Vaskuläre Störungen

Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (11%).

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis,

Hautveränderungen, Exanthem).

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Anexate bei Menschen sind sehr limitiert.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Anexate. Die Behandlung einer

Überdosierung von Anexate setzt sich aus allgemeinen Massnahmen der Notfallmedizin zusammen,

einschliesslich der Kontrolle und Stabilisierung der Vitalfunktionen und der Überwachung des

klinischen Status des Patienten.

Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über

mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter "Übliche

Dosierung" berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB25.

Wirkungsmechanismus

Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf

das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf

dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische

Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im

Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den

Benzodiazepinrezeptor aufweisen - z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika,

Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate -, von Anexate nicht beeinflusst, während an

Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B.

Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Anexate ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-

sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Anexate rasch

rückgängig gemacht (innert 1-2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich

von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.

Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller

Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.

Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt

worden waren, löste Anexate Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei

erwachsenen Menschen beobachtet.

Pharmakodynamik

Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen

von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von

Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken

Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Anexate (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3

bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich

von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) im Allgemeinen einen

vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht

sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Anexate bemerkbar. Innerhalb

von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Anexate tritt nach

6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von

der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von

Anexate ab.

Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Anexate den Augeninnendruck

nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung von Midazolam

beobachtet wird.

Klinische Wirksamkeit

Anexate ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen

der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei

Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht

kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Anexate zur Aufhebung

der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)

Anexate wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer

oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam

oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Anexate war ein wirksames

Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine;

allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen.

Anexate wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg)

verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg

verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).

78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die

Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen

von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Anexate in Dosen

von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle,

Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem

häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden.

Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss

an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine

Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten

hatten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Allgemeinnarkose bei Erwachsenen

Anexate wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder

Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde

im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in

Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder

Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein

vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis

zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation

und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der

Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Anexate war bei der Aufhebung der

Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten

hatten, nicht so wirksam.

81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach

vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4

mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.

Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Anexate angesprochen hatten, kam es zu einer

Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden

Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe

"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen

Anexate wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis

von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand.

In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den

überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Anexate erhalten hatten, reagierten mit

einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte,

sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.

Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen

Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine

zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf,

doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle

beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen,

welche das Krampfrisiko erhöhten (Vergleiche „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Anwendung in der Pädiatrie:

Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung

der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1-17 Jahren)

untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer

Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.

Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei

keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau

zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten

war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen

Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei

Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu

100 mg) dosisproportional.

Distribution

Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und

hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen

Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit

einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im

Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell

verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus

Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der

Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).

Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In

pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist

noch als -antagonist wirksam.

Elimination

Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein

unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen

Abbau des Medikaments hinweist.

Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen

abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90-95% der Radioaktivität im Urin und 5-10%

in den Fäzes erscheint.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich

der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist

auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die

durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50-60 Minuten.

Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance

um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an

Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil

verlängert (1,3 Stunden bei mittelstarken und 2,4 Stunden bei starken Funktionsstörungen) und die

Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil

wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht

wesentlich beeinflusst.

Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1-17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt

im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20-75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte

Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die

intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160

mg/kg (weibliche Tiere).

Mutagenität

Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen

beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System

beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo,

ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der

Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei 15 - 30°C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Wenn Anexate in eine Spritze aufgezogen oder mit 5% Glucose (in Wasser), Ringer-Lactat oder

einer physiologischen Kochsalzlösung (0.9% NaCl) verdünnt wurde, sollte es bei Nichtverwendung

nach 24 Stunden verworfen werden.

Zulassungsnummer

48'280 (Swissmedic)

Packungen

Ampullen (5 ml) zu 0,5 mg: 5 [B]

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

August 2014

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